利巴韋林糖漿製劑的製作方法

2023-10-07 18:58:59 1

專利名稱：利巴韋林糖漿製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及液體藥物製劑的技術領域，並且特別是涉及包含利巴韋林的具有改善的味道和穩定性的糖漿製劑。
已知利巴韋林可用於治療C型肝炎以及各種其它疾病。在默克索引，化合物序號8199，第11版中描述了利巴韋林，1β-D呋喃核糖基-1H-1，2，4三唑3-甲醯胺，也稱作Rebetol(膠囊形式的)或Virazole(可吸入形式的)，這兩種產品分別得自ScheringCorporation，Kenilworth，New Jersey和ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，California。還可參見US 4,211,771。
某些患者群在吞咽片劑或膠囊方面有困難。該類患者群的一種常見實例是兒童。用以克服某些藥品給藥困難的一個解決方案是以液體製劑，例如溶液、乳劑、混懸液或提取物形式提供該藥物。因為易於給藥並一般具有使該製劑對於患者而言更適口的感覺性質，所以這些液體製劑是有利的。
常用糖漿製劑來傳遞藥理學物質。傳統的糖漿是糖(一般是蔗糖)在淨化水中的濃溶液，如用850克蔗糖和足夠的水根據在The NationalFormulary，United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Md.U.S.A.，1990，NF XVII的第1990頁給出的官方記錄的方法製成1000mL所製得的Syrup，NF。正如在現有技術中眾所周知的那樣，常常要對糖漿進行矯味，如用水果或薄荷矯味劑來進行矯味，進行矯味通常是為了掩蓋由於溶解或混懸的藥理學活性成分的存在而造成的令人不愉快的味道。當將該製劑給兒童服用時該製劑具有令人愉快的味道是特別重要的。
由於在糖漿中一般有高含量的糖，所以糖漿易於受到微生物的侵染。糖漿常常必須包含抗菌組分以確保不會出現病原性黴菌、酵母菌、細菌等繁殖的安全貯存；認為適用於食品和其它可攝食物質的有代表性的抗菌劑是苯甲酸鈉。
對任何液體製劑主要關心的是在短期和長期內活性成分的穩定性。一般而言，藥物在水性介質中的穩定性比在其固體劑型中的穩定性差。因此，適宜地對這些製劑進行穩定化和防腐是十分重要的，尤其是如果製劑包含水時更是如此。在這些產品中可發生化學反應，所說的化學反應可能涉及組分-組分的相互作用。另一種可能的反應是可改變pH的容器-產品的相互作用，因此，如果活性成分是pH敏感性的，則可能產生產品沉澱或降解形式的不穩定性。利巴韋林是一種這樣的pH敏感性的活性成分，因此當在液體製劑中時其易於通過水解而降解。
現有技術中已經有被ICN銷售的包含作為活性成分的利巴韋林的糖漿製劑。但是，與本發明糖漿劑相比，就長期穩定性而言，這些製劑具有一些缺點。在這些製劑中，利巴韋林易於通過水解而降解。此外，促進水解的溶液pH又通過增加利巴韋林水解的量而直接影響利巴韋林的降解。此外，當製劑中還原劑的形成——即糖，蔗糖可被水解成還原性的糖，果糖和葡萄糖——增加時，利巴韋林的穩定性會受到損害。這些糖又增加了利巴韋林的水解。因此，希望提供一種具有改善的經時穩定性並對於患者的攝食而言是安全的貯存穩定的利巴韋林液體製劑。
本發明的概述本發明提供液體製劑，其包含利巴韋林、緩衝系統、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，其中該液體製劑的pH為約4.8至約5.3。
本發明還提供可藥用的糖漿劑製劑，其包含利巴韋林、緩衝系統、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，其中該可藥用的糖漿劑的pH為約4.8至約5.3。
本發明還提供可藥用的糖漿製劑，其包含利巴韋林、緩衝系統、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，所說的緩衝系統包含枸櫞酸鈉二水合物和無水枸櫞酸，其中該可藥用的糖漿製劑的pH為約4.8至約5.3。
本發明的詳細描述除非特別說明，否則這裡所用的術語「濃度」指的是每升糖漿中以克為單位的成分的數量。
如上所述，本發明的活性成分是利巴韋林，其得自ScheringCorporation，Kenilworth，新澤西。利巴韋林可以以約10至約60克/升，更優選約30至約50克/升，並且最優選約40克/升的濃度存於本發明的製劑中。
