治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑及其應用的製作方法
2023-10-07 22:37:49
專利名稱：治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物應用領域，具體涉及一種治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑及其應用。
背景技術：
糖尿病(Diabetes mellitus)是以持續高血糖為其基本生化特徵的一種綜合病症。各種原因造成胰島素供應不足或胰島素在靶細胞不能發揮正常生理作用，使體內糖、蛋白質及脂肪代謝發生紊亂，就發生了糖尿病。隨著糖尿病得病時間的延長，身體內的代謝紊亂如得不到很好地控制，可導致眼、腎、神經、血管和心臟等組織、器官的慢性併發症，以致最終發生失明、下肢壞疽、尿毒症、腦中風或心肌梗死，甚至危及生命。
糖尿病是一種常見病，隨著生活水平的提高，糖尿病的發病率逐年增加。發達國家糖尿病的患病率已高達5％～10％(其中10％的人在70歲以上)，在我國的患病率已達3％。
糖尿病患者中，佔患者總數90％以上的，為非胰島素依賴型糖尿病(Non-insulindependent diabetes mellitus，簡稱NIDDM)即2型糖尿病，僅採用食物療法和鍛鍊療法一般不能有效控制2型糖尿病中的高血糖症狀，需要通過藥物改進對血糖控制。
目前，治療2型糖尿病的口服藥物主要有磺醯脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑及胰島素增敏劑。
其中，胰島素增敏劑(如吡格列酮、羅格列酮)是國外近兩年新上市的藥物，其臨床療效及安全性有待進一步考察，且該類藥物價格昂貴。
α-糖苷酶抑制劑(如阿可波糖即拜糖蘋，米格列醇等)於80年代用於糖尿病治療，並取得了一定療效，但對需長期服藥的糖尿病患者而言，其價格亦顯昂貴。
磺醯脲類藥物是通過促進內源性胰島素分泌，抑制糖原分解，促進肌肉利用葡萄糖，因此會導致低血糖反應，尤其對老年患者有時會發生來重低血糖而導致生命危險。
雙胍類藥物的降血糖作用是由於抑制腸壁細胞對葡萄糖的攝取，促進糖酵解並抑制肝糖異生，雙胍類藥物不會產生低血糖，但有乳酸中毒的可能。有資料(宋振玉 劉耕陶主編，當代藥理學，第321頁)表明，苯乙雙胍乳酸中毒的發生率要遠遠高於二甲雙胍，前者高於後者10～15倍，因此，在英國只準使用二甲雙胍。在加拿大的臨床使用中，56000例在醫生指導下合理服用二甲雙胍，無一人發生乳酸中毒。由此表明，二甲雙胍用於2型糖尿病治療，安全性和有效性已被證實、且價格便宜。
但二甲雙胍被禁用於腎功能異常的病人、危及腎功能的症狀或慢性、急性代謝性酸中毒場合。且因為多種因素(例如，因藥物副作用造成的不適、飲食不當、體重增長、β-細胞功能下降)影響，近年來用傳統二甲雙胍藥物，例如，苯乙雙胍(降糖靈)及二甲雙胍(降糖片)來治療2型糖尿病的人們在減少。
改進傳統的二甲雙胍類藥物的結構，在治療NIDDM中使用更有效的、新的雙胍組合物被提上了日程。
下述文獻提及，在釩和雙胍之間形成的絡合物，能降糖、降脂，並防止糖尿病的併發症1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218341-344；Syamal(1983)；2.Ind J.Pure Applied Phys.21130-132；Calatayud et al.(1981)；3.Afinidad XXXVIII537-540；Babykutty et al.(1974)；4.Thermochimica Acta 8271-282；5.Ray(1961)Chem.Rev.61313-359。
體外的釩酸鹽離子(VO43-)的類胰島素效果從1980年已被發現(Nature 284556-558 )，當時認為在鼠脂肪細胞內類胰島素促進葡萄糖氧化的是氧釩根離子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 2271474-1477，報導了當飲用服用時，釩酸鹽降低了升高的血糖，防止了利用鏈脲菌(Streptozotocin，簡稱STZ)素造成的糖尿病鼠心臟性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96293-298披露釩酸鹽在體內被還原成氧釩根以後，就很重視釩酸鹽和氧釩根的模仿胰島素效果。
McNeill et al.(見Am.J.Physiol 257H904-H911(1989)，Metabolism 381022-1028(1985)，Diabetes 381390-1395(1989)和Can.J.Physiol Pharmacol.68486-491(1990)；美國專利第5527790號；第5300496號)的工作披露將氧釩根作為硫酸氧釩或麥芽酚氧釩絡合物來口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二併發症如白內障和心功能異常。
US 5,300,496提供了本發明提及的主要活性成分相關化合物的製備方法；公開號為CN1355169A的中國專利申請，公開了釩化合物對STZ-糖尿病小鼠口服試驗，具有顯著的降血糖作用，可用於治療高血壓和糖尿病。
公開號為CN 1270525A的中國專利申請，公開了釩化合物具有生長因子和胰島素模擬性質…。…在治療糖尿病時，釩化合物可用作胰島素刺激劑。
發明內容
