用於監控並分析體內用藥方案的依從的方法與系統的製作方法

2023-10-07 09:56:34 2

專利名稱：：用於監控並分析體內用藥方案的依從的方法與系統的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用於監控體內給藥方案的依從以及隨後對所生成數據進行分析的方法和系統。更確切地，本發明涉及攝入或插入式膠囊設備的使用，當觸發胃腸道離子導電環境的傳感開關時，該設備發出信號至外部數據收集設備用於觀察和分析，由此來表明已經攝入劑型，嵌入或其它方式的內在化。然後可以分析收集在外部數據收集設備中的數據，以管理對患者的治療或用於臨床研究。
背景技術：
：本發明的用於監控和分析醫師囑咐的用藥方案的依從的方法與系統為不依從體內用藥方案的患者提供了有效的和實際的響應。不依從指的是患者在規定期間內的規定時間服用處方藥失敗，從而導致患者用藥不足或用藥過度。此類不依從導致增長的醫療保健費用，更高的併發症機率，更高几率的病菌抗藥性，以及藥品浪費。對57例不依從的研究調査顯示，在所有被研究的人群中，不考慮藥物、患者人群特徵、交貨的藥品、或研究方法，不依從用藥方案的比例從15%到甚至高達95%。(Greeberg，R.N.:OverviewofPatientCompliancewithMedicationDosing:ALiteratureReview,Clin.Therap.，6(5》592-599[1984].)患者不依從用藥方案的原因有很多，包括遺忘(30%)、其它事情優先處理(16%)、不願意服藥(11%)、信息缺失(9%)以及"情緒因素，，(7%)。(Osterberg，L,andBlaschke，T.:CompliancetomedicationN.Engl.J.Med.353:5，490[2005].)在治療方案中，準確地測量並分析依從性有很多重要價值例如讓護理員提醒患者如果對治療方案依從不足，則可能產生藥物抵抗感染，並能夠識別用藥過度帶來的副作用。在臨床藥物研究階段，準確地測量並分析依從能夠帶來廣泛的一系列好處，包括對臨床研究統計可靠性的改進，更早地完成臨床研究，儘可能地識別出副作用，以及按照不依從的程度確定不依從的影響。在大多數情況下，由受過培訓的人員通過直接觀察的方式來確定藥品依從性是有效的，然而是不切實際的。通過血液或尿液分析來確定藥品依從也是不切實際的，並超出了醫院的職能。已經做出了技術上的努力，來克服直接觀察以及樣本分析的不切實際。這些技術上的努力異乎尋常地致力於監控用藥依從。已經開發出附著於患者皮膚上的通過皮膚探測攝入的藥品成份的皮膚探測設備。此類設備能夠將信號傳輸到外部站點上的遠程接收器，例如專利號為6,663,846的美國專利以及申請號為2005/0031536的美國公開的專利申請中所公開的醫療設備。也已經開發出了在患者進行呼吸時探測攝入的藥品成份的電子傳感系統，例如由申請號為2004/0081578的美國公開的專利申請中所公開的。在藥丸中加入無線射頻識別(RFID)標籤，當對應的無線射頻讀出器訊問時，每個標籤能夠藉助於由該標籤發射的唯一代碼識別藥物類型，它的劑量，以及其批號，其公開於專利號為6,366,206的美國專利中。在6,366,206的美國專利中的RFID能夠結合切換生物傳感器，生物傳感器例如通過探測離子電導率，在胃腸道中探測溼度或PH值的變化來切換狀態以確定藥丸是否已被溶解並且RFID標籤是否已暴露於該胃腸系統環境中。也已經開發出了藥物依從統計模型。例如Gerard等人的在StatisticsinMedicine(17,2313-2333[1998])描述了藥品依從數據的馬爾可夫混合效果模型。Vrijens等人在StatisticsinMedicine(23,531-544[2004])描述了用於在藥效動力學群體研究中減少偏差並提高準確度的數據治療模型。申請號為0526166的歐洲專利申請公開了，通過使用附著於藥品容器的無線電發射機來探測藥物消耗的患者依從監控方法。申請號為2002/0143577的美國公開的專利申請公開了一種以患者錄入的關於藥物消耗的數據為基礎的患者依從監控方法。申請號為2003/0055531的美國公開的專利申請公開了一種基於條形碼的藥物分配系統與資料庫。在申請號為2003/0110060的美國公開的專利申請中，公開了包括與患者進行交互的患者依從監控方法。在申請號為2004/0133305的美國公開的專利申請中，公開了一種患者依從監控系統，其為患者提供了用於警示患者服用一定劑量的藥物並在隨後收集與該藥物服用相關的數據的可攜式藥物分配器。申請號為2004/01193446的美國公開的專利申請公開了採用藥物動力學模型來確定是否應該調整指定的用藥方案的患者依從監控方法。在申請號為2004/0243620的美國公開的專利申請中公開了患者依從監控方法在臨床試驗中的使用。在申請號為2004/0008123的美國公開的專利申請中，公開了一種用於追蹤藥品容器的系統與方法。最後，在申請號為2005/0131281的美國公開的專利申請中，公開了一種採用包含反映患者攝入劑量的RFID標籤的膠囊或藥丸的患者依從監控方法。以上敘述的每個專利和公開的申請都提供了關於監控用藥方案依從的方法與系統的現有技術的狀態。然而，這些專利和公開無法提供對完全滿足體內用藥方案進行監控的解決方案，並且完全無法提供用於收集由依從系統產生的數據並以對治療或臨床環境有益的方式分析所收集的數據的方法或系統。
