含有伊波膦酸鹽的口服藥物製劑的製作方法

2023-09-22 18:17:05 1

專利名稱：含有伊波膦酸鹽的口服藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及伊波膦酸鹽(Ibandronate)及其生理可耐受鹽的口服使用的藥物製劑和生產該製劑的方法。
活性物質伊波膦酸(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙基-1,1-二膦酸)及其鹽(伊波膦酸鹽)分別屬於二膦酸類化合物，具體來說，這些化合物在治療骨疾病，特別是治療鈣代謝疾病如高鈣血、骨質疏鬆、腫瘤骨質溶解或佩吉特疾病時特別有意義。在所述疾病的治療中，這些活性物質必須頻繁和長時間給藥，所以，除了靜脈使用外，應當特别致力於口服使用，因為後者對許多病人來說更易接受。
然而，一般來說，口服治療通常因公知的二膦酸口服耐受性的問題而變得困難。二膦酸或其生理安全的鹽，特別是氨基二膦酸，對胃腸道上部產生刺激作用是已知的(Fleisch H.,Bisphosphonates inBone Disease,Herbert Fleisch,Bern 1993,pp.126-131)。司樣也以較低劑量(如，每次低於50mg)的給藥形式攝入來使用二膦酸鹽。W093/09785指出，活性物質利塞膦酸鹽(〔1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基〕二膦酸鹽)，例如可使消化道的上端產生糜爛和潰瘍。各種參考文獻都提到了活性物質帕米膦酸鹽(dodwell D.等，BiochemicalEffects,Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral andIntravenous Pamidronate(APD) in the Treatment of SkeletalBreast Cancer,Br.J.Cancer 62,496(1990))和替魯膦酸鹽(RginsterJ.Y.,Efficacy and Tolerability of a New Formulation of OralTiludronate(Tablet)in the Treatment of Paget’s disease ofBone,J.Bone Miner.Res.9,615-619(1994))的胃腸不耐受性。另外，吞咽藥片時可產生能動性疾病和/或攝入的藥片因食管中的特定解剖情況而受到破壞也是眾所周知的。這也可以產生吞咽痛或食管狹窄。通常，老年病人或由於其疾病在躺臥體位下被迫服用所需藥片的病人會發生這種現象。
因此，為了解決這些問題，技術上要求可口服給藥的劑型基本上都用對胃液耐受的膜包衣，這樣活性物質僅僅在通過胃之後才釋放，因此避免對胃和食管產生刺激作用。例如，WO95/08331描述由此製備的給藥劑型可能減少口服使用阿侖膦酸鹽和其它二膦酸鹽時的刺激作用。
由於上文所述的二膦酸鹽的口服非耐受性，研究了多種這類活性物質的更耐受的給藥劑型。具體來說，本文發展了用胃液耐受的包衣材料包衣的口服給藥劑型。所選擇的這類包衣材料保護胃腸道的上端(特別是食管或胃)不受非耐受的活性物質的刺激。這些包在固體口服給藥劑型上的胃液耐受的包衣材料僅僅在約5.5的較高pH值下溶解，在酸性胃介質(pH值遠低於5.5)，活性物質不會從給藥劑型中釋放並因此而保護胃不受活性物質刺激。由於胃中沒有釋放活性物質，所以同時預防由含活性物質的回流的胃中的成分引起的食管炎或食管的其它刺激作用是可能的。因此，DE59005517(EP421921)描述帕米膦酸鹽的對胃液耐受的口服給藥劑型適於減小胃潰瘍發生的危險。而且，WO93/09785描述了利塞膦酸鹽的這種給藥劑型，WO95/08331描述了阿侖膦酸鹽和其它二膦酸鹽的這種劑型。
對胃液耐受的給藥劑型的潛在優點與許多缺點形成對照。因此，與pH非依賴的快速型釋放劑型相比，可減小這些給藥劑型的吸收，或者與常規劑型相比，吸收實質上是十分易變的，這樣減小或危害治療安全性。所以，需要這些活性物質的替代的給藥劑型，以便避免對胃液耐受劑型的缺陷，然而能夠產生足夠的保護作用而使胃黏膜免受這些氨基二膦酸鹽的侵害。
出人意料地發現，當用輔助包衣材料或膜以這樣的方式，即，使其中活性物質在短時間內溶解並在胃中活性物質達到相當高的局部濃度進行包衣經口服給藥的劑型時已經實現對伊波膦酸鹽活性物質口服耐受性的改善。與胃液接觸溶解的膜優選為pH依賴性地溶解的包衣材料。使用藥學技術領域中的常規方法來包衣輔助性包衣材料。儘管該包衣材料不防止伊波膦酸鹽在胃中溶解，驚奇的是甚至在使用高劑量的伊波膦酸鹽的臨床研究中也未觀察到明顯的副作用。儘管用快速釋放活性物質的膜包衣給藥劑型，吞服藥片對食管無刺激作用並且不產生食管炎。因為臥床的病人也非常好地耐受本發明的給藥劑型，這是特別有利的。
