一種含頭孢菌素的緩釋注射劑及其應用的製作方法

2023-09-22 20:35:05

專利名稱：一種含頭孢菌素的緩釋注射劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含頭孢菌素的緩釋注射劑及其應用，屬於藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種含頭孢菌素的緩釋注射劑和緩釋植入劑。該緩釋劑局部應用為主，可於細菌感染局部獲得並維持有效藥物濃度。
背景技術：
隨著抗菌素的問世，細菌感染成了一種可治療的疾病。然而由於治療不規範，治療時間較長，不少病人可能就忘了及時定量用藥，因而常造成耐藥性的產生。不少本該治癒的細菌感染反覆發作成為慢性病灶。而耐藥性病人或反覆發作的慢性病灶的治療一方面將使治療時間的拖長，另一方面就是導致多種強效頭孢菌素和其它抗生素的開發應用或聯合應用，其結果是費用昂貴、新的耐藥菌株不斷被培植、有效劑量不斷提高，從而形成惡性循環。因此，研究開發新的有效的治療耐藥菌株和慢性頑固性感染的製劑或方法已經成為急切解決的世界性課題。
目前，有不少新的抗菌藥物，特別是頭孢菌素，已經顯示出較好的療效，然而對很多慢性病灶，特別是局部病灶而言，常規療法給藥很難獲得有效殺菌濃度。加大劑量或長期服用藥物又會有很多副作用。

發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含頭孢菌素的緩釋注射劑及其應用，具體而言，是一種緩釋注射劑和緩釋植入劑。
抗生素，包括頭孢菌素主要為口服製劑，不能於病灶部位獲得有效藥物濃度。即使一般的注射劑也不夠理想。由於藥量不足、單一用藥、不規律服藥等因素，不但不能達到有效的血液濃度，不足以徹底殺滅細菌，而且誘使耐藥菌存活下來或促使細菌變異。單靠增加劑量又會受到全身毒性反應的限制。
本發明發現，將頭孢菌素製成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)局部放置或注射不僅能夠極大地提高局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物應用、減少療程、縮短治療時間、減少藥物的併發症、降低病人的費用、減少單一藥物用量、增強治療效果、減少藥物耐受。對耐藥細菌特別是合併細菌感染局部病灶或慢性感染具有顯著獨特的治療效果，有效的克服了全身用藥的局限性。
以慢性膿腫為例，由於其周圍炎性反應的屏障作用，經常規途徑(口服或肌肉注射或點滴)應用的抗菌藥物很難滲透至病灶內。膿內的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，反而引起耐藥菌產生。在超聲波和/或CT等影像學技術幫助下經皮膚穿刺放置或注射緩釋藥物不僅可將藥物較準確地注入病灶內，還可通過緩釋機制將藥物局限於灶內數天到數十天，從而直接有效殺滅灶內的細菌；此外，由於釋放出的藥物對灶周的侵蝕作用，可促使病灶的壞死物脫落排出；局部操作時也可藉助於穿刺針或相應器具(如但不限於支氣管鏡、膀胱鏡、腹腔鏡、關節腔鏡等)將局部灶清除。不僅如此，局部反覆多次穿刺還可削弱灶壁的屏障作用。如此不僅有利於血液中的藥物進入病灶，還有利於肉芽組織的增生以及局部灶的淨化。同樣的病例包括但不限於慢性骨髓炎、深部膿腫、腹腔膿腫、關節炎、胸腔膿腫等。
另外，現有的頭孢菌素種類繁多，並非所有的頭孢菌素均可製成緩釋製劑，不同的頭孢菌素在作成緩釋製劑時必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發明基於以上意外發現，並通過後續大量的研究從數百種抗菌藥物中成功篩選出能夠適用於緩釋的有效抗菌成分-頭孢菌素，從數百種緩釋輔料中成功篩選出能夠適用於頭孢菌素緩釋的緩釋成分。最終機體內外釋放測定而篩選出有效的組合。從而構成本發明的主要內容。
本發明藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該緩釋注射劑由以下成分組成(a)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成抗菌有效成分 1-70％緩釋輔料 30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(b)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
本發明可用的頭孢菌素選自頭孢菌素或它的鹽或酯，如，但不限於，氟氧頭孢鈉、拉氧頭孢鈉、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢氨苄芴甲酯、頭孢丙烯、頭孢泊肟酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛鈉、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢立定、頭孢克肟、頭孢克肟鈉、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾鈉、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢匹胺、頭孢匹胺鈉、頭孢羥氨苄、頭孢曲松鈉、頭孢噻吩、頭孢噻吩鈉(先鋒I)、頭孢噻啶(先鋒II)、頭孢噻夫、頭孢噻夫鈉、頭孢噻夫鹽酸鹽、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢替坦二鈉、頭孢西丁鈉、頭孢替安、頭孢替安酯、頭孢唑肟、頭孢唑肟鈉、頭孢唑林、頭孢唑林鈉、頭孢沙定、頭孢拉宗鈉、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、鹽酸頭孢吡肟、頭孢泊肟酯、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇、頭孢孟多、頭孢孟多酯鈉、頭孢匹羅、硫酸頭孢匹羅、頭孢他美酯、頭孢特侖新戊酯、頭孢妥侖、頭孢西丁鈉、頭孢乙腈、頭孢唑南、乙烯基—吡咯烷酮頭孢菌素、7-[(間位取代的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫頭孢菌素、夫西地酸鈉、林可黴素鹽酸鹽、哌拉西林鈉。
本發明可用的頭孢菌素還選自上述藥物的鹽或酯，如，但不限於，鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琉拍酸、磷酸、氮澳酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、氮碘酸、鏈烷酸、芴甲酯、新戊酯、酯鹽等。鹽趨向於更易溶於相應的游離鹼形式的含水溶劑或其它質子溶劑中。無毒性藥用鹼加成鹽包括諸如鈉、鉀、鈣、胺等鹼的鹽。本領域熟練技術人員都知道許多無毒性的藥學上可接受的加成鹽。