發明內容本發明提供了一種用於監控和分析以採用多劑型指定的體內用藥方案的依從的方法和系統。在其最基本的方面本發明的方法，包括步驟探測體內的第一劑型以生成第一數據點，探測體內的第二劑型以生成第二數據點，分析第一數據點和第二數據點。該分析第一數據點和第二數據點的步驟生成各種可能的度量標準類型的一種度量標準。該第一劑型和第二劑型可以為任意多個依序攝入劑型中的兩個，其生成同樣數量的序列數據點。隨後攝入的劑型導致至少同樣數量的數據點被生成。每個數據點為可包括日期、給定日期的時間、以及劑型序列號中的任意一個或可包括各種其它信息例如體內溫度中任意一個的時間戳標識符。為了實現該方法，本發明包括一種系統，該系統包括至少兩種劑型、操作上同每種劑型相關的時間戳標識符、用於接收時間戳標識符數據的接收設備、以及用於分析所接收數據的分析器。劑型可以包括活性成份或者可以是安慰劑。該劑型可以是口服攝入或直腸插入，並且可以是膠囊、藥丸或藥片的形式。例如，作為含有有效數量藥品的膠囊，該劑型可以實施為含有藥物和帶有對胃腸道中狀況敏感的切換開關設備的的基於凝膠的膠囊。可以由劑型來準備和發出數據點，或者可以由從劑型接收開關切換信息的體外設備來準備和發出數據點。不考慮該實施例，由臨時數據存儲設備或用於接收並臨時保留一個或多個發出數據點的監控器來接收所發出的數據，其可以將所接收的數據發送到中間數據存儲設備來暫時保留從臨時數據存儲設備接收的數據點。該系統也可包括用於接收並分析第一次被發出的發出數據點的接收器。根據一個優選實施例，更確切地來說，本發明的方法包括按照以下步驟利用基於傳感與發信號設備的系統使得包含傳感與發信號設備的劑型由患者攝入或插入，留出時間內讓劑型溶解在患者體內，激活在患者的胃腸道環境中的切換開關來創建數據點，向臨時存儲設備提供該數據點以及其它的、後續的數據點，將該臨時存儲設備的數據提供給中間存儲設備，以及將該中間存儲設備的數據提供給護理員或分析人員來進行分析。之後分析所收集的數據以確認和分析患者對用於其治療、臨床研究、或兩者所給出的用藥方案的依從。根據替代的實施例，本發明的方法包括以下步驟使包含傳感與發信號設備的劑型由患者攝入或插入，留出時間內讓膠囊溶解在患者體內，探測攝入或插入的劑型，在臨時數據存儲系統中記錄探測的數據以生成數據點，將時間戳標識符添加到該數據點來生成已標識的數據點，在中間數據存儲系統中存儲該已標識的數據點，針對隨後攝入或插入的劑型重複上述步驟，使得中間數據存儲系統包含多個己標識的數據點，間歇地傳送該多個已標識的數據點到資料庫中，並分析包含在資料庫中的該多個已標識的數據點。還對包含在資料庫中的多個已標識的數據點進行分析以驗證和分析患者對於治療目的、臨床研究、或兩者的依從。根據本發明優選實施例的詳細描述，並結合附圖以及本發明的權利要求，能夠清楚本發明的其它特徵。為了更全面地理解本發明，將參照附圖中較詳細示出的實施例並通過以下本發明的示例來描述，-其中圖1為本發明的監控系統所使用的具有發信號功能的膠囊劑型示例的第一實施例的截面視圖;圖2描述了定位在用戶端的本發明的發信號系統；圖3為描述攝入探測、攝入數據以及攝入數據分析的基本步驟的本發明方法的總體流程圖4為類似圖3的流程圖，但是說明了本發明方法的附加步驟；圖5為執行本發明的各種方法的流程圖，總體上描述了多個RFID標籤的信號傳輸、信號讀取、信號存儲、以及信號解碼的同步或大體上同步的步驟；，圖6為描述與劑量研究相關的結果的曲線圖；圖7為描述九個膠囊的溶解以及開/關切換結果的曲線圖；圖8為進行切換測試的第一組體外測試結果的曲線圖；圖9為進行切換測試的第二組體外測試結果的曲線圖；圖IO為信號強度測試結果的圖形化表示。具體實施例方式在以下附圖中，同樣的附圖標記用於表示同樣的組件。在以下描述中，針對一個構造的實施例描述了多個操作參數以及組件。這些特定的參數和組件作為示例被包含，而並不意味著限定本發明。本發明的系統和方法致力於監控並分析體內用藥方案的依從，其中該用藥方案包括將被依次攝入的至少第一劑型與第二劑型。該依從的監控與分析有利於護理人員優化患者的治療並有利於臨床研究。第一劑型的攝入生成第一數據點，並且第二劑型的攝入生成在時間上與第一數據點分開的第二數據點。