經皮和經黏膜製劑的製作方法

2023-09-22 15:15:05

專利名稱：經皮和經黏膜製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及應用於皮膚或黏膜的經皮和經黏膜製劑，其中它提高了必要組分的經皮和/或經黏膜吸收。
背景技術：
用於對身體循環系統給藥的主要劑型是口服方式、注射方式等等。近年來，許多藥物已經採用經皮的和經黏膜的製劑形式，其可通過經皮或經黏膜吸收應用於皮膚和/或黏膜例如口腔、鼻、直腸、陰道、和眼黏膜。由於其血液濃度易於長期維持或高於某一水平，並且當必要時能容易地中止給藥，因此這樣的製劑形式是有利的並且便於藥物應用。另外，這樣的方式不像注射那樣疼痛而且其藥效幾乎不會由於胃腸道環境或肝臟新陳代謝而降低。
然而，經過皮膚角質層或黏膜的經皮/經黏膜的藥物給藥通常具有低效的藥物吸收效果，其中皮膚角質層或黏膜起著預防雜質侵入的阻擋層作用，因此難以以藥物的治療有效劑型給藥。
因此，已經公開了用於增強經皮/經黏膜吸收的各種方法和組合物通過與已酸香葉酯混合以削弱表皮細胞層屏障功能來增強吸收的方法(日本專利申請公開號NO.(JP-A)H5-178762(未審查，已公開的日本專利申請))；通過黏膜吸收的基於右旋糖酐的藥學載體(JP-A H5-238956)；由粘合劑、增粘劑、藥物、經皮吸收增強劑以及釋放激發劑組成的粘合層壓製成經皮貼劑用作經皮吸收增強劑(JP-A H7-101864)；含有10-20重量百分比油酸單甘油酯、30-60重量百分比乙醇和30-60重量百分比水的外用製劑以用於提高藥學活性物質的經皮吸收((授權的)日本專利NO.3471840)；用於改善經皮/經黏膜吸收的微乳劑製劑(JP-A H7-2689)；含甘油基變性矽樹脂的經皮吸收增強劑((授權的)日本專利No.3417744)；含有不易吸收的物質和精氨酸、其聚合物或聚合物鹽的經黏膜製劑組合物(JP-A H10-95738)；含有用於提高藥物經皮吸收和/或經黏膜吸收的砂礫顆粒的外用製劑(JP-A H11-80031)；通過用外用貼劑結合4至15μm的陶瓷用於提高經皮藥物吸收的方法(RinshoYakuri(臨床藥理和治療)23(1)Mar.1992)；經皮吸收增強劑，其含有作為活性成分的在一定範圍具有溶解性參數的油劑；含有唇形科植物提取物的經皮吸收增強劑；含有作為活性成分的多元醇脂肪酸酯或硫酸烷基酯的經皮吸收增強劑；含有中等鏈長的脂肪酸鹽以及甘草次酸鹽的經黏膜吸收增強劑；含有精氨酸、精氨酸聚合物、精氨酸鹽或等等的經黏膜吸收增強劑；含有丙二醇、多元醇脂肪酸酯或聚桂醇的提高經皮吸收的組合物；提高藥物濃度的方法，等等，還公開了使藥劑與磷酸鈣細粒結晶相混合用作血管內羥基磷灰石注射劑的方法。在這種方法中，藥劑的血管內給藥增強或延緩了藥劑的效果，並且使藥劑選擇性地粘附於各種細胞例如癌細胞和病毒例如AIDS、ATL和肝炎病毒。當藥效保持時可就此調節這些癌細胞或病毒的分化和生長(JP-A H5-255095)。
然而，經皮和經黏膜製劑常常不能很好的吸收，因此需要發展用於提高各種藥劑經皮和經黏膜吸收的添加劑。
專利文獻1JP-A H5-178762專利文獻2JP-A H5-238956專利文獻3JP-A H7-101864專利文獻4(授權的)日本專利No.3471840專利文獻5JP-A H7-2689專利文獻6(授權的)日本專利No.3417744專利文獻7JP-A H10-95738專利文獻8JP-A H11-80031專利文獻9JP-A H5-255095非專利文獻1Rinsho Yakuri(臨床藥理和治療)23(1)，Mar.1992發明公開本發明的目的在於提供當施加於皮膚或黏膜時具有提高必要組分經皮和/或經黏膜吸收的優良效果的經皮和經黏膜製劑。
本發明者為了獲得上述目的進行了徹底的研究。結果本發明者發現通過對皮膚或黏膜施加含有必要組分和羥基磷灰石的經皮或經黏膜組合物能提高必要組分的經皮和經黏膜吸收，並就此完成了本發明。
典型地是本發明所使用的羥基磷灰石具有Ca10(PO4)6(OH)2的化學計量比組成，即使當它們是不具有1.67Ca/P摩爾比例的非化學計量比成份時，其也具有羥基磷灰石特徵和磷灰石結構。
在本發明中所使用的羥基磷灰石所具有的化學計量或非化學計量的Ca/P摩爾比例在1.4-1.8的範圍。
能通過改變鹽組分的混合比例和合成條件來控制羥基磷灰石的Ca/P摩爾比率。例如，在溼的羥基磷灰石合成法中，能通過用氨水鹼化水溶液來增加Ca/P的摩爾比例。可供選擇的是，通過用稀酸中和或弱酸化水溶液能降低Ca/P摩爾比例。
以上提到的在本發明中使用的羥基磷灰石包括結晶的和弱結晶的羥基磷灰石。優選弱結晶的或無定形的羥基磷灰石。
在這裡，術語「弱結晶的」是指在X-射線衍射圖譜中比高度粉晶顯示出更寬峰的晶體粉末。
術語「無定形」是指含有X-射線衍射圖案顯示出延伸暈的細微顆粒和無典型特徵的晶體。在下文中，弱結晶的羥基磷灰石和無定形的羥基磷灰石是指分別作為「弱結晶的磷灰石」和「無定形的磷灰石」。
本發明中所使用的弱結晶的磷灰石和無定形的磷灰石包括，例如，通過上述的溼合成法製備磷灰石，然後冷凍乾燥，或在低於100℃的溫度下乾燥，或在低於300℃的溫度下烘焙。
弱結晶的磷灰石和無定形磷灰石包括尺寸小於高度結晶的羥基磷灰石的顆粒(以下簡稱「結晶磷灰石」)。
在本發明中，羥基磷灰石的最大粒徑優選1.0μm或更小，更優0.1μm或更小，和仍然更優選0.05μm或更小。
平均粒徑優選0.6μm或更小，更優選0.07μm或更小，和仍然更優選0.04μm或更小。
由於獲得更小的平均粒徑，比面積變得更大，從而導致藥劑吸收的增強。因此，並不限制特別限制平均粒徑的下限；但是，優選的是，例如，大約為0.01μm。
能通過粉碎調節羥基磷灰石的最大粒徑，優選1.0μm或更小，更優選對皮膚或黏膜施加含有必要組分和羥基磷灰石的經皮或經黏膜組合物能提高必要組分的經皮和經黏膜吸收，並就此完成了本發明。
典型地是本發明所使用的羥基磷灰石具有Ca10(PO4)6(OH)2的化學計量比組成，即使當它們是不具有1.67Ca/P摩爾比例的非化學計量比成份時，其也具有羥基磷灰石特徵和磷灰石結構。
可在本發明中所使用的化學計量或非化學計量的羥基磷灰石Ca/P摩爾比例在1.4-1.8的範圍。
能通過改變鹽組分的混合比例和合成條件來控制羥基磷灰石的Ca/P摩爾比率。例如，在溼的羥基磷灰石合成法中，能通過用氨水鹼化水溶液來增加Ca/P的摩爾比例。可供選擇的是，通過用稀酸中和或弱酸化水溶液能降低Ca/P摩爾比例。
