包含BI201335、幹擾素α和利巴韋林的HCV組合治療的用藥方案的製作方法

2023-10-07 16:24:44 1

專利名稱：包含BI201335、幹擾素α和利巴韋林的HCV組合治療的用藥方案的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療組合，其包括如本文所述的化合物⑴、幹擾素α和利巴韋林。本發明還涉及一種使用該治療組合治療患者的HCV感染或減輕其一種或多種症狀的方法。本發明還涉及給藥所述治療組合的具體用藥方案。本發明還提供包括本發明的治療組合的試劑盒。
現有技術C型肝炎病毒(HCV)感染為全球性人類健康問題，僅在美國每年即有約150，000 例新報告病例。HCV為單股RNA病毒，其為在大多數非Α、非B型輸血後及移植後肝炎病例中的鑑定出的病原體，還為急性散發性肝炎的常見原因。估計超過50%感染HCV的患者變成慢性感染，且其中20%在20年內發展成肝硬化。多種幹擾素(特別是α-幹擾素)已被批准用於治療慢性HCV:例如幹擾素-α _2a ( ROFERON _A)、幹擾素-α -2b ( INTRON _A)、複合幹擾素 (INFERGEN ),以及這些和其它幹擾素的聚乙二醇化形式，如聚乙二醇化的幹擾素-a -h(PEGASYS )與聚乙二醇化的幹擾素-a -2b(PEG-iNTRON )。大多數患者對幹擾素-α治療沒有反應，而在有反應者中，在中斷治療後6個月內存在高復發率(Liang 等人，J. Med. Virol. 40 :69，1993)。已在臨床試驗中顯示，利巴韋林(一種對抗多種RNA與DNA病毒的具廣譜活性的鳥嘌呤核苷類似物)當與幹擾素-α組合使用時，可有效對抗慢性HCV感染(參見例如 Poynard 等人，Lancet 352 1426-1432，1998 ；Reichard 等人，Lancet 351 :83-87, 1998)，且該組合療法已被批准用於治療HCV :REBETRON (幹擾素_ α -2b加利巴韋林，khering-Pl0ugh)、PEGASYS RBV (聚乙二醇化的幹擾素_ α- 加利巴韋林組合療法，Roche)；也參見 Manns 等人，Lancet 358 :958-965(2001)和 Fried 等人，2002， N. Engl. J. Med. 347 :975_982。然而，即使使用該組合療法，病毒應答率仍然等於或低於 50%。而且，通常這些療法會出現相關的明顯副作用。利巴韋林的缺點包括致畸活性 (teratogenic activity)、影響精子發育、溶血、疲勞、頭痛、失眠、噁心和/或厭食。聯用或不聯用利巴韋林的幹擾素α與許多副作用相關。在治療期間，必須小心監視患者的流感樣症狀、抑鬱、皮疹及異常血細胞計數。使用幹擾素α _2b加利巴韋林治療的患者不應有嚴重肝臟功能失調的併發症，且在小心檢測的研究中，這些受試者僅考慮接受C型肝炎治療。某些用於治療HCV感染的含幹擾素的組合療法還公開在下列美國專利申請公開中=US 2005/0112093、US 2005/0129659 和 US 2008/0138316。已知以下化合物(1)為HCV NS3絲氨酸蛋白酶的強效選擇性抑制劑，且適用於治療HCV感染
權利要求
1. 一種治療患者的C型肝炎病毒(HCV)感染或減輕其一種或多種症狀的方法，所述方法包括向所述患者給藥治療組合，所述治療組合包括 (a)下式(1)化合物或其可藥用鹽
2.權利要求1的方法，其中向該患者給藥的化合物(1)或其可藥用鹽的首次劑量以重量計為其後續劑量的兩倍。
3.一種治療患者的C型肝炎病毒(HCV)感染或減輕其一種或多種症狀的方法，所述方法包括向所述患者給藥治療組合，所述治療組合包括(a)化合物(1)或其可藥用鹽
4.權利要求3的方法，其中化合物(1)或其可藥用鹽在首次劑量中以約MOmg的劑量給藥，且在後續劑量中以約120mg的劑量給藥。
5.權利要求3的方法，其中化合物(1)或其可藥用鹽在首次劑量中以約480mg的劑量給藥，且在後續劑量中以約MOmg的劑量給藥。
6.權利要求3的方法，其中該HCV感染為基因型1。
7.權利要求3的方法，其中該患者為未曾接受過治療的患者。
8.權利要求3的方法，其中該患者對使用利巴韋林和幹擾素α的組合治療無響應。
9.權利要求3的方法，其中該幹擾素α為聚乙二醇化的幹擾素α。
10.權利要求3的方法，其中該幹擾素α為聚乙二醇化的幹擾素α-加或聚乙二醇化的幹擾素α-2b。
11.權利要求3的方法，其中在使用化合物(1)或其可藥用鹽進行治療的第一天，該化合物(1)或其可藥用鹽以480mg的劑量給藥，且在隨後的數天以MOmg/天的劑量給藥。
12.權利要求3的方法，其中在使用化合物(1)或其可藥用鹽進行治療的第一天，該化合物(1)或其可藥用鹽以480mg的初始劑量並以MOmg的後續劑量每天兩次給藥。
13.權利要求3的方法，其中在使用化合物(1)或其可藥用鹽進行治療的第一天，該化合物(1)或其可藥用鹽以MOmg的劑量給藥且在隨後的數天以120mg/天的劑量給藥。
14.包裝的藥物組合物，其包括包裝，該包裝含有多個劑量的化合物(1)或其可藥用
全文摘要
本發明涉及治療組合以及給藥該組合的具體用藥方案，所述治療組合包括(a)如本文所述的化合物(1)或其可藥用鹽、(b)幹擾素α和(c)利巴韋林。化合物(1)為HCV NS3絲氨酸蛋白酶的選擇性強效抑制劑。本發明還涉及使用該治療組合治療患者的HCV感染或減輕其一種或多種症狀的方法。
文檔編號A61K38/21GK102596201SQ201080049020
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月27日 優先權日2009年10月30日
發明者C.哈芬納, C-L.揚, G.斯坦曼, J.O.斯特恩 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司