本發明提供伊波膦酸鹽的固體口服製劑，它由含有活性物質的核組成，所述的核用不含活性物質的輔助包衣材料包衣，所述包衣材料在其與胃液接觸時，或者其與pH值無關地溶解，或者其從固體口服製劑上被除去。這樣，保證藥物劑型較快速地崩解並且在短時間內釋放活性物質，由此產生活性物質的高的局部濃度。可使用如膜包衣、壓制包衣、製片包衣、囊化或者微囊化的方法進行包衣。與胃液耐受的給藥形式相比，更快速地從口服使用的適當包衣的固體給藥劑型如膜片劑、包衣片劑、層壓片劑、膠囊或微囊中釋放活性物質。根據本發明，在生理pH範圍內快速不依賴於pH值地釋放所含伊波膦酸鹽的至少30％，但優選至少75％，特別是至少約85％。優選地，完成這些釋放百分數所需的時間在2小時之內，更優選在1小時之內，而約1-30分鐘是特別優選的。尤其優選的是在最多15分鐘的時間內釋放約80-90％。根據公知的常規方法，在體外實驗範圍內可方便地評估活性物質的釋放。
令人驚奇的是，活性物質的快速釋放不產生通常已知的上文所述二膦酸鹽不希望的副作用，儘管由此在胃中產生活性物質的高的局部濃度(即，儘管有高梯度的活性物質)。相反地，發現儘管活性物質快速釋放，但十分驚奇地避免了產生胃腸疾病的問題。而且，觀察到與服用氨基二膦酸鹽相比，用伊波膦酸鹽的此種快速釋放給藥劑型治療的病人中有明顯低的噁心、嘔吐、疼痛或腹瀉症狀。
本發明快速釋放活性物質的包衣材料可以用於所有經口服給藥的劑型中如片劑、膠囊、包衣片、丸劑、顆粒劑和粉劑。這些給藥劑型由活性物質與藥用輔料的混合物或純活性物質組成。可使用藥學領域的各種常規方法進行包衣。例如，合適的方法使用片劑包衣單位、膜包衣單位或用於壓制包衣的片壓制、囊化機或微囊化單位，如促進噴霧冷凍和噴霧包埋，促進產生簡單的或複雜的凝聚物。
在本發明中，常常藥用的或生理安全的聚合物作為成膜劑是可能的。本發明的成膜劑可由下列物質衍生如纖維素衍生物、糊精、澱粉和澱粉衍生物，基於其它碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然樹膠如阿拉伯膠、黃原膠、藻酸鹽；聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit)、脫乙醯殼多糖及其衍生物、紫膠片及其衍生物。除了這些成膜劑外，可使用來自蠟和脂類的物質產生本發明包衣材料。
優選地，可溶性烷基或羥基烷基纖維素衍生物如甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素或羧基甲基纖維素鈉可能作為纖維素衍生物。在本發明優選的各種實施方案中，使用甲基羥基丙基纖維素。具有與各種水溶液粘度變化相對應的各種取代度變化和/或各種分子量變化的適於藥用的常規纖維素衍生物可用作基於纖維素的合適的成膜劑。同樣，也可使用不溶性纖維素衍生物如乙基纖維素。
在聚甲基丙烯酸酯的情況下，可以使用二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯與中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物(EudragitE)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的具有低季銨基團含量的共聚物(在USP/NF「A型或B型氨基甲基丙烯酸酯共聚物」描述的，分別為EudragitRL和RS)和中性的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(水分散形式，在Ph.Eur.「30％的聚丙烯酸酯分散液」中描述，EudragitNE30D)。
類似地，可以使用生產胃液耐受的膜中使用的成膜劑，只要保證從上文所述的合適包衣的給藥劑型中pH非依賴性地快速釋放活性物質，如通過包衣材料的薄層厚度或其它方式如極高百分含量的孔形成劑等來保證。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物(在USP/NF「C型甲基丙烯酸酯共聚物」描述的，分別為EudragitL和S，或以EudragitL30D水分散液形式)、酸性纖維素衍生物如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸三苯六甲酸纖維素和鄰苯二甲酸甲基羥基丙基纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯等可用作此膜。
原則上，所有成膜劑均可單獨以及以兩種或多種成膜劑的混合物的形式使用。
如果需要，膜可含有另外的輔料如增塑劑、成孔劑、填充劑、著色劑、色素、消泡劑抗粘劑等。