以上提到的在本發明中使用的羥基磷灰石包括結晶的和弱結晶(poorlycrystalline)的羥基磷灰石。優選弱結晶的或無定形的羥基磷灰石。
在這裡，術語「弱結晶的」是指在X-射線衍射圖譜中比高度結晶的粉末顯示出更寬峰的晶體粉末。
術語「無定形」是指含有細微顆粒的粉末，其X-射線衍射圖案顯示出寬的暈，這不是晶體的特徵。在下文中，弱結晶的羥基磷灰石和無定形的羥基磷灰石是分別指「弱結晶的磷灰石」和「無定形的磷灰石」。
本發明中所使用的弱結晶的磷灰石和無定形的磷灰石包括，例如，通過上述的溼合成法製備、然後冷凍乾燥、或在低於100℃的溫度下乾燥、或在低於300℃的溫度下烘焙的磷灰石。
弱結晶的磷灰石和無定形磷灰石包括尺寸小於高度結晶的羥基磷灰石的顆粒(以下簡稱「結晶磷灰石」)。
在本發明中，羥基磷灰石的最大粒徑優選1.0μm或更小，更優選0.1μm或更小，和仍然更優選0.05μm或更小。
平均粒徑優選0.6μm或更小，更優選0.07μm或更小，和仍然更優選0.04μm或更小。
平均粒徑越小，比面積越大，從而導致藥劑吸收的增強。因此，並不限制特別限制平均粒徑的下限；但是，優選的是，例如，大約為0.01μm。
能通過粉碎調節羥基磷灰石的最大粒徑至粒徑優選1.0μm或更小，更優選0.1μm或更小，和仍然更優選0.05μm或更小。粉碎至具有1.0μm或更小的最大尺寸、優選0.1μm或更小和更優選0.05μm或更小的細微粒子後，羥基磷灰石可與必要組分和其它組分以及基料組合，用於經皮/經黏膜製劑。然而，為提高經皮和經黏膜吸收，更優選的是首先通過粉碎的羥基磷灰石攜帶必要組分，接著將混合物與其他組分和基料結合，用於經皮/經黏膜製劑。
在經皮/經黏膜製劑中羥基磷灰石含量隨必要組分變化，因此難以使所有製劑都具有固定量的羥基磷灰石。以必要組分為基準其含量優選在0.1到1000重量百分比的範圍，為獲得足夠的經皮或經黏膜吸收效果，更優選的是含量在1至500重量百分比範圍，和仍然更優選的是在10至200重量百分比範圍。
當經皮/經黏膜製劑中含有本發明的羥基磷灰石時能顯著提高各種經皮/經黏膜製劑中必要組分的皮膚或黏膜滲透性。
在本發明中，不特別限制通過皮膚或黏膜吸收的組分類型。這種成份包括各種藥劑和化妝品組分，條件是只要它們能用於經皮和/或經黏膜吸收。
具體地是，這種組分包括但不局限於止痛劑、退熱劑、或消炎劑、抗痛風或抗高尿酸血症劑、與非類固醇抗炎劑、類固醇抗炎劑、傷口癒合劑、抗癌劑、安眠或止痛劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗抑鬱劑、抗躁狂症、抗組胺劑、抗癲病劑、局部麻醉劑、用於外周循環紊亂的治療劑、抗帕金森劑、肌肉鬆弛劑、自律或抗痙攣劑、抗發汗劑、腦循環或新陳代謝改善劑、強心劑、抗心絞痛劑、β阻斷劑、Ca拮抗劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑、血管擴張劑、減充血劑、毛細管穩定劑、抗高脂血症劑、血管加壓劑、呼吸刺激劑、支氣管擴張劑或止喘劑、止咳劑、祛痰劑、消化性潰瘍治療劑、促吞咽劑、抗吐劑、止瀉劑(obstipants)或抗氣脹劑、健胃或助消化劑、瀉劑、痔製劑、神經原性膀胱治療劑、良性前列腺肥大或尿頻治療劑、腎石病或尿石病治療劑、利尿劑、促膽汁分泌劑、抗糖尿病劑、腦垂體激素製劑、腎上腺皮質激素製劑、性激素製劑、前列腺素、甲狀腺機能障礙治療劑、抗骨質疏鬆症或骨骼新陳代謝改善藥物、胺基酸、維生素製劑、止血劑、抗血栓劑、抗生素、磺胺藥、抗真菌劑、抗病素劑、抗HIV劑、抗寄生蟲劑或抗原蟲劑、抗風溼藥、免疫抑制劑、防曬(sunscreen)劑、抗過敏劑、眼藥製劑、抗癬劑、皮膚軟化劑或潤滑劑、溼潤組分、禿頂治療劑或毛髮生長促進劑、肽激素製劑、戒菸助劑、節食(diet)組分、皮膚漂白組分、抗老化組分、多糖、植物提取物或提煉油、酶和疫苗。它們可以單獨使用或聯合便用。
在另一個具體實施方案中，本發明提供羥基磷灰石和經皮和/或經黏膜吸收的組分用於製備經皮和經黏膜製劑的用途。優選使用具有上述粒徑的羥基磷灰石。
本發明預防或治療疾病的方法包括施用有效劑量的含有上述羥基磷灰石和經皮或經黏膜吸收的組分的經皮或經黏膜製劑的步驟。此外，本發明用於促進美麗和健康的方法包括施用有效劑量的上述經皮和/或經黏膜製劑步驟。
在本發明中所使用的「經皮和/或經黏膜吸收的組分」在下面作了詳細地描述，但這決不是對它的限制。本發明的預防或治療方法所針對的疾病或通過本發明方法用於增進美麗和健康所針對的疾病是與上面所描述的組分相對應的。
阿斯匹林、醋氨酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、消炎痛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、二氟苯水楊酸、吡羅昔康(piroxicam)、非那西汀(phenacetin)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、聯苯乙酸、氟比洛芬(flurbiprofen)、馬來酸氯苯吡胺、水楊酸、水楊酸甲酯等等。
秋水仙鹼(Colchicine)、苯溴馬隆(benzbromarone)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、別嘌呤醇(allopurinol)等等。
阿斯匹林、醋氨酚、布洛芬、消炎痛、依託度酸(etodolac)、水楊酸、水楊酸乙二醇酯、雙氯芬酸鈉、二氟苯水楊酸、舒洛芬(suprofen)、舒林酸(sulindac)、酮洛芬(ketoprofen)、甲苯醯吡酸鈉(tolmetin sodium)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、扎託洛芬(zaltoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、氨基比林(aminopyrine)、氨替比林(antipyrine)、安乃近(sulpyrine)、羥保泰松(oxyphenbutazone)、萘普生(naproxen)、依託芬那酯(etofenamate)、水楊醯胺、舒林酸(sulindac)、氨基水楊酸三乙醇酯、甲滅酸(mefenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、秋水仙鹼(colchicine)、丁苯羥酸(bufexamac)、聯苯乙酸、氯索洛芬(loxoprofen)、芬布芬(fenbufen)、二氟苯水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、苄達酸(bendazac)等等。