上述抗菌藥物在緩釋劑中所佔的比例因具體情況而定，可為1％-70％，以2％-50％為佳，5％-40％為最佳。
抗菌藥物及在緩釋劑中所佔的重量百分比優選為(1)2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾；(2)2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨苄、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢替安；(3)2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇；或(4)2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南、夫西地酸。
本發明抗菌緩釋微球中的有效成分及緩釋輔料的重量百分比優選如下抗菌有效成分2-50％
緩釋輔料 50-98％助懸劑 0.0-30％緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；或(6)40-95％的羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
以上緩釋微球與含羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40或土溫80助懸劑的溶媒一起製成緩釋注射劑。其中羧甲基纖維素鈉在溶媒中的濃度可為0.1-5％，但以0.5-3％為優選，以1-2％為最優選。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以5,000-30,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以5,000-50,000為優選，以10,000-30,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗菌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法製成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑範圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用於製備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、凝膠緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經局部注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。製成凝膠注射劑的方法是任意的。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為「0」的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為「0」的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明緩釋劑的又一種形式是緩釋劑為緩釋植入劑。抗菌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在於所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。體積大小取決於病灶的部位、大小等因素。可為0.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。
本發明緩釋植入劑的有效成分及重量百分比優選如下抗菌有效成分2-50％緩釋輔料50-98％
助懸劑 0.0-30％抗菌有效成在緩釋植入劑中的重量百分比為1-50％，以2-50％為優選，5-40％為最優選。
本發明緩釋植入劑中抗菌有效成分優選為(1)2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾；(2)2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨苄、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢替安；(3)2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇；或(4)2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南、夫西地酸。
本發明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；或(6)40-95％的羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠。
除此之外，所選的輔料還可為上述任意一種以上的組合。
本發明可以用於製備治療人及動物的各種細菌感染的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。所製備的藥物製劑雖然可以用於治療各種菌的感染，但優選的致病菌為革蘭氏陽性細菌，如葡萄球菌類和鏈球菌類等；革蘭氏陰性細菌，如奈瑟氏菌屬類；細絲狀細菌，包括防線菌類和鏈黴菌類；桿菌，包括杆狀菌類、枸櫞桿菌屬、腸桿菌屬、棒狀桿菌類和梭菌類、埃希氏桿菌屬類、志賀氏菌屬類、耶爾森氏菌屬類、沙門氏菌屬類、克雷伯桿菌屬類、水棲菌屬類、嗜血桿菌類、巴斯德氏菌屬類、假單胞菌屬類、布普氏桿菌屬類、植物肥大病菌屬類、博代氏桿菌屬類、和鏈桿菌屬類；螺旋體類、彎曲桿菌屬類、弧菌屬類；和細胞內的細菌包括立克次氏體屬類和衣原體屬類。