然後分析第一數據點和第二數據點(或隨時間生成的任意數量的數據點)以生成度量標準。可以使用廣泛的任何方式的分析方法來分析所生成並收集的數據。這些方法可包括，但不限於，時間序列分析、多變量分析、藥物動力學回歸分析、藥效回歸分析.、人群對比、存活分析、協變量分析、單一均值分析、多重獨立組分析、配對觀測分析、帶有配對觀測分析的多重獨立組、帶有審査分析的多重獨立組、帶有限制補充和審査分析的多重獨立組、單一比例分析、'多重獨立比例分析、角度變換分析、存活分析、單一關聯分析、多重獨立關聯分析、以及多重相關關聯分析。所生成的度量標準可以是多個可用來提升患者用藥方案依從的度量標準中的任意一個。具體而言，所生成的度量標準可以是用於臨床試驗的依從度量標準、用於更改藥物劑量的度量標準、用於變更藥物的度量標準、用於請求與患者的交流的度量標準、用於將依從與藥物療效保證關聯的度量標準、用於將依從與藥物安全保證關聯的度量標準、用於確定藥物療效的度量標準、用於確定藥物安全的度量標準、用於建立使用藥物試驗方案的度量標準、用於確定藥物可保險性的度量標準、以及用於市場目的以對藥物進行區分的度量標準。系統組件在圖1與圖2中示出了本發明的劑型系統的組件。參見圖1，以截面圖形式示出了，通常描述為IO的RFID發信號劑型。所描述的發信號劑型10為膠囊，但應理解，也可以使用其它劑型例如藥片和藥丸。本文中所使用的劑型涉及到包括活性藥品成分或者可以是安慰劑的藥劑。劑型10是以下將要討論的可在治療實踐及臨床研究中使用的更大系統的一部分。以下簡要討論所描述的膠囊，然而該膠囊，其結構和功能已揭示於申請號為2006/0289640，申請日為2006年5月18日的美國專利申請公開中，並以引用的方式引入本文中。如下所述，發信號劑型10發射信號，以根據其具有的通過暴露於胃腸道激活的開關，來表明該劑型10已被實際攝入。可以以多種形式包括，例如電磁場(例如可見光、紫外線和紅外線、或RFID信號)、磁場、放射性、化學(例如呼吸時可探測的追蹤器)、螢光、聲音(例如超聲波或汽化糖果型技術(gasifiedcandy-typetechnology)),以及生物學(例如使用來自四聚物技術演變區域的生物標記)來發射信號。發射劑型10包括頂部的明膠膠囊部分12，以及底部的明膠膠囊部分14。該明膠膠囊部分12、14便於設計與合成。根據優選的實施例，實際上置於頂部明膠部分12內的是RFID離子傳導感應、開關切換以及信號發射設備16。該設備16可以是多個設計與配置中的任意一個，只要在暴露於胃腸道中的液體時，該設備16能夠進行開關切換，並發信號到監控器(未圖示)以表示己攝入該劑型即可。因此，所示的該設備16僅用於說明的目的，而不是用來限制本發明。能夠使用放置於設備16與信號接收和讀取設備(也未圖示)之間的信號放大器來放大來自該設備16的信號。劑型10的設備16可編碼有多種信息，並可按需要自定義以給編譯數據的護理人員或翻譯人員提供適當的幫助。以非限定示例的方式，可以編碼該設備16以在其它物體中表明藥物類型、藥物劑量以及該藥物的批號與序列號。所描述的設備16包括一個或多個操作上與開關切換/發信號元件20相關聯的離子傳導感應元件18、18'。該開關切換/發信號元件20包括，響應接收自傳導感應元件18、18'的信號的開關，發射信號到監控器以通知遇到了胃液的天線。可選擇地，該設備16進一步包括電源22。如果該設備16為被動形式，其中外部入射的射頻信號向發信號劑型10提供用於驅動傳感元件、開關和天線的電力，則不要求集成的電源。然而，所描述的設備16為主動類型，其中提供電源22。設備16的內部元件實際上是封裝在容器24中。該容器24包括壁26，其在它的內部空間與底部明膠部分14之間形成屏障。包含於底部明膠部分14中的是一定數量廣泛的各種粉末、凝膠或液體藥劑28中任意一種。根據以上所述，劑型10另外可作為安慰劑，並且不具有非活性成份。參見圖2，此處描述了置於用戶身上的本發明發信號與監控系統30。該用戶已經咽下發信號劑型IO，其顯示在該用戶胃部的附近區域。然而，應該理解到該用戶被描述為以口服方式服用該發信號劑型10，但本發明不限於口服攝入。根據以上簡短描述，本發明的用途可以延展至在結腸中使用。從而本發明可用來確定，對於整個胃腸道中藥品吸收的用藥方案的依從。因此，圖2所示的膠囊攝入作為示意的目的，而非用來進行限制。一旦攝入，頂部明膠部分12與底部明膠部分14開始熔解。一旦頂部明膠部分12己溶解到電導傳感元件18，18'的一個或兩個接觸到用戶的胃液時，開關切換/傳感元件20發布由置於該用戶身體多個部位的一個或多個監控器接收的信號。在本發明中有效地利用了監控器，如果能夠接收並且以信號的形式臨時存儲接收自劑型10的數據，並轉發所接收的數據到接收設備(未圖示)，用於發送、存儲、由護理人員進行實時解釋、或用於其它分析。