安西奈德(Ameinonide)、強的松龍戊酸酯(prednisolone valerate)、雙氟皮甾松(diflucortolone)戊酸酯、倍他米松(betamethasone)戊酸酯、倍他米松乙酸酯、醋酸氟美松(dexamethasone acetate)、二丙酸倍他米松、地塞米松(dexamethasone)、二氟美松(flumethasone)特戊酸酯、倍氯米松(beclomethasone)丙酸酯、倍他米松、去炎松(triamcinolone)縮丙酮、哈西縮松(halcinonide)、氟輕鬆醋酸酯(fluocinonide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)縮酮、氟氫縮松(fluorometholone)、氟氫縮松(fludroxycortide)、氫化潑尼松(prednisolone)、甲基強的松龍(methylprednisolone)、醋酸甲基強的松龍(methylprednisolone acetate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)丁酸酯、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)等等。
尿囊素(allantoin)及其衍生物、甘草甜素(glycyrrhizin)酸及其衍生物、甘草次酸(glycyrrhetic acid)及其衍生物、ε-氨基己酸、甘草根(GlycyrrhizaRadix)、紫草根(Lithospermum Radix)、甘葡環烴(azulene)、甘葡環烴磺酸鈉、氯化小檗鹼、硫酸小檗鹼、氯化溶菌酶、扁柏酚(hinokitiol)、蘆薈(aloe)等等。
環磷醯胺(Cyclophosphamide)、5-氟尿嘧啶、鹽酸伊達比星(idarubicin)、鹽酸表柔比星(epirubicin)、鹽酸博來黴素(bleomycin)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin)、鹽酸阿黴素(doxorubicin)、鹽酸吡柔比星(pirarubicin)、放線菌素C(actinomycin C)、阿黴素、絲裂黴素C、吉非替尼(gefitinib)、幹擾素(interferon)β，溶鏈菌(Picibanil)，6-巰基嘌呤、鬼臼乙叉苷(etoposide)、順鉑、卡鉑、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡巴醌(carboquone)、淨司他丁(zinostatin)stimalamer、阿黴素(doxorubicin)、鹽酸尼莫司汀(nimstine)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、紫杉醇(paclitaxel)、米爾法蘭(melphalan)、維甲酸(tretinoin)、雌莫司汀(estramustine)磷酸鈉、道諾黴素、羥基脲、替加氟(tegafur)、巰基嘌呤、L-天冬醯胺酶、氨甲喋呤(methotrexate)、索布佐生(sobuzoxane)、白消安(busulfan)、枸櫞酸它莫西芬(tamoxifen citrate)、氟他胺(flutamide)、UFT、硫酸培洛黴素(peplomycin)、硫酸長春鹼(vinblastinesulfae)、長春新鹼(vincristine)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfae)、阿糖胞苷(cytarabine)ocfosfate、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、色黴素A、醋葡醛內酯(aceglatone)、阿納託唑(anastrozole)、烏苯美司(ubenimex)、鹽酸法倔唑(fadrozole)水合物、鹽酸甲基苄肼、檸檬酸託瑞米芬(toremifene)、比卡魯胺(bicalutamide)、伊馬替尼(imatinib)甲磺醯酯、等等。
溴異戊醯脲(Bromvalerylurea)、烯丙基異丙基乙醯脲、艾司唑侖(estazolam)、三唑侖(triazolam)、咪達唑侖(midazolam)、氟硝基安定(flunitrazepam)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、滷沙唑侖(haloxazolam)、誇西泮(quazepam)、吡嗪哌酯(zopiclone)、唑吡旦(zolpidem)、環己烯巴比妥(hexobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、異戊巴比妥(amobarbital)、巴比妥(barbital)、半琥珀酸布醯胺(butoctamide semisuccinate)、水合氯醛(chloral hydrate)、溴異戊醯脲(bromvalerylurea)、三氯乙基鈉、哌拉平(perlapine)、嗎啡、硫酸嗎啡、羥基嗎啉、氧嗎啡酮、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、納洛酮(naloxone)、納洛芬(nalorphine)、戊唑星(pentazocine)、美沙酮、鹽酸美沙酮(methadone)、溴替唑倉(brotizolam)、滷沙唑侖(haloxazolam)、苯巴比妥(phenobarbital)、鹽酸利馬扎封(rilmazafone)等等。