上文所述的可能需要加入的聚合物和輔料可壓制包衣，只要它們可通過壓制包衣技術來製備。另外，適於在被包裹的藥物劑型上通過壓制包衣形成密閉包衣的所有常藥用的或生理耐受的輔料都可用於本發明的方法。具體來說，這些常規的輔料包括常規壓片中常用的，具體的有來自碳水化合物的填充劑如乳糖、蔗糖、葡萄糖和其它糖、微晶纖維素、澱粉和澱粉衍生物、糖醇如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇，無機填充劑如磷酸鹽和碳酸鹽。除了填充劑外，本發明可含有產生常規片劑所需的其它輔料如粘合劑、崩解劑、助流劑、釋放劑、矯味劑、色素和著色劑。
原則上，上文所述的所有輔料都可用於片劑包衣。另外，本發明可使用特殊的片劑包衣輔料如palatinite、膨潤土、作為填充劑的硫酸鈣，作為釋放劑的聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯，作為乾燥劑和構成劑的膠體矽酸，作為塗敷劑的氧化鎂，作為拋光劑的常藥用或生理安全的脂肪和蠟。
在本發明中，所有常藥用的膠囊如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、澱粉膠囊都可作為膠囊。膠囊可用粉末、顆粒、丸或片填充。一般來說，所有的常藥周固體、液體和半固體製劑都可填充到本發明的膠囊中。
對於微囊化的活性物質或活性物質的製劑來說，所有上文所述的聚合物成膜劑都可用於本發明。本文中，聚合物可單獨使用或者使用多種聚合物的混合物，並且如果需要，也可與其它輔料一起使用。
在下文中，本發明將通過具體實施方案來描述，這些實施方案並不起限定作用。
例如，伊波膦酸鹽活性物質使用量為每劑量單位0.1-100毫克。優選地，單一給藥劑型中，活性物質的劑量下限至少約為1毫克、5毫克、10毫克或20毫克。上限約為250毫克，特別是分別為100毫克和50毫克。
實施例1含有伊波膦酸鹽的核200毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)10.020.050.0無伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)甲基羥基丙基纖維素 5.1425 5.1425 5.1425二氧化鈦 2.4650 2.4650 2.4650聚乙二醇 1.5000 1.5000 1.5000滑石 0.8925 0.8925 0.8925包衣膜總量 10.000 10.000 10.000在常規裝置中進行膜包衣。包衣條件片劑負荷140千克；進氣溫度60℃。
實施例2
含有伊波膦酸鹽的核100毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)0.12.55.0無伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)甲基羥基丙基纖維素 2.057 2.057 2.057二氧化鈦 0.986 0.986 0.986聚乙二醇 0.600 0.600 0.600滑石 0.357 0.357 0.357包衣膜總量 4.000 4.000 4.000在常規250升片劑包衣鍋中進行膜包衣。包衣條件片劑負荷144千克。
實施例3含有伊波膦酸鹽的核200毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)10.0 20.0 50.0無伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)滑 2.00 2.00 2.00乳糖 1.40 1.40 1.40甲基羥基丙基纖維素 0.80 0.80 0.80二氧化鈦 0.80 0.80 0.80聚乙二醇 0.40 0.40 0.40甲基丙烯酸乙酯和甲酯共聚物* 0.04 0.04 0.04多山梨醇酯 0.04 0.04 0.04包衣膜總量 5.48 5.48 5.48*以EudragitTMNE30D的水分散液的形式使用在常規15升片劑包衣鍋中進行膜包衣。包衣條件片劑負荷13.0千克。
實施例4含有伊波膦酸鹽的核74毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克) 20不含伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)鄰苯二甲酸甲基羥基丙基纖維素 4.580
三乙酸甘油酯 1.374多山梨醇酯 0.046包衣膜總量 6.000在常規5升片劑包衣鍋中進行膜包衣。包衣條件片劑負荷0.25千克。
實施例5含有伊波膦酸鹽的核86毫克片核中伊波膦酸鹽的劑量(毫克) 10不含伊波膦酸鹽的包衣材料(毫克)蔗糖 37.844白陶土 8.138滑石 1.000聚乙二醇 2.848葡萄糖糖漿 2.035二氧化鈦 1.628聚維酮 0.407褐煤二醇蠟(montan glycol wax)0.100使用的片劑包衣材料的總量 54.000在具有浸漬管的常規15升片劑包衣鍋中進行製片包衣。
實施例6含有伊波膦酸鹽的核400毫克的顆粒中伊波膦酸鹽的劑量(毫克)20毫克和50毫克不含伊波膦酸鹽的包衣(毫克)硬明膠兩部分膠囊，0號，白色不透明。
