含環孢素a的微乳化預濃縮口服液的製作方法

2023-10-07 16:09:49 2

專利名稱：含環孢素a的微乳化預濃縮口服液的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種微乳化預濃縮口服液，更具體地說，它是一種含有環孢素A的微化預濃縮口服液。
自環孢素A上市以來的近二十年時間裡，科研人員為克服其不良的性質，做了許多研究，並研製出了許多經改良的藥物製劑。這些研究主要集中在增加環孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性劑組成的混合溶劑系統，也包括微球使用吸附作用的粉末組合物製劑，包涵複合物，固體分散體等。但這些改進還是不能克服環孢素A低生物利用度及很大的個體差異。
為了提高環孢素A的生物利用度，減少個體之間生物利用度的懸殊差異等情況，經許多研究者的努力終於有了微乳化預濃縮液的產生。微乳化具有非常低的表面張力，在水中形成0.05-0.10微米的小微粒，這使得環孢素A具有高吸收和透過性質。近年來將環孢素A製成微乳製劑的專利申請及文獻報導很多，「山德士」公司及韓美藥品工業株式會社上市的「新山地明(Sandimmum Neoral)」和「因普蘭他(Implanta)」都是微乳化預濃縮的環孢素A組合物。市場銷售的良好業績證明微乳化是一個成功的製劑方向。近些年來，在「山德士」原配方工藝的基礎上又有許多改進發明。如中國專利98811777(
公開日2001年1月17日)發明所公布的「包含環孢素A的微狀乳液預濃縮組合物」是由親脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性劑組成。中國專利99102848(
公開日2000年9月13日)所公布的「一種含環孢素A的藥物組合物」也提出了一個改進配方，除活性成份、溶劑或表面活性劑助劑、增溶劑(親水性表面活性劑)外、還選用了中長鏈的飽和或不飽和脂肪酸、取代羧酸等藥用有機酸或其中一個或多個酸的混合物或魚油作為親油性組分，並可視具體情況加水或不加水。這兩個專利及其他一些專利的配方工藝雖然都做一些改進，但都存在著類似缺陷，即配方的組份較多，這一缺陷會引起配製過程的繁雜及相應的產品成本增加。
本發明提供了一種包含有環孢素A的微乳化預濃縮口服液，該口服液在水中均勻分散為幾乎透明的微乳溶液。
本發明所提供的一種含環孢素A的微乳化預濃口服液，包括以下主要成分1)作為活性成分的環孢素A2)作為溶劑的無水乙醇3)作為表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油4)作為助表面活性劑的油酸5)作為稀釋劑的丙二醇本發明所述的含環孢素A微乳化預濃縮口服液，當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh40時其各個成分所佔重量比為環孢素A 10份無水乙醇 10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh4035-75份油酸5-15份丙二醇 餘量本發明所述的含環孢素A微乳化預濃縮口服液，當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh40時，其各個成分所佔重量比優選為環孢素A 10份無水乙醇10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh4059份油酸9份丙二醇 餘量本發明所述的環孢素A微乳化預濃縮口服液，當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh60時，其各個成分所佔重量比為環孢素A 10份無水乙醇10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh6035-75份油酸10-40份丙二醇 餘量本發明所述的環孢素A微乳化預濃縮口服液，當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh60時，其各個成分所佔重量比優選為環孢素A 10份無水乙醇10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh6046份油酸22份丙二醇 餘量本發明之含環孢素A的微乳化口服液按常規配製工藝配製。在配製時，為增加藥物的穩定性，還可以加入適量的維生素E或卵磷酯等藥用抗氧劑。
本發明是在研究了諸多微乳化配方工藝的基礎上，借鑑它們的長處，通過改良，克服了它們各自存在的配料組份較多、價格高等缺點。可以說本發明是一個配方工藝的優選發明。
用本發明配方配製的微乳粒徑均勻，經浙江大學理學院化學實驗中心檢測證明，其加水後的粒徑集中分布在0.05--0.10微米間(見附圖1，2)。
為確定在使用條件下微乳的穩定性，特進行以下條件試驗微乳的穩定性試驗。
模擬使用條件的依據環孢素口服劑量為0.6～1.1ml/kg，按體重60kg計算，每次用0.36～0.66ml，按每次用0.5ml，稀釋體積約為25ml。
試驗方法取口服液1ml，加水50ml，稀釋溶解，分別在零時刻、2小時、4小時，進行粒徑分布測定和環孢素含量測定，結果見表。

從以上的試驗可以得出結論本發明的配方穩定性好。
而且本發明的藥物配製重量比例(優選)按藥典要求而設計，不需要修改質量標準，因此可以簡化補充申請的報批手續，便於在生產中的應用。而且所用的溶劑易得、價廉，可以適用於大規模的工業化生產。


附圖1當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh40時，浙江大學理學院化學實驗中心微粒檢測報告附圖2當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh60時，浙江大學理學院化學實驗中心微粒檢測報告
具體實施例方式
1.當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh40時，配製100毫升微乳化預濃縮液的各組份的用量(克)如下

2.當聚氧乙烯氫化蓖麻油採用Cremaphor Rh60時，配製100毫升微乳化預濃縮液的各組份的用量(克)如下

權利要求
1.一種含環孢素A的微乳化預濃口服液，其特徵在於包括以下主要成分1)作為活性成分的環孢素A2)作為溶劑的無水乙醇3)作為表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油4)作為助表面活性劑的油酸5)作為稀釋劑的丙二醇
2.根據權利要求1所述的含環孢素A微乳化預濃縮口服液，其特徵是其各個成分所佔重量比為環孢素A10份無水乙醇 10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh40 35-75份油酸 5-15份丙二醇 餘量
3.根據權利要求2所述的含環孢素A微乳化預濃縮口服液，其特徵是其各個成分所佔重量比優選為環孢素A10份無水乙醇 10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh40 59份油酸 9份丙二醇 餘量
4.根據權利要求1所述的含環孢素A微乳化預濃縮口服液，其特徵是其各個成分所佔重量比為環孢素A10份無水乙醇 10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh60 35-75份油酸 10-40份丙二醇 餘量
5.根據權利要求4所述的含環孢素A微乳化預濃縮口服液，其特徵是其各個成分所佔重量比優選為環孢素A 10份無水乙醇 10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh60 46份油酸 22份丙二醇 餘量
全文摘要
本發明是一個含環孢素A的微乳化預濃縮口服液的優選發明，配方簡單。該口服液配方包括作為活性成分的環孢素A、作為溶劑的無水乙醇、作為表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油、作為助表面活性劑的油酸、作為稀釋劑的丙二醇。用此配方所配製的口服液在水中均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經測定微乳粒徑均勻，所選用的溶劑易得、價廉，因此可以簡化配製工序，適用於大規模的工業化生產。
文檔編號A61K9/107GK1463746SQ02112110
公開日2003年12月31日 申請日期2002年6月18日 優先權日2002年6月18日
發明者程元榮, 鄭衛, 卓錦明, 鄭德霖, 施紅兵 申請人:福建科瑞藥業有限公司