溴異戊醯脲(Bromvalerylurea)、異戊巴比妥(amobarbital)、地西泮(diazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、氟託西泮(flutoprazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、環丙二氮卓(prazepam)、美達西泮(medazepam)、溴西泮(bromazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、託非索泮(tofisopam)、氯氮卓二鉀(dipotassium clorazepate)、氟地西泮(fludiazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、依替唑侖(etizolam)、奧沙唑侖(oxazolam)、氯唑安定(cloxazolam)、美沙唑侖(mexazolam)、氟他唑侖(flutazolam)、羥嗪(hydroxyzine)、鹽酸羥嗪、鹽酸甲硫噠嗪、甲氨二氮卓(chlordiazepoxide)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、馬來酸甲氧異丁嗪(levomepromazinemaleate)、ethyl loflazepate等等。
阿莫沙平(Amoxapine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline)、鹽酸去甲替林(nortriptyline)、鹽酸馬普替林(maprotiline)、鹽酸丙咪嗪(imipramine)、氯卡比咪嗪(clocapramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、止嘔靈(sulpiride)、硫利達嗪(thioridazine)、替米哌隆(timiperone)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、尼莫納地(nemonapride)、氟哌啶醇(haloperidol)、庚酸氟非那嗪(fluphenazineenanthate)、癸氟奮乃靜(fluphenazine decanoate)、癸氟哌啶醇(decanoatehaloperidol)、佐替平(zotepine)、利哌利酮(risperidone)、喹硫平延胡索酸酯(quetiapine fumarate)、奧氮平(olanzapine)、馬來酸三甲丙咪嗪(trimipraminemaleate)、馬來酸甲氧異丁嗪(levomepromazine maleate)等等。
阿莫沙平(Amoxapine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline)、鹽酸丙咪嗪(imipramine)、鹽酸氯丙咪嗪(clomipramine)、鹽酸哌異丙肼(safrazine)、鹽酸洛非帕明(lofepramine)、鹽酸度硫平(dosulepin)、鹽酸曲唑酮(trazodone)、鹽酸去甲替林(nortriptyline)、鹽酸馬普替林(maprotiline)、鹽酸米安色林(mianserin)、鹽酸米那普侖(milnacipran)、馬來酸三甲丙咪嗪(trimipraminemaleate)、順丁烯二酸司普替林(setiptiline)、馬來酸三氟戊肟胺(fluvoxaminemaleate)等等。
碳酸鋰等等。
可他敏(Diphenhydramine)、鹽酸苯海拉明(diphenhydraminehydrochloride)、丹寧酸可他敏(diphenhydramine tannate)、硫酸月桂烷基可他敏(diphenhydramine lauryl sulfae)、馬來酸氯苯吡胺(chlorpheniraminemaleate)、酒石酸阿利馬嗪(alimemazine tartrate)、鹽酸苯丙烯啶(triprolidinehydrochloride)、鹽酸敏可靜(meclizine hydrochloride)、異丙嗪(promethazine)、鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)、鹽酸高氯環嗪(homochlorcyclizinehydrochloride)、美喹他嗪(mequitazine)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine)、鹽酸異丙海汀(iproheptine)、鹽酸塞庚啶(cyproheptadine)、8-氯茶鹼二苯拉林(diphenylpyraline teoclate)、萘二磺酸美海洛林(mebhydrolin napadisylate)、鹽酸二苯拉林、乘暈寧(dimenhydrinate)、鹽酸異西噴地(isothipendyl)、順丁烯二酸二甲吡茚胺(dimethindene)等等。
苯巴比妥、苯巴比妥鈉、美沙比妥(metharbital)、撲癇酮(primidone)、苯妥英(Hydantol)D、E和F、醯胺咪嗪(carbamazepine)、丙戊酸鈉(sodiumvalproate)、乙妥英(ethotoin)、苯妥英(phenytoin)、三甲雙酮(trimethadione)、乙醯苯丁脲(acetylpheneturide)、舒噻嗪(sultiame)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮、硝基安定、乙琥胺、唑尼沙胺(zonisamide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、ACTH、維生素B6等等。
古柯鹼、氨基苯甲酸乙酯、鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、普魯卡因(procaine)、鹽酸普魯卡因、待布卡因(dibucaine)、鹽酸待布卡因、利多卡因(lidocaine)、鹽酸利多卡因、鹽酸奧布卡因(oxybuprocaine)、鹽酸丁吡卡因(bupivacaine)、T-卡因、鹽酸甲哌卡因(mepivacaine)、鹽酸丙胺卡因(propitocaine)、奧昔卡因(oxethazaine)等等。
煙酸肌醇酯(Inositol hexanicotinate)、滅膽靈(hepronicate)、鹽酸妥拉唑林(tolazoline hydrochloride)、鹽酸異克舒令(isoxsuprine)等等。
