一種八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法
2023-10-07 18:39:39 1
專利名稱：一種八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，尤其涉及一種八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，屬於藥物合成技術領域。
背景技術：
特拉匹韋(telaprevir)是由Vertex製藥公司開發上市的治療C型肝炎新藥，獲準與聚乙二醇幹擾素α和利巴韋林聯用，治療未經幹擾素為基礎的抗感染藥物治療的患者、或對此類治療反應不佳的患者。特拉匹韋的化學名為(IS，3aR，6aS ) - (2S ) -2-CycIohexyl-N- (pyrainy I carbonyl )glycyl-3-methyl-L-valyl-N- ((IS)-1- ((cyclopropylamino) oxoacetyl) butyl) octahydrocyclopenta[c]pyrrole-l-carboxamide, CAS 登入號:402957-28-2，其化學結構式為:
權利要求
1.一種八氫環戊烯並[C]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，該合成方法包括以下步驟: 51、酮基還原反應:將式(I)化合物溶於溶劑，並在該溶劑中加入還原劑，使式(I)化合物中的酮基還原成羥基得到式(II)化合物，其中式(I)和式(II)化合物的結構式如下:
2.根據權利要求1所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，在步驟SI中，所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、叔丁醇、二氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸以及水中的一種或兩種混合物。
3.根據權利要求1或2所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，在步驟Si中，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、四氫鋰鋁中的一種或多種，所述的還原劑與式(I)化合物的摩爾比為(I 2):1。
4.根據權利要求3所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，所述的步驟SI具體包括如下步驟:將式(I)化合物溶於溶劑形成反應液，先將反應液冷卻至-5 5°C，再分批加入還原劑，加料完成後將反應液升至室溫繼續攪拌I 3小時，待式(I)化合物被完全還原後，濃縮除去溶劑，將殘餘物倒入水中，用有機溶劑萃取產品後濃縮得式(II)化合物。
5.根據權利要求1所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，在步驟S2中，所述的有機鹼為三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一種或多種，所述的有機鹼與式(II)化合物的摩爾比為(2 4):1。
6.根據權利要求1或5所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，在步驟S2中，所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙腈、甲苯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚中的一種或多種；所述的脫水劑為甲酸酐、乙酸酐、三氟乙酸酐中的一種或多種，所述的脫水劑與式(II)化合物的摩爾比為(I 3):1。
7.根據權利要求6所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，所述的步驟S2具體包括如下步驟:將步驟SI中製得的式(II)化合物與有機鹼依次加入溶齊IJ，攪拌至全部溶解後形成反應液，先將反應液冷卻至-5 5°C，再將脫水劑加入反應液，攪拌I 3小時至式(II)化合物脫水閉環形成碳碳雙鍵，然後用弱鹼性水溶液洗滌所述反應液，將有機相干燥後濃縮得式(III)化合物。
8.根據權利要求1所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，在步驟S3中，所述的有機溶 劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或多種。
9.根據權利要求1或8所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，在步驟S3中，所述的催化劑為雷尼鎳，所述的催化劑與式(III)化合物的質量比為(0.08 0.12):1。
10.根據權利要求9所述的八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特徵在於，所述的步驟S3具體包括如下步驟:將步驟S2中製得的式(III)化合物、有機溶劑及催化劑依次加入高壓釜形成反應液，加料完成後將高壓釜內的空氣先用氮氣置換三次，再通入0.5 2.0MPa的氫氣，在室溫條件下攪拌5 7小時至式(III)化合物中的碳碳雙鍵被完全還原，然後將反應液過濾得濾液及濾餅，回收濾餅中的催化劑，濃縮濾液得到式(IV)化合物，即為八氫環戊烯並[c]吡咯羧酸衍生物。
全文摘要
本發明涉及一種特拉匹韋中間體八氫環戊烯並[C]吡咯羧酸衍生物的合成方法，屬於藥物合成技術領域。該合成方法為將式(I)化合物溶於溶劑，加還原劑將酮基還原成羥基，得到式(II)化合物，再將式(II)化合物溶於溶劑，在有機鹼以及脫水劑的作用下，形成碳碳雙鍵，得到式(III)化合物，然後將式(III)化合物溶於有機溶劑，在催化劑的作用下加氫還原，得到式(IV)化合物，合成路線如下其中PG為N上的保護基，該保護基包括苄基、對甲氧基苄基、苄氧羰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、乙醯基、芴甲氧羰基；R為氫、碳原子數小於等於6的烷基或環烷基、滷代烷基、芳基或雜芳基。該方法合成路線短，適合大規模工業化生產。
文檔編號C07D209/52GK103113288SQ20131004140
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月4日 優先權日2013年2月4日
發明者王伸勇, 李志強, 王曉俊, 胡雋愷 申請人:蘇州永健生物醫藥有限公司