一種單一官能化的支化聚乙二醇的製作方法
2023-10-07 18:40:34 1
專利名稱：一種單一官能化的支化聚乙二醇的製作方法
技術領域：
本發明涉及高分子合成領域，特別涉及一種單一官能化的支化聚乙二醇。
背景技術：
聚乙二醇化(PEGylation)是藥物修飾的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇(PEG)可以利用其含有的活性基團與藥物分子(包括蛋白藥物和有機小分子藥物)、肽類、糖類、脂類、寡核苷酸、親和配體、輔因子、脂質體以及生物材料等通過共價鍵進行偶聯，實現對藥物和其他生物相關物質的聚乙二醇修飾。經修飾後的藥物分子將具備聚乙二醇的許多優良性質(如親水性、柔性、抗凝血性等)。同時，由於聚乙二醇的空間排斥效應，聚乙二醇修飾後的藥物避免腎小球的過濾生物反應如免疫反應，使其比未修飾的藥物在血液中有著更長的半衰期。例如Greenwald等人(J. Org. Chem. 1995, 331-336)通過與聚乙二醇偶聯的手段修飾紫杉醇，增加其水溶性。但是在不減少藥物活性的前提下，需要足夠大分子量的聚乙二醇來充分改善藥物在體內的狀態，增強親水性、延長半衰期、提高抗免疫性等，而在蛋白質和其他生物分子中，可用於修飾的活性官能團比較少，為了獲得足夠大分子量的聚乙二醇，蛋白質與聚乙二醇的連接就顯得特別的重要。相對於相同分子量的線性聚乙二醇，由於具有特殊的分子形態，帶支鏈的聚乙二醇可以在藥物的表層形成一層傘形的保護層，增大了藥物分子周圍的空間位阻，比線性聚乙二醇能更有效地阻止體內其它大分子物質對藥物的進攻，減少了藥物在生物體內失活或被酶水解的程度，延長了藥物在體內的作用時間。自1995年，Monfardini將兩根線性甲氧基聚乙二醇分別接到賴氨酸的兩個氨基上得到兩臂的分叉型(V型)聚乙二醇，再將賴氨酸的羧基活化成琥珀醯亞胺活性酯，並用於蛋白質修飾研究(Bioconjugate Chem. 1995, 6, 62-69)以後,這種方法被推廣為最普遍的製備單一官能化的支化聚乙二醇及其 藥物衍生物的方法，並已經在三種商業化的藥物中得到應用。但是這個方法存在合成周期長、合成效率低、產物在鹼性條件下不穩定的缺點。除此以外，由於賴氨酸中兩個氨基的不對稱性，必然導致在修飾過程中產生差異性，導致部分單修飾副產物或加入大過量的聚乙二醇，增加了純化的困難和成本。並且，在聚乙二醇修飾幹擾素a中，幹擾素a與聚乙二醇通過三個尿烷和醯胺鍵進行結合，而這些鍵在鹼性條件下或貯存期間易於水解，可能導致部分支鏈被水解，影響藥物的性質和應用。此外，文獻報導的多臂星型聚乙二醇(PEG)的合成也可由多活性官能團小分子同時引發製備得到，這些聚合物的結構都具有良好的規整性，較低的分子量單分散性。例如，以2-羥甲基-1，3丙二醇、季戊四醇等多羥基小分子都可以作為引發劑得到多臂星型PEG(MacromoIecules2000, 33, 5418-5426), Gnanou 等則製備了 Dendrimer 結構的聚乙二醇(Polymer2003, 44，5067-5074)。然而，這些多臂聚乙二醇中每條臂的端基往往含有相同的羥基官能團，不能進行特異性反應。因此，有必要開發易於製備的單一官能化且產品參數易控的聚乙二醇及其製備方法。
發明內容
本發明的發明目的，是為了克服現有技術的不足，提供單一官能化的支化聚乙二醇。該單一官能化的支化聚乙二醇解決傳統多臂聚乙二醇在藥物修飾應用中的缺陷，並且可以在較溫和的條件下對生物相關物質進行修飾，修飾率高、副產物少、活性保持度高等優點。本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現一種單一官能化的支化聚乙二醇，所述單一官能化的支化聚乙二醇的通式如式(I)所示
權利要求
1.一種單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述單一官能化的支化聚乙二醇的通式如式(I)所示
2.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述X1J2為甲基、乙基、丙基、丙稀基、丙塊基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、庚基、2_乙基己基、羊基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基，且在同一分子中，可以相同也可以不同。
3.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述LpL2為具有I 至20個碳原子的二價烴基。
4.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述U、L2為含有在光照、酶、酸性或鹼性條件下穩定存在的醚基、硫醚基、醯胺基、雙鍵、三鍵或氨基的具有I 至20個碳原子的二價烴基。
5.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述R1為氫原子、具有I至20個碳的烴基或含有在陰離子聚合條件下穩定存在的修飾基團的具有I至20個碳的經基。
6.根據權利要求5所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述在陰離子聚合條件下穩定存在的修飾基團為酯基、尿烷基、醯胺基、醚基、雙鍵、三鍵、碳酸酯基或叔胺基。
7.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述R為能與生物相關物質相互反應的功能性基團。
8.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述R選自以下類組
9.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述n3為If500的整數。
10.根據權利要求1所述單一官能化的支化聚乙二醇，其特徵在於，所述n3為1廣200的整數。
全文摘要
本發明公開一種單一官能化的支化聚乙二醇。所述單一官能化的支化聚乙二醇的通式如式(1)所示，其中，X1、X2為具有1至20個碳原子的烴基；n1、n2為1~1000的整數；n3為11~1000的整數；L1、L2為在光照、酶、酸性或鹼性條件下穩定存在的連接基團；p為0或1；R1為氫原子或具有1至20個碳的烴基；R為功能性基團。該單一官能化的支化聚乙二醇解決傳統多臂聚乙二醇在藥物修飾應用中的缺陷，並且可以在較溫和的條件下對生物相關物質進行修飾，修飾率高、副產物少、活性保持度高等優點。
文檔編號C08G65/32GK103044675SQ20131002012
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月17日 優先權日2013年1月17日
發明者翁文桂, 劉超, 廖金城, 袁金春 申請人:廈門賽諾邦格生物科技有限公司