左旋多巴(Levodopa)、屈昔多巴(droxidopa)、甲磺酸培高利特(pergolide)、甲磺酸溴麥角環肽(bromocriptine)、鹽酸苯海索(trihexyphenidylhydrochloride)、鹽酸他利克索(talipexole)、鹽酸金剛烷胺(amantadinehydrochloride)、鹽酸安克痙(biperiden)、鹽酸吡咯庚汀(piroheptine)、鹽酸普魯芬胺(profenamine)、鹽酸馬扎替可(mazaticol)、鹽酸甲哌噻噸(methixene)等等。
地西泮、氯化筒箭毒鹼(tubocurarine chloride)、氯化琥珀醯膽鹼(suxamethonium)、溴化雙哌雄雙酯(pancuronium bromide)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、氟喹酮(afloqualone)、鹽酸乙哌立松(eperisone)、鹽酸甲苯哌丙酮(tolperisone)、氨基甲酸氯酚醚(chlorphenesin)、氯苯氨丁酸(baclofen)、鹽酸替託尼定(tizanidine)、甲磺酸二苯哌丙醇(pridinol)、苯丙氨酯(phenprobamate)、美索巴莫(methocarbamol)等等。
氯化氨甲醯甲膽鹼(Bethanechol chloride)、氯化三甲胺丁酸甲酯(carpronium chloride)、氯化乙醯膽鹼(acetylcholine chloride)、新斯的明(neostigmine)、溴化吡啶斯的明(pyridostigmine bromide)、溴地斯的明(distigmine bromide)、氯化阿伯農(ambenonium chloride)、氯化滕西隆(edrophonium chloride)、吡芬溴銨(prifinium bromide)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、硫酸阿託品(atropine sulfate)、甲溴辛託品(anisotropine methylbromide)、氫溴酸莨菪胺(scopolamine)、溴丁基莨菪胺、N-甲基莨菪胺硫酸甲酯、鹽酸罌粟鹼(papaverine bydrochloride)、碘化環寧(oxapium iodide)、苯戊溴銨(valethamate bromide)、鹽酸乙哌苯乙酯(piperidolate)、東莨菪屬(scopolia)提取物、溴化丁託品(butropium bromide)、曲匹布通(trepibutone)、依託多林(etomidoline)、噻哌溴銨(timepidiumbromide)、替喹溴銨(tiquizium bromide)、溴化乙基哌沙酯(pipethanate)、替莫碘銨(tiemonium iodide)、溴雙苯酯銨(methylbenactyzium bromide)、溴化丙胺太林(propantheline bromide)、鹽酸雙環胺(dicyclomine hydrochloride)、夫洛丙酮(flopropione)、馬來酸麥角新鹼(ergometrine maleate)、託非索泮(tofisopam)等等。
莨菪胺、溴化丙胺太林(propantheline bromide)、quaternary alloxyammonium salts等等。
胞磷膽鹼(Citicoline)、腺苷三磷酸二鈉、γ-氨基丁酸鹽、γ-氨基β-羥基丁酸鹽、γ-阿魏酸脂(γ-orizanol)、高泛酸鈣(calcium hopantenate)、艾地苯醌(idebenone)、鹽酸氯酯醒(meclofenoxate)、鹽酸二苯美侖(bifemelane)、鹽酸茚氯嗪、馬來酸麥角乙脲(馬來酸麥角乙脲)、阿尼西坦(aniracetam)、鹽酸硫必利(tiapride)、酒石酸艾芬地爾(ifenprodil)、鹽酸法舒地爾(fasudil)、麥角溴煙酯(nicergoline)、異丁地特(ibudilast)、富馬酸溴長春胺(brovincamine)、己酮可可豆鹼(pentoxifylline)、鹽酸氟桂嗪(flunarizine)、鹽酸莫西賽利(moxisylyte)、甲磺酸二氫麥角鹼(dihydroergotoxine)、奧扎格雷(ozagrel)鈉、富馬酸尼唑苯酮(nizofenone)等等。
地高辛(Digoxin)、毛地黃毒苷(digitoxin)、甲基地高辛、毛花甙C(lanatoside C)、去乙醯毛花甙(deslanoside)、前海蔥甙原(proscillaridin)、鹽酸多巴胺、鹽酸多巴酚丁胺、多卡巴胺(docarpamine)、腎上腺素(epinephrine)、去甲腎上腺素(norepinephrine)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenalinehydrochloride)、氨利酮(amrinone)、鹽酸奧普力農(olprinone)、甲氰吡酮(milrinone)、卡培立肽(carperitide)、氨茶鹼(aminophylline)、甘油茶鹼(diprophylline)、維司力農(vesnarinone)、匹莫苯(pimobendan)、山楂屬(crataegus)提取物、反式-π-氧化樟腦(trans-π-oxocamphor)、癸稀醌(ubidecarenone)、氨乙基磺酸酯、卡培立肽(carperitide)等等。
硝化甘油、亞硝酸戊酯、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、硝苯吡啶(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、鹽酸巴尼地平、氨氯地平苯磺酸酯、鹽酸依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、西尼地平(cilnidipine)、鹽酸異博定(verapamil)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)、鹽酸依他苯酮(etafenone)、雙嘧哌胺醇(dipyridamole)、曲匹地爾(trapidil)、尼可地爾(nicorandil)、鹽酸三甲氧苄嗪、鹽酸地拉齊普(dilazep)等等。