正如本領域普通技術人員將意識到的那樣，本發明的液體製劑可以是增加了該製劑對於患者而言的可口性的以水為基礎的具有高糖含量的糖漿製劑。正如大多數糖漿那樣，該製劑通常包含淨化水和蔗糖。但是，也可以使用其它糖或甜味劑如葡萄糖、山梨醇和甘油等來掩蔽味道或增粘。可以向本發明的製劑中加入用於增加粘性的可藥用的非糖類物質如甲基纖維素或羥乙基纖維素、以及可用於需要進行治療的糖尿病患者的人工甜味劑。
當存在蔗糖時，蔗糖的濃度為約200至約500克/升，優選地為約250至約350克/升，最優選地為約300克/升。但是，使用蔗糖可能出現的問題是易於形成牙齲。因此，還可以使用糖代用品。當使用糖時，可以在進行配製之前對其進行放射處理以防止微生物生長。當存在山梨醇時，山梨醇的濃度可以為約50至約300克/升，優選地為約100至約200克/升，最優選地為約100至約140克/升。當存在無水甘油USP時，無水甘油的濃度可以為約50至約300克/升，優選地為約100至約200克/升，並且最優選地為約150克/升。
用於本發明的適宜緩衝劑系統的實例包括酒石酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、以及醋酸和鹽，這些物質僅僅是作為實例。優選的緩衝系統包括枸櫞酸和磷酸緩衝劑系統。枸櫞酸緩衝劑系統優選地包含枸櫞酸鈉二水合物USP和無水枸櫞酸USP，其得自Haarman Reimer。優選地有約5.1至約5.4克/升的枸櫞酸鈉二水合物，最優選地有5.27克/升的枸櫞酸鈉二水合物，和約2.05至約2.25克/升的無水枸櫞酸，優選地為約2.15克/升的無水枸櫞酸。
雖然本發明的糖漿是以水為基礎的製劑，但是因為據信該製劑非水性部分的減少將增加該製劑的非極性特性，從而降低利巴韋林對水解的敏感性，所以優選增加該製劑的非水性部分。因此，在本發明的一個方面可存在約0至約200克/升丙二醇，或優選地為約100克/升。
含水的糖介質是微生物生長有效的營養基。因此，在某些製劑中希望使用抗菌的防腐劑。保護糖漿對抗微生物生長所需的可藥用防腐劑的數量將隨著生長可獲得的水的比例、一些製劑材料(如許多本身無菌並具有抗微生物活性的矯味油)的性質和固有防腐活性、以及防腐劑本身的能力來進行變化。以通常有效濃度用於糖漿防腐的常用防腐劑有苯甲酸(0.1至0.2％)、苯甲酸鈉(0.1至0.2％)、以及尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯的各種組合(合計約0.1％)。最優選的是濃度為約1克/升的苯甲酸鈉。
大多數糖漿是用合成矯味劑或天然存在的物質如揮髮油(例如橙油)、香草醛等來進行矯味的，從而為糖漿提供令人愉快的味道。因為糖漿是水性製劑，所以這些矯味劑必須具有足夠的水溶性。常用於甜味藥物、食品、糖果、飲料的典型的矯味劑也可用於本發明；這些物質可以提供諸如葡萄、櫻桃、柑橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷之類的香味並且許多其它矯味劑也在本發明的範圍內。優選的矯味劑是Bubblegum Nat.和Art.#15864，可得自Virginia Dare。
為了增強該糖漿的吸引力，通常使用與所用的矯味劑相關的可藥用的著色劑(即薄荷用綠色，巧克力用褐色等)。所用的著色劑一般是水溶性的，不與其它糖漿組分反應，並且在該pH範圍和糖漿在其貯存期內可能遇到的光強度下顏色穩定。適宜著色劑的選擇是本領域技術人員眾所周知的並且不是為了安全性目的加入的。
將用下面的實施例對本發明的糖漿製劑進行進一步的舉例說明。
實施例1
為了製備該製劑，加入最終批量體積35％數量的淨化水並將其加熱至60-80℃或將其在60-80℃下進行加熱。向其中加入糖、苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉和枸櫞酸並混合至其溶解。將該溶液冷卻至25-30℃。向其中加入山梨醇和甘油，然後加入包含丙二醇和矯味劑的預混合物並將其一起進行混合。最後，加入利巴韋林並使其溶解。將該批量調至最終的重量容積，隨後使其通過1.2微米的過濾器。然後，對pH和比重進行測量。
將本發明糖漿製劑的穩定性與由ICN銷售的包含利巴韋林的常規液體製劑進行了比較。在貯存穩定性試驗中觀察包含利巴韋林的糖漿製劑的降解，跡象為活性成分的濃度下降和相伴發生的降解產物的形成。已經被確定的最常見的降解產物是利巴韋林的羧酸產物。根據這些試驗，相信本發明的糖漿製劑具有大於2年的貯存期限。