最為優選的致病菌為葡萄球菌屬的金黃色葡萄球菌和腐生葡萄球菌；鏈球菌屬的釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌和肺炎鏈球菌；消化鏈球菌；綠膿桿菌；腸桿菌屬的大腸桿菌；炭疽芽袍桿菌、白喉棒桿菌、產氣芙膜梭菌、肉毒梭菌、破傷風梭菌、淋病奈瑟氏球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、銅綠假單胞菌、侵肺軍團菌、大腸埃希氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、流感嗜血桿菌、幽門螺桿菌、胚胎彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血弧菌、蒼白密螺旋體、衣氏放線菌、普氏立克次氏體、立氏立克次氏體、砂眼衣原體、鸚鵡熱衣原體、流產布魯氏菌、根癌土壤桿菌、卡他摩拉菌、痤瘡丙酸桿菌、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、普通變形桿菌)、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、擬桿菌屬、結核桿菌、引起的感染。敏感菌引起的感染，如，但不限於，毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管(結)炎、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮症、腹腔內膿腫、胸腔內膿腫、闌尾炎、乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術創傷等繼發感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴張(感染時)、慢性呼吸系統疾病繼發感染、肺炎、肺化膿症、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關節炎、關節膿腫、骨髓炎、結核膿腫、化膿性腦膜炎。本發明的製劑可用於全身感染的治療，但以治療局部病灶為優選。常見的局部病灶還包括慢性疾病引起的或合併的慢性病變，如但不限於，慢性骨髓炎、重症褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺類疾病等。
給藥途逕取決於多種因素。為在病變部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，例如口服的、直腸的、經黏膜的、經皮的、或腸內的給藥；非腸道傳遞包括肌內的、皮下的、髓內的注射，以及鞘內的、直接心室內的、靜脈內的、腹膜內的、鼻內的、眼內的注射、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、病灶周或病灶內注射或放置、淋巴結內及骨髓內。但以病灶局部注射(緩釋注射劑)或放置(緩釋植入劑)為優選。可於手術時或手術前後注射或放置；可經纖支鏡等器械介入治療，如治療肺膿腫；也可經皮穿刺病灶內給藥介入治療；還可關節腔內注射或放置；可與全身化療同時或前後分開應用，但局部應用前後最好有數天的全身抗菌治療。
藥物劑量因藥物組成不同而異，但一種藥物總量可為常規途徑日給藥量的10％到200％不等。若病灶沒有完全清除或改善，可考慮10到20天後再次放置或注射緩釋劑。為防止病灶內菌播散，每次局部給藥前後應適當配以全身給藥。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，激素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
緩釋微球還可用於製備其它製劑，如，但不限於，片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、泥漿劑、軟膏劑、懸浮液等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗1、不同方式應用抗菌藥物(頭孢氨苄)後的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將其分組後分別經下列不同方式接受等量頭孢氨苄(10毫克)組1，腹腔注射普通頭孢氨苄注射劑；組2，季肋部皮下注射普通頭孢氨苄注射劑；組3，季肋部皮下注射頭孢氨苄緩釋注射劑；組4，季肋部皮下放置頭孢氨苄緩釋植入劑。一周、兩周、三周後分別測定局部給藥處藥物濃度。結果表明，經不同方式應用後的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高，並有效維持給藥部位的有效藥物濃度。其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。然而，局部注射緩釋注射劑操作最方便、容易。
試驗2、不同方式應用抗菌藥物後的體內抑菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射於其股骨骨髓腔內，一周後按照試驗1的分組(10隻/組)給予等量頭孢噻吩治療。隨後檢查局部紅腫等炎症變化，三十天後處死動物並取局部骨髓檢菌。結果表明，注射頭孢噻吩緩釋注射劑和放置頭孢噻吩緩釋植入劑組效果最好，局部紅腫在治療後第一周開始明顯縮小，所有動物無死亡。在腹腔注射(i.p.)普通頭孢噻吩注射劑組，60％動物20天內死亡；在局部注射普通頭孢噻吩注射劑組，30％動物20天內死亡，但70％動物30天內死亡。比較抑菌效果表明，經不同方式應用後的作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持所在部位的有效藥物濃度，其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。不過，注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
以上結果表明，頭孢噻吩經不同途徑給藥的抑菌作用不同，以局部應用的效果為好(P＜0.01)，其中局部注射頭孢噻吩緩釋注射劑和局部放置頭孢噻吩緩釋植入劑的效果更好。這一發現構成本發明的重要特徵。以下的相關試驗進一步證實了這一點。
試驗3、藥物的體內抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射於其股骨骨髓腔內，一周後分組(10隻/組)並給予含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨後檢查局部紅腫等炎症變化，三十天後處死動物並取局部骨髓檢菌。結果表明，與對照組和全身給藥組相比，含氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾的緩釋植入劑均有較好的治療效果(P＜0.01)。
本次實驗中所用的緩釋輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP∶SA為30∶70)。測定抗菌素在體內殘留結果表明第1天釋放15左右，第3天40％左右，第5天80-90％。