由監控器臨時存儲的數據之後被發送到中間數據存儲系統，其可以物理上遠離並間歇地與嵌入在監控器中的臨時數據存儲系統進行通信。優選地，中間數據存儲系統包含於選自由手機或個人數字助理組成的組中，後者是藍牙⑧、帶有網絡能力的PDA、Wi-Fi、以及此類的形式。該臨時存儲設備監控器必須是由患者在治療或臨床使用期間帶在身上。然而，可以將該中間存儲設備帶在身上，或者在能夠間歇地進行聯繫的基礎上可放置在患者附近，以通過該中間存儲設備，將來自該臨時存儲設備的數據傳送到接收資料庫，從而可提供恰當的護理。優選地，監控器在患者身上或在其附近。在某些環境下患者是不可走動的，例如在醫院或在家庭護理設備中，該監控器可移動地附著在床架或鄰近的牆壁或者可以置於床邊的桌子上或床頭柜上。不考慮患者的走動傾向，但該監控器則必須儘可能接近患者(實際上是接近劑型IO)，以接收信號。如果該劑型10為一種被動設備，那可能會要求監控器放置的患者更近。此類監控器可包括，但不限於，附著皮膚上的附著板32、腕部物品(例如手鐲、袖口、或腕錶)34、皮帶搭扣36、皮圍巾(例如項鍊或垂飾)38、或口袋裝備(例如筆)40。該監控器32、34、36、38、40僅用於說明的目的，並非用來限制本發明。可以使用其它的監控裝置包括，例如能夠插入口袋的存儲包以及手持設備，其也未圖示。使用系統的程序探測攝入的不同程序，生成一組發射到接收器的連續數據點，由接收器收集該發射的系列數據點，並根據在圖3-5中描述的本發明的方法和系統解釋所收集的數據點。特別地參見圖3，整體描述了本發明的方法。患者依從給出的用藥方案的確認開始了對劑型IO攝入的探測，編譯攝入數據，並分析所編譯的數據。在圖3中描述了這些步驟，其中以時間順序顯示了樣本攝入步驟50、50'、50"的連續探測。每個攝入步驟50、50'、50"都生成在步驟52被編譯為攝入數據的數據點。之後在步驟54分析步驟52中所編譯的數據。本文所使用的分析，實際上可以對選自由分析多個已編譯數據點，或傳送多個已編譯數據點來進行實時或以後進行分析的組的調査或報告步驟。從任意數據存儲位置到另一個數據存儲位置的此種傳送可以通過有線、無線、或光學手段。根據圖4所示，描述了患者攝入劑型10的流程圖，並在步驟60探測該攝入。在步驟62將由劑型10生成的數據暫時收集在臨時單元或監控器中。之後在步驟64，通過中繼設備傳送該數據到接收設備，由此在步驟66護理人員能夠解讀出該數據。可以將時間戳標識符添加到數據點序列中以表明該患者是否已實際帶上監控器。該時間戳標識符包括一個或多個序列號、日期和時間。該時間戳標識符可包括其它信息。應理解，可以在劑型10中提供該時間戳標識符，並在步驟61發信號至監控器，或可以在步驟62由監控器進行添加。'參見圖5，描述了三個幾乎平行的流程圖，其演示了根據本發明的三個優選的方法。通常地，每個方法包括以下步驟切換已攝入的標記以響應在其環境中所探測到的改變，傳送該切換事件到讀取器，其臨時存儲所發射的切換事件的信號，並基於切換事件生成含有信息的數據點，將該數據點傳送到中間存儲設備，並在隨後通過臨時資料庫傳送至存檔文件。則該存檔文件可實現，護理人員或數據分析人員能夠對所收集的數據點進行分析。更確切地說，在步驟70、70，、70"中標記提供了信息，其中包含於設備16中的開關切換對其環境的傳導作出響應。向作為設備16的一部分的傳送器提供對應於開關狀態的信息。在給定情況下，該傳送器也可作為接收器來接收並響應外部RF信號。對外部RF信號作出的響應可以為，例如，之前發送的數據的重發。然而，通常被傳送的數據包括開關狀態、以及由此的攝入狀態。在步驟70、70'、70"由設備16連續發送的數據在步驟72、72'、72"由臨時存儲器和讀取設備進行接收。也可以是，由標記的傳送器發送的信號需要進行放大，在此情況下由信號放大器在步驟71將該信號放大。在步驟72、72'、72"臨時存儲在讀取器中的數據帶有時間戳，並可用來確認患者是否將臨時存儲設備帶在身上。可以周期性地在步驟70、70，、70"和步驟72、72，、72"之間，或者自動地在標記與臨時存儲設備和讀取設備之間發送數據。然後，在步驟74、74'、74"中將步驟72、72'、72"所收集並帶有時間戳的數據轉發至中間存儲設備(例如PDA)。如果在步驟72至74之間臨吋存儲和讀取設備與中間存儲設備被分開，則從讀取器到該PDA的信號可能是間歇的。如果讀取器和PDA為在步驟72'、7"'和74'、74"之間所示的單個單元，則在該讀取器與PDA之間的信號可能為周期性的或自動的。不考慮讀取器與PDA之間的布置，在步驟74、74，、74"由PDA編譯的數據以間歇的方式被傳送到步驟76中的臨時資料庫。在步驟78以間歇的方式，將步驟76中由臨時資料庫收集的表示多個數據點的信息發送到檔案文件。