進行一種比較研究，在該研究中將一個ICN製劑樣品和一個本發明實施例1的製劑樣品在50℃下加熱1個月。然後對這些樣品進行分析以測量利巴韋林及其主要的降解產物——利巴韋林三唑羧酸。如下表所示，ICN產品中利巴韋林羧酸出現的速度比本發明的糖漿製劑快五倍。
表1
用本領域技術人員公知的HPLC法來進行這種分析。還用本發明的製劑獲得了在製備後18個月時的穩定性數據，其是用本領域技術人員公知的HPLC技術進行測量的，這些數據如下面的表2所示。
在所附的表中僅包括超出定量限(LOQ)的結果。各降解產物的LOQ是0.05％。與利巴韋林的合成有關的雜質α-端基異構體和5′-乙醯基利巴韋林不是降解產物，在藥物產物中沒有提及。根據USP中所描述的捨入規定將各降解產物的結果捨入成有效數字。在該數據表中表示了得自包含一個以上有效數字的各降解產物的和的總降解產物的結果，然後將其捨入到一個十進位分數位。
在將利巴韋林在25℃/60％相對溼度(「RH」)或30℃/60％RH下貯存達12個月後或甚至在將其在40℃/75％RH的ICH加速條件下貯存達6個月的時間後，利巴韋林降解不顯著。
在中間和加速條件下本發明糖漿中利巴韋林的主要降解產物是核糖三唑羧酸(RTCOOH)。在40℃/75％的RH下貯存約6個月的樣品中這種降解產物的形成最為顯著。在這種ICH加速條件下，RTCOOH水平從0.08％升至0.3％。在25℃/60％RH下貯存達約12個月後，由於RTCOOH，總降解從0.08％增加至0.3％。在約4℃下貯存達約12個月後，總降解水平維持不變。在30℃/60％RH下貯存約12個月後，RTCOOH和總降解水平從約0.08％增加至約0.1％至0.2％。
表2
該數據是在25℃和60％的相對溼度下在約18個月時測定的。
可接受的限度是
表2中的數據證明根據本發明實施例1所製備的製劑表現出改善的經時穩定性特性，跡象為在ICH條件下長期貯存後降解產物的增加最小。
因此，已經對本發明進行了描述，並且其不會以任何方式受到這裡所述的實施例的限制。
權利要求
1.一種液體製劑，包含利巴韋林、緩衝系統、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，其中所說液體製劑的pH為約4.8至約5.3。
2.如權利要求1所述的液體製劑，其中所說的製劑是可藥用的糖漿製劑。
3.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中所說的緩衝系統包含枸櫞酸鈉二水合物和無水枸櫞酸。
4.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中所說的枸櫞酸鈉二水合物是以約5克/升的濃度存在的並且所說的無水枸櫞酸是以約2克/升的濃度存在的。
5.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中所說的利巴韋林是以約20至約65克/升的濃度存在的。
6.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中所說的利巴韋林是以約40克/升的濃度存在的。
7.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中有至少兩種可藥用的甜味劑。
8.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中存在的至少兩種可藥用的甜味劑是顆粒狀的蔗糖和山梨醇溶液。
9.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中所說的顆粒狀的蔗糖是以約300克/升的濃度存在的並且所說的山梨醇溶液是以約100克/升至約150克/升的濃度存在的。
10.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，還進一步包含至少一種另外的可藥用的甜味劑。
11.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中所說的至少一種可藥用的增粘劑是丙二醇USP，並且其中所說的丙二醇USP是以約100克/升的濃度存在的。
12.如前面權利要求中任意一項所述的液體製劑，其中所說的液體製劑可穩定貯存至少18個月。
全文摘要
公開了一種包含利巴韋林的具有較長的貯存期限和改善的味道的液體製劑。
文檔編號A61K47/26GK1582155SQ02821723
公開日2005年2月16日 申請日期2002年10月31日 優先權日2001年10月31日
發明者S·K·亨貝歇爾, J·A·塞凱拉 申請人:先靈公司