試驗4、藥物的體內抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個菌桿菌注射於其股骨骨髓腔內，一周後分組(10隻/組)並給予含不同藥物的緩釋注射劑治療。隨後檢查局部紅腫等炎症變化，三十天後處死動物並取局部骨髓檢菌。結果表明，與對照組和全身給藥組相比，含頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨苄、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安的緩釋注射劑均有較好的治療效果(P＜0.01)。其中，緩釋輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP∶SA為20∶80)。結果說明聚苯丙生中對羧苯基丙烷和葵二酸的比例影響藥物釋放的速度。
同樣的結果還見於頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇。
試驗5、不同分子量聚乳酸製成的頭孢匹羅緩釋植入劑的體內抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射於其股骨骨髓腔內，一周後分組(10隻/組)並給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量頭孢匹羅緩釋植入劑治療。隨後檢查局部紅腫等炎症變化，三十天後處死動物並取局部骨髓檢菌。結果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、76％(MW15000)、84％(MW25000)、90％(MW40000)和94％(MW60000)，P值均小於0.01。
同樣的結果還見於用聚乳酸為輔料製成的頭孢孟多、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸緩釋劑。
試驗6、不同分子量聚乳酸製成的羥氨苄抗菌素緩釋植入劑的體內抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射於其股骨骨髓腔內，一周後分組(10隻/組)並給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA，分子量峰值為20000)承載的等量羥氨苄抗菌素緩釋植入劑治療。隨後檢查局部紅腫等炎症變化，三十天後處死動物並取局部骨髓檢菌。結果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、76％(MW15000)、84％(MW25000)、90％(MW40000)和94％(MW60000)，P值均小於0.01。
細菌抑制率為70-96％(P＜0.01)。
試驗7、不同分子量聚乳酸製成的羧苄西林鈉緩釋注射劑的體內抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射於其股骨骨髓腔內，一周後分組(10隻/組)並給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量羧苄西林鈉緩釋注射劑(黏度為600cp(20℃-30℃時))治療。隨後檢查局部紅腫等炎症變化，三十天後處死動物並取局部骨髓檢菌。結果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率為80-100％(P＜0.01)。同樣的效果還見於萘夫西林鈉、抗菌素鈉(鉀)、羧苄抗菌素、羧苄西林鈉、氨苄抗菌素、氨苄抗菌素三水合物、羥氨苄抗菌素、羥氨苄抗菌素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林鈉、鹽酸侖氨苄西林、伊米配能、依匹西林、治平黴素、甲氧苯抗菌素、乙氧蔡抗菌素、苄星抗菌素緩釋注射劑。
特別注意的是，本發明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重複性好。不僅療效好，毒副作用小。
進一步的研究發現，最適宜的緩釋輔料為聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，局部放置或局部注射單一抗菌藥物緩釋劑對菌生長均有明顯的抑制作用，兩種或兩種以上藥物的聯合會明顯增效，所表現出的治療作用和增效作用均與其局部獲得的有效藥物濃度有關。現有的眾多頭孢菌素中，並非所有的頭孢菌素均可製成緩釋製劑，不同的頭孢菌素在作成緩釋製劑時必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發明所述的緩釋劑的有效成分為一種或以上藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋微球，進而製成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的(混懸)注射劑(包括凝膠注射劑)為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將90、90和80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別加入10mg氟氧頭孢、10mg頭孢噻吩、20mg頭孢唑林，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％氟氧頭孢、10％頭孢噻吩及20％的頭孢唑林注射用微球。然後將微球懸浮於含15％甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為350cp-550cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-14天，在小鼠皮下的釋藥時間為15-25天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重量百分比為(1)2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾；(2)2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨苄、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安；(3)2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇；或(4)2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸。
實施例3.