最後，在步驟78提供給檔案文件的數據被間歇地發送至各個終點，包括，以非限制性示例的方式，在步驟80中用於分析的分析器、在步驟82中的FDA、在步驟84中的DOE、或在步驟84中進行驗證的研究人員。患者的治療分析劑型10能夠為護理人員提供廣泛的一系列信息。來自劑型10的信號缺失表明患者不依從給出的用藥方案。來自數據點編譯的不完整或不一致的數據點可只表明邊際依從用藥方案。護理人員則能夠據此作出響應。一旦護理人員得出依從給出方案的數據，則可以更容易地管理患者。能夠根據單個患者或一組患者變更方案並自定義更有效的治療方案，例如改變劑量比例、改變藥物、或修改藥物。當為患者建立藥物假期時，這些信息也將是有用的。當所編譯的數據點為護理人員或其它分析人員提供關於依從方案以及此類的重要數據時，那也可能是所生成的數據點將是表示患者完全不依從的空集。這組數據點也提供有價值的信息，其將會引導護理人員或數據分析人員來推斷是患者不依從用藥方案，還是本發明的該系統的某些部件因技術原因而導致失敗。當生產商或銷售商聲稱特定的性能取決於個人依從r本發明也包括利用作為藥品分類程序的一部分的數據分析結果。此外，本發明包括連接患者依從與藥品療效或安全性的保證，或連接患者依從與患者服用正確的並且可靠的藥物的確認。臨床研究分析在臨床研究中劑型io也具有相關藥品類型和藥效方面的價值。用在臨床試驗中，例如能夠將依從性數據的利用作為輸入來進行藥品數據分析。在此類臨床試驗中(包括售後調研)，可以採取以上所提到的多種分聽方法。作為選擇的或其它的，本發明能夠在藥品試驗期間用於管理患者劑量，包括提升依從，或者可選擇地針對不出現依從的情況，徵求患者的信息。依據預期的分析，可以利用本發明的實施例，來監控一個或多個患者。可以利用所生成數據點的分析結果，來生成之前闡述有助於臨床研究的多個可行的度量標準中的任意一個。關於本發明的方法怎樣起作用的說明，例如，通過圖6的方式可以描述出對藥物安全性與療效進行的更好的評估，在圖6中展示的曲線圖揭示出要求患者每天攝入一劑藥物時模擬的人體劑量研究結果。根據圖6所示，X是指實際的副作用均值，^是指實際療效均值，口是指均值(副作用數據)以及A是指均值(療效數據)。根據該模擬研究，給每個研究子群一個取自多個標準劑量的不同劑量標準。此外，在研究期間，評估兩個臨床端點。第一測量療效和第二副作用的發生。在每個劑量標準，受治療者可以隨意地違背他們被給出的用藥方案。例如，如果他們80%依從，則在試驗期間他們有20%的劑量未服用。缺失的劑量在整個試驗期間隨機分布。利用本發明所描述的方法，在試驗中創建依從性數據來探測受治療者的多個攝入事件。在模擬試驗中，使用概率密度分布來模擬受治療者的依從概率。此外，使用反曲(sigmoidal)方程式來模擬療效/副作用的劑量響應曲線，並用正常的分布來模擬每個曲線的剩餘的分布。通過蒙特卡羅仿真方法來創建試驗數據集。為了兩重效果，反曲方程式退回到數據。—在圖中，按照平均劑量劃分預期(均值)療效和副作用響應，在此符合數據的線(用菱形或十字表示)認為是完全依從，符合實際的線(用三角形和四方形表示)使用本發明的依從信息。更確切地(1)標有三角形的線為假定完全依從的療效模型；(2)標有四方形的線為假定完全依從的副作用模型；(3)標有菱形的線為利用本發明的依從信息的療效模型；以及(4)標有十字的線為利用本發明的依從信息的副作用模型。假定完全依從的情況與使用實際依從數據的情況相比，低估了療效和副作用。這導致給出的比所需要的劑量更高。此外，低估服用更高劑量帶來的負面影響，給出了對安全性的錯誤判斷。因而，本發明可以提供改進的藥物安全性和療效的評估。主動RFID跟蹤器的測試為了確定用在所提議的應用測試中主動形式(電池供能)的RFID跟蹤器的有效性，採用動物模型。使用五個成年獵犬。被測動物2-4歲，體重在大約8-12千克。將該FRID線路與電池組封裝於藥品級熱塑料中，並且整個跟蹤器大約為8mm直徑，20mm長。在正常飲食狀況下，給每個動物一個RFID跟蹤器。將監控器置於狗窩上，狗觸及的範圍之外。對每個跟蹤器進行編程以傳送唯一的序列號和數量，該數量是鑑於開關切換動作，來表示的總傳送數目。傳送之間的時間接近10秒。如果傳送之間的周期被認定為精確的，則從(2)傳送時間減去(1)傳送次數乘以重複周期，將給出體內開關被激活的時間。為了糾正生產與環境變化，使用兩個不同傳送來計算實際傳送周期，並使用該實際值來計算以上所說的體內開關激活的時間。所觀察的攝入與所計算的體內開關激活之間的時間為1.4d0.6分鐘，並且跟蹤器花去小於24-48小時來傳輸。tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17根據此表，人們能夠看到主動跟蹤器其更適合電池供能和可攜式操作，監控器放置在在患者身上會更容易忍受，並且更準確並精確估計攝入時間。