藥物囊化在Harro-Hfliger型囊化機中進行。
實施例7伊波膦酸鹽的層壓片含有伊波膦酸鹽的核最終重量86毫克核的形狀直徑7毫米，具有小面的平面狀，
片核中伊波膦酸鹽的劑量10毫克不含伊波膦酸鹽的包衣材料乳糖 270毫克微晶纖維素90毫克壓片工具 直徑12毫米最終層壓片的重量446毫克使用常規方法通過手壓方式進行壓片。
權利要求
1．含有伊波膦酸鹽或其生理上可耐受的鹽作為活性物質的口服藥物給藥劑型，其特徵在於，該給藥劑型由含有活性物質的被不含活性物質的包衣材料包封的內層部分組成，這種包封能使活性成分發生快速釋放。
2．權利要求1的給藥劑型，其特徵在於，與pH為1-7.4的水性介質接觸時，所含的活性物質至少30％，優選至少75％在2小時之內，優選在1小時之內，特別優選在半小時之內釋放。
3．權利要求1或2的給藥劑型，其特徵在於，含有活性物質的內層部分由片、膠囊、顆粒、丸或粉末構成，其形式為與輔料混合的形式或純活性物質的形式。
4．權利要求3的給藥劑型，其特徵在於，不含活性物質的包衣層是含有至少一種選自下列物質的組分的膜纖維素、纖維素衍生物、糊精、澱粉和澱粉衍生物，基於其它碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然樹膠如阿拉伯膠、黃原膠、藻酸鹽；聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit)、脫乙醯殼多糖及其衍生物、紫膠片及其衍生物、脂肪和蠟。
5．權利要求4的給藥劑型，含有至少一種下列纖維素衍生物甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素、甲基羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素。
6．權利要求4或5的給藥劑型，含有甲基羥基丙基纖維素。
7．權利要求1-4的任一給藥劑型，含有至少一種聚甲基丙烯酸酯。
8．權利要求7的給藥劑型，含有至少一種下列聚甲基丙烯酸酯二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯與中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
9．權利要求1-8之一的給藥劑型，其中包衣材料為具有胃液耐受特性類型的成膜劑，並且其層厚是薄的或者具有形成孔的特性以便基本上使此包衣沒有對胃液耐受的特性。
10．權利要求9的給藥劑型，其特徵在於，採用至少一種下列成膜劑甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸三苯六甲酸纖維素和鄰苯二甲酸甲基羥基丙基纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯。
11．權利要求1-10之一的給藥劑型，其特徵在於，膜含有至少一種增塑劑、成孔劑、填充劑、著色劑、色素、消泡劑、抗粘劑。
12．權利要求1-11之一的給藥劑型，可採用壓制包衣通過塗敷不含活性物質的包衣材料來獲得，塗敷的包衣材料含有至少一種權利要求4-11的組分或至少一種選自下列物質的組分碳水化合物、糖醇、無機磷酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽。
13．權利要求12的給藥劑型，在其包衣材料中含有至少一種粘合劑、填充劑、崩解劑、助流劑、釋放劑、矯味劑、色素或著色劑。
14．權利要求1-13之一的給藥劑型，可採用製片包衣通過塗敷不含活性物質的包衣材料來獲得，塗敷的包衣材料含有至少一種權利要求4-11的組分。
15．權利要求14的給藥劑型，含有至少一種下列組分膨潤土、硫酸鈣、脂肪、膠體矽酸、氧化鎂、palatinite、聚乙二醇、聚乙二醇脂肪酸酯、蠟。
17．權利要求1-11之一的給藥劑型，可採用囊化包衣通過塗敷不含活性物質的包衣材料來獲得，塗敷的包衣材料含有至少一種明膠、澱粉或纖維素衍生物。
18．權利要求1-17之一的給藥劑型，其特徵在於，含有活性物質的部分由固體、液體或半固體製劑組成。
19．製備權利要求1-18之一的給藥劑型的方法，其特徵在於，通過膜包衣、壓制包衣、製片包衣、囊化或微囊化來產生不含活性物質的包衣層。
20．權利要求1-18之一的給藥劑型在治療鈣代謝疾病，特別是骨質疏鬆或高鈣血中的應用。
全文摘要
本發明涉及口服使用耐受性好的藥物組合物,含有伊波膦酸鹽或其生理上可耐受的鹽作為活性物質,給藥形式由含有活性物質的被不含活性物質的包衣材料包封的內層部分組成,這種包封使得活性成分發生快速釋放。
文檔編號A61K31/66GK1222079SQ97195629
公開日1999年7月7日 申請日期1997年4月21日 優先權日1997年4月21日
發明者J·默克爾, R·-D·加貝爾, H·烏格 申請人:曼海姆泊靈格股份公司