本發明的目的，是在上述美國專利(US 5,300,496)提供雙麥芽酚釩絡合物製法的基礎上，開發一種治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑及其應用。
本發明的技術方案是研製一種治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑，其特徵是(1)該顆粒、膠囊劑中含有結構如下式的化合物作為主要活性成分 其中R選自甲基或乙基；活性絡合物中雙麥芽酚類螯合釩，形成一個五元不飽和含釩環；絡合物中的釩與氧、硫或氮配位，優選與氧配位；(2)該顆粒劑、膠囊劑中，除含有治療有效量的主要活性成分外，還含有藥用允許的輔料。
所述的主要活性成分是1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物或1，1-二甲基雙麥芽酚類釩絡合物。所述的釩是以V(IV)或V(V)形式存在。
所述的輔料是羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素，澱粉或改性澱粉；其中幾種的匹配組合。
所述的輔料中還包括甜味劑，甜味劑是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜葉菊甙、低聚糖，蛋白糖，蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜。
除在製備治療糖尿病的藥物中應用外，還可以在製備降血壓製劑、肥胖症食慾抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調節製劑中應用。
本發明是對上述美國專利(US 5,300,496)的發展和延伸，提出了製備相關製劑，具體是一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡合物的顆粒劑、膠囊劑及其應用。
本發明的優點是1.雙麥芽酚類釩絡合物藥劑用於高糖血症患者，尤其是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及其相關疾病，包括肥胖症、高血壓、高膽固醇血和高三甘油酯血等；該藥物組合物被發現也能用來治療超增生類疾病，如癌症、再狹窄、關節炎等。治療有效量的本發明的化合物能達到降低血糖、血壓等，同時把副作用降低到最小。因其抑制食慾作用，本發明組合物也適用於肥胖病人；以及相關的降血壓製劑、肥胖症食慾抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調節製劑的用途。
2.顆粒或膠囊劑，結構比較鬆散，患者服用後迅速溶解、擴散，易於吸收而發揮藥效。
具體實施例方式
本申請提供了下述顆粒劑、膠囊劑的製備作為實施例，但並不局限於申請文件提及的範圍，完全可以引伸至緩釋的、長效的顆粒劑或膠囊劑，申請人認為凡是含有本發明指出的主要活性成分並用於治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及其相關疾病用途的顆粒劑或膠囊劑及其等同物，均應屬於本專利的保護範圍。實施例1製備本發明化合物顆粒劑或膠囊劑選取的化合物是1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物，絡合物中的釩與氧配位；除主藥外使用非澱粉類輔料，具體是低取代羥丙基纖維素(Lowsubstitued Hydroxypropyl Cellulose簡稱LS-PHC)或微晶纖維素(Microcrystalline Cellulose簡稱MCC)，食用香精和非碳水化合物類甜味劑(木糖xylose、木糖醇xylitol或阿巴斯甜Aspartame)；具體重量配比為1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物100g，LS-PHC 5g，MCC 50g，甜味劑5g，香精1g，色素常規量。
依配量稱取諸料，置容器中充分混勻，用70％乙醇適量為溼潤劑制軟材，軟材經顆粒機12～14目製成顆粒；經40～50℃乾燥；過篩除去細粉；成品顆粒均勻、色澤一致、無吸潮、軟化、結塊、潮解，按照藥典項下常規檢驗粒度、乾燥失重等合格後鋁塑箔包裝；建議每包裝量為10～15g，裝量差異應符合有關規定。
當需要製備膠囊劑時，可選用市售的0～2號膠囊，裝、封后膠囊表面經常規拋光、印字處理，按照藥典項下常規檢驗裝量差異、崩解時限、釋放度等。
當主要活性成分的含量範圍是低限時，可以製備顆粒劑；當主要活性成分的含量範圍是高限時，可以製備膠囊劑。
按照患者的病情和個體差異，建議作為主要活性成分的上述結構的1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物的用量範圍，遵醫囑。