將70mg分子量峰值為10000的聚乳酸(PLGA，75∶25)分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別向三個容器中加入30mg頭孢氨苄、30mg頭孢克洛、30mg頭孢呋辛，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30％頭孢氨苄、30％頭孢克洛、30％頭孢呋辛的注射用微球。將乾燥後的微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為500cp-650cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為15-25天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重量百分比為2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入20毫克頭孢噻吩和10毫克頭孢噻肟，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％頭孢噻吩和10％頭孢噻肟的注射用微球。然後將微球懸浮於含5-15％山梨醇的注射液中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為5-12天，在小鼠皮下的釋藥時間為14-22天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨苄、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為30∶70)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入30mg頭孢唑林或30mg頭孢羅奇，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30％頭孢唑林或30％頭孢羅奇的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為5-10天，在小鼠皮下的釋藥時間為10-20天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg頭孢匹羅和15mg頭孢妥侖，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％頭孢匹羅和15％頭孢妥侖注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入30mg頭孢氨苄，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30％頭孢氨苄的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為10-30％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾。
實施例13將85mg分子量峰值為15000的聚乳酸(PLGA，25∶75)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg頭孢噻吩，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含15％頭孢噻吩的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為15-20天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及重量百分比為(1)20％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾；(2)20％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨苄、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安；(3)20％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇；或(4)20％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種含頭孢菌素的緩釋注射劑及其應用，其特徵在於該緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括頭孢菌素1-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；或h)羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、碘甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據權利要求1所述之緩釋注射劑，其特徵在於該緩釋注射劑用於有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時降低藥物的全身分布，用於治療敏感細菌引起的人和動物的急慢性感染。
3.根據權利要求1所述之緩釋注射劑，其特徵在於頭孢菌素選擇自氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨苄、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢替安、頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇、頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸及其鹽或酯。
4.根據權利要求1所述之緩釋注射劑，其特徵在於緩釋輔料中a)聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
5.根據權利要求1所述之緩釋注射劑，其特徵在於所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
6.根據權利要求1所述之藥物緩釋注射劑，其特徵在於該緩釋注射劑中的緩釋微球用於製備緩釋植入劑，用於有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時降低藥物的全身分布，用於治療敏感細菌引起的人和動物的急慢性感染。
7.根據權利要求6所述之抗菌緩釋植入劑，其特徵在於抗菌緩釋植入劑中抗菌有效成分的重量百分比為2-50％。
8.根據權利要求6所述之抗菌緩釋植入劑，其特徵在於緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠。
9.根據權利要求6所述之所述之抗菌緩釋植入劑，其特徵在於緩釋輔料中(1)聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(2)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(3)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
10.根據權利要求2和6所述之敏感細菌為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬、結核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌；所述之急慢性感染為毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管炎、淋巴管結、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮症、腹腔內膿腫、胸腔內膿腫、闌尾炎、乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術創傷等繼發感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴張合併的感染、慢性呼吸系統疾病繼發感染、肺炎、肺化膿症、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關節炎、關節膿腫、骨髓炎、結核膿腫、化膿性腦膜炎、慢性骨髓炎、重症褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺炎。
全文摘要
一種含頭孢菌素的緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成，緩釋微球含緩釋輔料和頭孢菌素，溶媒為含羧甲基纖維素鈉等助懸劑的特殊溶媒，黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時)；緩釋輔料選自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物、蛋白膠、明膠等；緩釋微球也可製成緩釋植入劑和軟膏劑。緩釋植入劑和緩釋注射劑在菌灶局部放置或注射能將藥物在局部病灶緩慢釋放5到30天以上，在有效獲得和維持局部灶有效藥物濃度的同時明顯降低其全身毒性。對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、腸桿菌屬、結核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌等引起的感染，特別是局部病灶如慢性骨髓炎、重症褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和各種膿腫等具有顯著獨特的治療效果。
文檔編號A61K47/26GK1879627SQ200610200460
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月17日 優先權日2006年5月17日
發明者劉玉燕 申請人:濟南帥華醫藥科技有限公司