被動RFID跟蹤器的測試為了確定用在所提議的應用測試中被動形式(電池供能)的RFID跟蹤器的有效性，採用動物模型。使用四個成年獵犬。被測動物大約兩歲，體重在大約8-12千克。在第一系列測試中，在正常飲食狀況下，給每個動物一個RFID跟蹤器。跟蹤器信號的讀取花費10cr5分鐘，並且跟蹤器花小於24-31小時來進行傳輸。過去16小時之後，隨後在第二系列測試中，給每個動物一個跟蹤器。在這些情況下，跟蹤器信號的讀取僅僅花去6cj1分鐘，而跟蹤器卻花去24到48小時來進行傳輸。溶解測試禾,小電池供能的封裝的pFET電晶體開關來測試本發明的RFID跟蹤器模型的溶解。跟蹤器模型使用LED器件來代替RFID。將150毫克劑量的填充有蔗糖並基於醋氨酚模型的OO型號的明膠膠囊引入到保持在37攝氏度的盛有900毫升模擬胃液的容器中。pH值在1.3和5.8時進行測試。溶解測試的結果顯示在圖7中，其中Y軸為溶解百分比，X軸設置為溶解時間(以分鐘計算)。對三個測試RFID跟蹤器模型進行評估。概括圖7，測試數據支持所有時間點，直到全部時間的2.1ci0.6分鐘切換至50%溶解的20cj14分鐘。測試數據也演示了在開關切換時間時全部溶解百分比llcj8%，然而迴路(clip)的使用導致在開關切換時全部溶解百分比11(2%。進行測試以建立開關切換特徵使用USP溶解測試儀器來測試所提議的開關的效果。使用3伏特通過以上討論的RFID跟蹤器模型的開關，來估測通過加載電阻的電流。從膠囊開始浸入模擬胃液的時間O，直到開關激活後一分鐘，每隔3毫秒對該電流進行一次測量。為了這些測試，模擬胃液需保持在37攝氏度，pH值為1.2。在圖8和圖9中陳述分析結果，其中時間0(沿X軸)為浸入之後的大約2分鐘。在Y軸顯示電壓(在180歐姆電阻上加載)。參見圖8，浸入後微微超出兩分鐘(大約5.0毫秒)，開始探測信號，並且隨著膠囊更完全地溶解所探測的信號強度逐漸增強，直到浸入後大約28.0毫秒探測到大約為3.1的信號。'參見圖9，在開始時間0之後大約4.0毫秒探測信號。隨著膠囊更完全地溶解在模擬胃液中，信號強度增強，這個時候比圖8的測試還要顯著，時間0之後僅僅大約7.5毫秒，達到大約2.5。電壓穩定在大約2.5，直到時間0之後大約18毫秒，此時電壓升至大約3.1則保持在這個水平。無限射頻測試為了確定發射自RFID跟蹤器模型的信號強度，並且為了解釋各種組織、骨骼以及結締體素，進行了一系列射頻測試。使用特定吸收率(SAR)模擬合成物來模擬人體內臟。該合成物是由水(52.4%)、鹽(1.4%)、糖(45%)，HEC(乙基纖維素，增稠劑；1.0%)，以及殺菌劑(0.1%)。該合成物是放置在測試容器中的。.可用在RFID跟蹤器模型中的天線裝置，被裝入熱固樹脂中以形成密封單元。監控器放置在測試容器旁邊。將密封單元浸沒在測試容器中的模擬人體內臟合成物中，以確定(1)信號強度對信號距離，(2)功率汲取，以及(3)信號方向。信號強度測試生成以下結果:tableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage19關於(1)信號強度對信號距離，測試數據支持信號強度很容易地滿足信號穩健性的目標的結論，包括傳送信號的時長，以及所探測信號的低誤差率。其它測試表明即使距測試容器2米遠也能夠由監控器很好地接收所發射的信號。關於(2)功率汲取，測試數據也支持僅需要相對較小的電池就能生成充足的信號的結論。關於(3)信號方向，圖10描述了相對於浸入容器的測試單元的信號強度(以dBm為單位)。外環A代表測試容器的外壁。定義了兩個結合部分環的線條B代表可計算的界限。由菱形C代表空氣中測量的信號強度，而由菱形D代表與人體手臂幹涉時測出的信號強度。測試數據支持多個結論，包括RFID跟蹤器在胃中的位置不代表信號探測的顯著屏障(如果代表，也沒有影響)，信號傳送足夠快以致在胃中的移動不幹涉信號探測，並且人體手臂的出現不會以任何顯著的方式幹涉信號測量。示例以下示例用來作為對本發明的解釋，而非用於限定本發明。示例1編有藥物類型、劑量以及批號的被動RFID標記包含於藥物膠囊中，以致當患者攝入該膠囊時，該RFID標記被送到消化道中，並由與該RFID標記相關聯的電子溼度靈敏開關來將其打開。患者帶有附著於其皮膚上的電子貼片，該電子貼片包含有RFID讀取器以及臨時數據存儲設備。當探測到攝入時，則生成與藥物類型、劑量以及批號相關的數據點，其中數據點上標有時間和日期，並置於臨時數據存儲器中。間歇地，電子貼片與個人數字助理(PDA)形式的中間數據存儲設備進行通信。間歇地，該PDA傳輸已存儲的數據到臨時資料庫。分析臨時資料庫中的該數據來生成度量標準。所生成的度量標準可以為多種能夠用來提升患者用藥方案依從的度量標準中的任意一種。