鹽酸普萘洛爾(Propranolol)、鹽酸布非洛爾(bufetolol)、鹽酸氯甲苯心安(bupranolol)、鹽酸心得舒(alprenolol)、鹽酸茚諾洛爾(indenolol)、鹽酸心得平(oxprenolol)、鹽酸布尼洛爾(bunitrolol)、硫酸環戊丁心安(penbutolol)、丙二酸波吲洛爾(bopindolol)、心得靜(pindolol)、鹽酸卡替洛爾(carteolol)、酒石酸美託洛爾(metoprolol)、氨醯心安(atenolol)、富馬酸比索洛爾(bisoprolol)、鹽酸倍他索洛爾(betaxolol)、鹽酸醋丁洛爾(acebutolol)、鹽酸塞利洛爾(celiprolol)、鹽酸柳氨苄心定(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、鹽酸貝凡洛爾(bevantolol)、鹽酸氨磺洛爾(amosulalol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol)、尼普地洛(nipradilol)、鹽酸替利洛爾(tilisolol)等等。
硝苯吡啶(Nifedipine)、鹽酸硝吡胺甲酯(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、鹽酸美尼地平(manidipine)、鹽酸比尼地平(benidipine)、鹽酸巴尼地平(barnidipine)、鹽酸依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、西尼地平(cilnidipine)、阿雷地平(aranidipine)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)、鹽酸異博定(verapamil)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)等等。
鹽酸心得平(Oxprenolol)、硫酸奎尼定(quinidine sulfate)、鹽酸普魯卡因醯胺(procaineamide)、達舒平(disopyramide)、磷酸雙異丙吡胺、阿嗎靈(ajmaline)、琥珀酸西苯唑啉、鹽酸苄普地爾(bepridil)、鹽酸吡美諾(pirmenol)、鹽酸普萘洛爾、鹽酸利多卡因、鹽酸尼非卡蘭(nifekalant)、鹽酸索他洛爾(sotalol)、鹽酸慢心利(mexiletine)、鹽酸安博律定(aprindine)、醋酸氟卡胺(flecainide acetate)、鹽酸匹西卡地(pilsicainide)、鹽酸丙胺苯丙酮(propafenone)、鹽酸胺碘達隆(amiodarone)、溴苄銨(bretylium)、鹽酸布非洛爾(bufetolol)、鹽酸氯甲苯心安(bupranolol)、鹽酸布庫洛爾(bucumolol)、馬來酸噻嗎洛爾(timolol)、萘羥心安(nadolol)、心得靜(pindolol)、丙二酸波吲洛爾(bopindolol)、鹽酸心得舒(alprenolol)、鹽酸茚諾洛爾(indenolol)、鹽酸卡替洛爾(carteolol)、硫酸環戊丁心安(penbutolol)、鹽酸布尼洛爾(bunitrolol)、酒石酸美託洛爾(metoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、氨醯心安(atenolol)、富馬酸比索洛爾(bisoprolol)、鹽酸倍他索洛爾(betaxolol)、鹽酸塞利洛爾(celiprolol)、鹽酸柳氨苄心定(labetalol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol)、鹽酸氨磺洛爾(amosulalol)、卡維地洛(carvedilol)、尼普地洛(nipradilol)、鹽酸替利洛爾(tilisolol)、鹽酸貝凡洛爾(bevantolol)等等。
甲基多巴(Methyldopa)、乙酸胍那苄(guanabenz)、利血平(reserpine)、蘿芙木鹼(rescinnamine)、鹽酸胍法辛(guanfacine)、硫酸胍法辛(guanfacine)、鹽酸哌唑嗪(prazosin)、鹽酸布那唑嗪(bunazosin)、鹽酸特拉唑嗪(terazosin)、呱胺甲尿啶(urapidil)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin)、甲磺酸氫化麥角鹼(dihydroergotoxine)、哌唑嗪(prazosin)、阿拉普利(alacepril)、甲巰丙脯酸(captopril)、馬來酸依那普利(enalapril)、鹽酸地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、鹽酸貝那普利(benazepril)、鹽酸咪達普利(imidapril)、鹽酸喹那普利(quinapril)、鹽酸替莫西林(temocapril)、群多普利(trandolapril)、可樂寧(clonidine)、鹽酸可樂寧(clonidine hydrochloride)、胍乙啶(guanethidine)、二甲苄胍(betanidine)、硫酸胍乙啶(guanethidine sulfate)、鹽酸肼苯噠嗪(hydralazine)、布酞嗪(budralazine)、鹽酸託屈嗪(todralazine)、卡屈嗪(cadralazine)、硝普酸鈉(sodium nitroprusside)、溴化六烴己胺、樟腦磺酸曲美芬、美替克侖、甲基多巴等等。
乙酯黃酮(Efloxate)、依他苯酮(etafenone)、安蒙痛(oxyfedrine)、延痛心(carbocromen)、二鹽酸地拉齊普(dilazep)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)、鹽酸比尼地平(benidipine)、鹽酸異搏定(verapamil)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine)、四硝基季戊四醇、尼可地爾(nicorandil)、潘生丁(dipyridamole)、異山梨醇硝酸酯、曲匹地爾(trapidil)、硝苯地平、心可定(prenylamine)、脈導敏(molsidomine)、三硝酸三乙醇胺磷酸酯、煙酸肌醇酯、異克舒令(isoxsuprine)、布酚寧(nylidrin)、檸檬酸煙胺乙酯、煙醇、環扁桃酯、滅膽靈(hepronicate)、鹽酸三甲氧苄嗪(trimetazidine)、肉桂苯哌嗪(cinnarizine)、布酞嗪(budralazine)、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸託屈嗪(todralazine)、卡屈嗪、硝普酸鈉、鹽酸異克舒令、硫酸丁酚胺等等。
腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃鹼、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉等等。
芸香甙(Rutin)等等。
氯苯丁酯(Clofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、雙貝特(simfibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、煙酸環己醇酯(nicomol)、煙酸戊四醇酯(niceritrol)、生育酚(tocopherol)煙酸酯、考來烯胺(colestyramine)、丙丁酚、普伐他汀(pravastatin)鈉、斯伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)鈉、阿伐他汀(atorvastatin)鈣水合物、氯貝酸鋁(aluminium clofibrate)、非皂化豆油、精製的大豆卵磷脂、γ-阿魏酸脂(γ-orizanol)、康復龍(oxymetholone)、乙基亞油酸、右旋糖苷硫酸鈉、多烯磷脂醯膽鹼、酯酶(estarase)、乙基二十碳五烯酯(icosapentate)、考來醯胺(colestimide)、甲亞油醯胺(melinamide)等等。

鹽酸多巴胺、鹽酸多巴酚丁胺、多卡巴胺(docarpamine)、地諾帕明(denopamine)、鹽酸苯腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素(norepinephrine)、鹽酸去甲苯福林(norphenepbrine)、鹽酸乙苯福林(etilefrine)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、鹽酸米多君(midodrine)、布拉地辛鈉(bucladesine sodium)、酒石酸氫阿拉明(metaraminol)、鹽酸甲氧胺、甲硫酸氨甲氧苯嗪(amezinium)等等。
鹽酸嗎啉吡酮、甲羥基孕酮(medroxyprogesterone)、萊瓦洛芬(levallorphan)、鹽酸納洛酮(naloxone hydrochloride)、茶鹼(theophylline)、甘油茶鹼(diprophylline)、鹽酸回蘇靈(dimefline)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、硫酸間羥異丙腎上腺素(orciprenaline)、鹽酸鄰氯喘息定(clorprenaline)、硫酸叔丁喘寧(terbutaline)、硫酸己雙腎上腺素(hexoprenaline)、鹽酸麻黃鹼、鹽酸甲基麻黃鹼、DL-甲基麻黃鹼糖精酯、鹽酸喘咳寧(methoxyphenamine hydrochloride)、地莫拉明(dimorphoramine)、鹽酸三甲氧醇(trimethoxynol)、硫酸柳丁氨醇(salbutamol)、富馬酸福莫特羅(formoterol)、鹽酸妥洛特羅(tulobuterol)、妥洛特羅、氫溴酸非諾特羅(fenoterol)、鹽酸異丙喹喘寧(procaterol)、鹽酸克侖特羅、鹽酸馬布特羅、硫酸異丙腎上腺素、地高辛、洋地黃毒甙、甲地高辛、毛花甙C、去乙醯毛花甙、海蔥次甙等。
茶鹼(Theophylline)、氨茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼(cholinetheophylline)、甘油茶鹼(diprophylline)、鹽酸麻黃鹼、鹽酸甲基麻黃鹼、DL-甲基麻黃鹼糖精酯、鹽酸喘咳寧(methoxyphenamine hydrochloride)、硫酸間羥異丙腎上腺素(orciprenaline)、鹽酸鄰氯喘息定(clorprenaline)、鹽酸三甲氧醇(trimethoxynol)、硫酸柳丁氨醇(salbutamol)、硫酸叔丁喘寧、硫酸己雙腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、富馬酸福莫特羅(formoterol)、妥洛特羅、鹽酸妥洛特羅(tulobuterol)、氫溴酸非諾特羅(fenoterol)、鹽酸異丙喹喘寧(procaterol)、鹽酸氨雙氯喘通(clenbuterol hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterol)、柳丁氨醇、叔丁喘寧(terbutaline)、妥洛特羅、非諾特羅、異丙喹喘寧、克喘素、硫酸異丙腎上腺素、色甘酸鈉(cromoglicate sodium)、曲尼司特(tranilast)、哌羅來斯(pemirolast)、富馬酸甲哌噻庚酮(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、丙酸倍氯米松、溴化異丙託銨(ipratropium)、氟託溴銨(flutropium bromide)、oxitropium bromide、心痛定、尼群地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸比尼地平、鹽酸巴尼地平(barnidipine)、氨氯地平(amlodipine)、鹽酸依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、西尼地平(cilnidipine)、鹽酸異搏定(verapamil)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)等等。