除應用於製備治療糖尿病的藥物用途外，還可以用於製備降血壓製劑、肥胖症食慾抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調節製劑的用途。實施例2製備本發明化合物顆粒劑主要活性成分是1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物，絡合物中的釩與氧配位；輔料是羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素；食用香精；甜味劑選用甜葉菊甙；具體重量配比為1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物100g，羥丙基甲基纖維素1g，微晶纖維素45g，甜葉菊甙2g，香精1.5g，色素常規量。用30～40％乙醇為溼潤劑制軟材，軟材經顆粒機16～18目製成顆粒；經35～40℃乾燥；其餘同實施例1。實施例3沸騰床噴霧製備本發明化合物顆粒劑主要活性成分是1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物，絡合物中的釩與氧配位；粘結劑是明膠溶液，輔料是甲基纖維素和微晶纖維素；食用香精和甜味劑低聚糖或蛋白糖；具體重量配比為1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物100g，甲基纖維素5g，微晶纖維素45g，6％明膠溶液35g，低聚糖或蛋白糖2g，香精1.5g，色素常規量。將6％明膠溶液噴灑於沸騰床內的混合料內，噴霧速度10L/h，在60～65℃噴霧制粒，待粘結劑噴畢，再於35～40℃乾燥30分鐘；其餘同實施例1。實施例4製備本發明化合物膠囊劑1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物，將製得的顆粒裝入膠囊，每粒裝藥量0.5g，膠囊表面經常規拋光、印字處理，其餘同實施例1。實施例5製備本發明化合物膠囊劑主要活性成分是1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物或1，1-二甲基雙麥芽酚類釩絡合物，絡合物中的釩與氧配位；粘結劑是5％羥丙基甲基纖維素漿料，將製得的顆粒裝膠囊，每粒裝藥量0.5g，其餘同實施例3。
實施例19選取1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物，使用澱粉類輔料，具體是改性澱粉；香精和蜂蜜。1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物100g，改性澱粉50g，蜂蜜5g，香精1g，色素常規量。其餘同實施例1。
權利要求
1.一種治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑，其特徵是(1)該顆粒、膠囊劑中含有結構如下式的化合物作為主要活性成分 其中R選自甲基或乙基；活性絡合物中雙麥芽酚類螯合釩，形成一個五元不飽和含釩環；絡合物中的釩與氧、硫或氮配位，優選與氧配位；(2)該顆粒劑、膠囊劑中，除含有治療有效量的主要活性成分外，還含有藥用允許的輔料。
2.按照權利要求1所述的治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑，其特徵是其中所述的主要活性成分是1，1-二乙基雙麥芽酚類釩絡合物。
3.按照權利要求1所述的治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑，其特徵是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基雙麥芽酚類釩絡合物。
4.按照權利要求1、2或3所述的治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑，其特徵是其中所述的釩是以V(IV)或V(V)形式存在。
5.按照權利要求1、2或3所述的治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑，其特徵是其中所述的輔料是羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素，澱粉或改性澱粉；其中幾種的匹配組合。
6.按照權利要求1、2或3所述的治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑，其特徵是其中所述的輔料中還包括甜味劑，甜味劑是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜葉菊甙、低聚糖，蛋白糖，蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜。
7.按照權利要求1、2或3所述的治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑的應用，其特徵是除在製備治療糖尿病的藥物中應用外，還可以在製備降血壓製劑、肥胖症食慾抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調節製劑中應用。
全文摘要
本發明涉及一種治糖尿病藥物雙麥芽酚類釩絡合物顆粒、膠囊劑及其應用。特徵是該顆粒、膠囊劑中含有結構如下式的化合物作為主要活性成分其中R選自甲基或乙基；活性絡合物中雙麥芽酚類螯合釩，形成五元不飽和含釩環；絡合物中的釩與氧、硫或氮配位，優選與氧配位；該顆粒劑、膠囊劑中，除含有治療有效量的主要活性成分外，還含有藥用允許的輔料。本發明是對US 5,300,496的發展和延伸，即製備相關製劑。治療有效量的本化合物能降低血糖、血壓等。因其抑制食慾作用，也適用於相關的降血壓製劑、肥胖症食慾抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調節製劑的應用。顆粒或膠囊劑，結構比較鬆散，迅速溶解、擴散，易於吸收而發揮藥效。
文檔編號A61P3/04GK1481799SQ0313891
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月25日 優先權日2003年7月25日
發明者樂益, 樂 益 申請人:樂益, 樂 益