示例2編有藥物類型、劑量以及批號的主動RFID標記包含於藥物膠囊中，以致當患者攝入該膠囊時，該RFID標記被送到消化道中，並由與該RFID標記相關聯的電子溼度靈敏開關來將其打開。患者帶有附著於其皮膚上的電子貼片，該電子貼片包含有RFID讀取器、臨時數據存儲器以及中間數據存儲設備。當探測到攝入時，則生成與藥物類型、劑量以及批號相關的數據點，其中數據點上標有時間和日期，並置於臨時數據存儲器中。周期性地或自動地，電子貼片與中間數據存儲設備進行通信。間歇地，該中間數據存儲設備傳輸已存儲的數據到臨時資料庫。分析臨時資料庫中的該數據來生成度量標準。所生成的度量標準可以為多種能夠用來提升患者用藥方案依從的度量標準中的任意一種。示例3,編有藥物類型、劑量以及批號的主動RFID標記包含於藥片中，以致當患者攝入該藥片時，該RFID標記被送到消化道中，並由與該RFID標記相關聯的電子溼度靈敏開關來將其打開。該患者環境含有基站，包括RFID讀取器、臨時數據存儲器以及中間數據存儲設備。該患者帶有電子貼片，包括用於從該RFID標記接收信號，並在隨後傳送放大信號到基站的收發器。當探測到攝入時，則生成與藥物類型、劑量以及批號相關的數據點，其中數據點上標有時間和日期，並置於該基站的臨時數據存儲器中。周期性地或自動地，該臨時數據存儲器與中間數據存儲設備進行通信。間歇地，該中間數據存儲設備傳輸已存儲的數據到臨時資料庫。分析臨時資料庫中的該數據來生成度量標準。所生成的度量標準可以為多種能夠用來提升患者用藥方案依從的度量標準中的任意一種。示例4患者攝入含有劑型，以及高結晶度的和易碎的可透水材料的藥品膠囊，從而打碎該高結晶度的和易碎的可3t水材料來生成聲波。通過結合於帶在患者腹部上的貼片的聲音傳感器系統，來探測該聲波，聲音傳感器系統包括壓電擴音器，壓電擴音器連接到包括放大器和微處理器/數據記錄器的電子設備上。當探測到攝入時，則生成數據點，其中數據點上標有時間和日期，並置於臨時數據存儲器中。周期性地或自動地，該臨時數據存儲器與中間數據存儲設備進行通信。間歇地，該中間數裾存儲設備傳輸已存儲的數據到臨時資料庫。分析臨時資料庫中的該數據來生成度量標準。所生成的度量標準可以為多種能夠用來提升患者用藥方案依從的度量標準中的任意一種。示例5患者攝入含有劑型以及磁體的藥品膠囊。當該患者吞下該藥品膠囊時，置於該患者脖子周圍的磁場探測器探測到該藥品膠囊的攝入，並生成數據點，其中數據點上標有時間和日期，並置於臨時數據存儲器中。周期性地或自動地，該臨時數據存儲器與中間數據存儲設備進行通信。間歇地，該中間數據存儲設備傳輸已存儲的數據到臨時資料庫。分析臨時資料庫中的該數據來生成度量標準。所生成的度量標準可以為多種能夠用來提升患者用藥方案依從的度量標準中的任意一種。示例6患者攝入含有劑型以及螢光團(玫瑰精800)的藥片。該螢光團進入血流中，並由詳細揭示於WO0037114中的皮膚探測設備來進行探觀ij。當探測到攝入時，生成數據點，其中數據點上標有時間和日期，並置於臨時數據存儲器中。周期性地或自動地，該臨時數據存儲器與中間數據存儲設備進行通信。間歇地，該中間數據存儲設備傳輸己存儲的數據到臨時資料庫。分析臨時資料庫中的該數據來生成度量標準。所生成的度量標準可以為多種能夠用來提升患者用藥方案依從的度量標準中的任意一種。之前的討論揭示並描述了本發明的示意性實施例。本領域技術人員地由此類討論、以及說明書附圖和權利要求，將很容易地認識到，在不違背權利要求所限定的本發明真實精神和公平範圍的情況下，能夠進行多種改變、修改以及變更。權利要求1、一種用於監控用藥方案依從的方法，包括以下步驟探測體內第一劑型以生成第一數據點；探測體內第二劑型以生成第二數據點；以及分析所述的第一數據點和所述的第二數據點。2、根據權利要求1所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中所述分析所述的第一數據點和所述的第二數據點的步驟生成度量標準，所述度量標準選自於由用於臨床試驗的依從度量標準、用於更改藥物劑量的度量標準、用於變更藥物的度量標準、用於請求與患者溝通的度量標準、用於將依從與藥物療效保證關聯的度量標準、用於將依從與藥物安全保證關聯的度量標準、用於確定藥物療效的度量標準、用於確定藥物安全性的度量標準、用於使用藥物建立試驗方案的度量標準、用於確定藥物可保險性的度量標準、以及用於市場目的以對藥物進行區分的度量標準所組成的組。3、根據權利要求1或2所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中，使用一個或多個時間序列分析、多變量分析、藥物動力學回歸分析、藥效回歸分析、人群對比、存活分析、協變量分析、單一均值分析、多重獨立組分析、配對觀測分析、帶有配對觀測分析的多重獨立組、帶有審查分析的多重獨立組、帶有限制補充和審查分析的多重獨立組、單一比例分析、多重獨立比例分析、角度變換分析、存活分析、單一關聯分析、多重獨立關聯分析、以及多重相關^聯分析來，來執行所述的分析所述的第一數據點與所述的第二數據點的步驟。4、根據權利要求1到3其中任意一個所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中所述第一數據點是分配給所述第一劑型的第一時間戳標識符，並且所述第二數據點是分配給所述第二劑型的第二時間戳標識符。5、根據權利要求1到4其中任意一個所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中所述第一數據點是分配給所述第一劑型的第一序列號，並且所述第二數據點是分配給所述第二劑型的第二序列號。6、根據權利要求1到3其中任意一個所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中，在臨時數據存儲系統中生成所述第一數據點和所述第二數據點，其中將時間戳標識符添加到第一數據點以生成已標記的第一數據點，並將時間戳標識符添加到第二數據點以生成已標記的第二數據點，所述已標記的第一數據點和所述已標記的第二數據點被傳送至並且存儲在中間數據存儲系統中，並間歇地從所述中間數據存儲系統傳送至資料庫。7、根據權利要求1到6其中任意一個所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中，使用與所述劑型相關的材料完成所述劑型的體內探測，其中可通過選自於由電磁探測、磁場探測、放射性探測、螢光探測、聲音探測以及化學探測組成的組中的方法來進行探測。8、一種用於監控用藥方案依從的方法，其涉及到已服用在用戶體內的劑型，該方法包括以下步驟準備包含探測器的第一劑型；準備包含探測器的第二劑型；將所述第一劑型置入用戶體內；探測與所述第一劑型相鄰近的身體環境；生成第一數據點以響應由所述第一劑型探測的體內環境；將第二劑型置入用戶體內；探測與所述第二劑型相鄰近的身體環境；生成第二數據點以響應由所述第二劑型探測的體內環境；以及分析所述第一數據點與所述第二數據點。9、根據權利要求8所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中所述的分析所述第一數據點和所述第二數據點的步驟生成度量標準，所述度量標準選自於由用於臨床試驗的依從度量標準、用於更改藥物劑量的度量標準、用於變更藥物的度量標準、用於請求與患者溝通的度量標準、用於將依從與藥物療效保證關聯的度量標準、用於將依從與藥物安全保證關聯的度量標準、用於確定藥物療效的度量標準、用於確定藥物安全性的度量標準、用於使用藥物建立試驗方案的度量標準、用於確定藥物可保險性的度量標準、以及用於市場目的以對藥物進行區分的度量標準組成的組。10、根據權利要求8或9所述的用於監控用藥方案依從的方法，其中，使用一個或多個時間序列分析、多變量分析、藥物動力學回歸分析、藥效回歸分析、人群對比、存活分析、協變量分析、單一均值分析、多重獨立組分析、配對觀測分析、帶有配對觀測分析的多重獨立組、帶有審查分析的多重獨立組、帶有限制補充和審査分析的多重獨立組、單一比例分析、多重獨立比例分析、角度變換分析、存活分析、單一關聯分析、多重獨立關聯分析、以及多重相關關聯分析，來執行所述分析。11、一種用於監控用藥方案依從的方法，包括置入用戶體內的第一劑型，所述第一劑型包括用於探測體內置入的設備；置入用戶體內的第二劑型，所述第二劑型包括用於探測體內置入的設備；用於生成第一數據點的生成設備，以響應對置入用戶體內的所述第一劑型所進行的探測；用於生成第二數據點的生成設備，以響應對置入用戶體內的所述第二劑型所進行的探測；接收設備，用於接收所述第一數據點與所述第二數據點；以及分析器，用於分析所述第一數據點與所述第二數據點。全文摘要一種用於監控並分析依從以多種劑型開藥的體內給藥方案的方法與系統，包括以下步驟探測體內的第一劑型以生成第一數據點，探測體內的第二劑型以生成第二數據點，並分析第一數據點與第二數據點。該分析第一與第二數據點的步驟生成各種可能的度量標準類型的一種度量標準。該第一與第二劑型可以為任意多個依序攝入劑型中的兩個，其生成同樣數量的序列數據點。隨後的攝入劑型導致至少同樣數量的數據點被生成。為了實現所揭示的方法，提供一種系統，其包括至少兩種劑型，操作上同每個劑型相關的時間戳標識符，用於接收時間戳標識符數據的接收設備，以及用於分析所接收數據的分析器。文檔編號G06F19/00GK101416194SQ200780012488公開日2009年4月22日申請日期2007年3月29日優先權日2006年3月30日發明者C·M·瓊斯,P·K·梅曲爾,S·薩吉爾申請人:陶氏環球技術公司