那可汀(Noscapine)、磷酸二甲嗎喃(dimemorfan)、羥苯醯苯酸雙噻哌啶(tipepidine hibenzate)、檸檬酸奧昔拉定(oxeladin)、愈創木酚甘油醚(guaifenesin)、氫溴酸美沙芬(dextromethorphan)、枸櫞酸維靜寧(pentoxyverinecitrate)、鹽酸依普拉酮(eprazinone)、鹽酸福米諾苯(fominoben)、氯哌啶(chloperastine)、鹽酸氯苯胺丙醇(clofedanol)、磷酸苯丙哌林(benproperine)、那可汀(noscapine)、櫻木皮提取物、車前草、杏仁等等。
鹽酸美司坦、乙醯半胱氨酸、鹽酸溴己新、羧甲半胱氨酸、弗多司坦(fudosteine)、鹽酸氨溴索(ambroxol)、茴香氨醑(foeniculated aμmonia spirit)、美遠志(senega)等等。
甲腈咪胍(Cimetidine)、鹽酸雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、奧美拉唑、奧美拉唑(omeprazole)鈉、蘭索拉唑(lansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)鈉、鹽酸羅沙替丁乙酯(roxatidine acetate)、尼扎替丁(nizatidine)、拉呋替丁(lafutidine)、鹽酸哌侖西平(pirenzepine)、丙谷胺(proglumide)、分泌素(secretin)、尿抑胃素(urogastrone)、氧化鎂、沉澱碳酸鈣、乾燥的氫氧化鋁凝膠、矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、鋁碳酸鎂、硫糖鋁、甘葡環烴(azulene)、乙哌侖(egualen)鈉、尿囊素鋁(aldioxa)、吉法酯(gefarnate)、替普瑞酮(teprenone)、奧諾前列素(ornoprostil)、鹽酸西曲酸酯(cetraxate)、止嘔靈(sulpiride)、馬來酸伊索格拉定(irsogladine)等等。
硫酸鎂、硫酸鈉、檸檬酸鎂、人造卡爾斯泉鹽(carlsbad salt)、羧甲醚纖維素鈉、蓖麻油、比沙可啶(bisacodyl)、匹可硫酸(picosulfate)鈉、乙戊酚酞(phenovalin)、番瀉葉提取物、番瀉苷等等。
氯丙嗪(Chlorpromazine)等等。
鹽酸洛哌丁胺(loperamide)、次硝酸鉍(bismuth subnitrate)、鞣酸白蛋白(albumin tannate)、氯化小檗鹼、硫酸小櫱鹼、鞣酸黃連素、天然矽酸鋁、半乳糖苷酶(tilactase)、β-半乳糖苷酶(galactosidase)、溴美噴酯(mepenzolatebromide)、聚卡波非(polycarbophil)鈣、野梧桐(Mallotus japonicus)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、美沙拉嗪(mesalazine)、雙歧乳桿菌(Lactobacillus bififdus)、乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、酪酸梭狀芽胞桿菌(Clostridium butyricum)、乳酶生(lactomin)、抗生素抗性乳酸菌、乾酵母、二甲矽油等等。
胃復安(Metoclopramide)、嗎丁啉(domperidone)、西沙比得(cisapride)、鹽酸伊託必利(itopride)、檸檬酸莫沙必利(mosapride)、馬來酸曲美布汀、澱粉酶、胰酶等等。
羧甲醚纖維素鈉、蓖麻油、比沙可啶(bisacodyl)、匹可硫酸鈉(picosulfatesodium)、乙戊酚酞(phenovalin)、番瀉葉提取物、番瀉苷等等。
三苄葡甙、Hemolingual、草木犀提取物、痔根斷(Circanetten)、苯酚等等。
鹽酸奧昔布寧(Oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙哌維林(propiverine)、鹽酸黃酮哌酯(flavoxate)等等。
奧生多龍(Oxendolone)、己酸孕諾酮(gestonorone)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、Paraprost、尿通(Eviprostat)、烯丙雌烯醇、鹽酸坦舒洛辛(tamsulosin hydrochloride)、萘哌地爾(Naftopidil)、cernitin花粉提取物、等等。
Quercus salicina提取物、等等。
三氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、苄氫氯噻嗪、吲達帕胺(indapamide)、曲帕胺(tripamide)、氯噻酮、美替克侖(meticrane)、強速尿靈(mefruside)、呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanid)、利尿酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、阿佐塞米(azosemide)、託拉塞米(torasemide)、螺甾內酯(spironolactone)、三氨蝶啶(triamterene)、坎利酸鉀(canrenoate potassium)、乙醯唑胺、異山梨醇、等等。
羥甲香豆素(Hymecromone)、茴三硫(anetholtrithion)、柳氨酚(osalmide)、等等。
胰島素、甲糖寧(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋磺環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列丁唑(glybuzole)、鹽酸丁雙胍(buformin)、鹽酸二甲雙胍(metformin)、鹽酸匹格列酮(pioglitazone)、那格列奈(nateglinide)、阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、依帕司他(epalrestat)、等等。
促生長激素(Somatropin)、美卡舍明(mecasermin)、乙酸替可克肽(tetracosactide)、垂體促性腺激素(pituitary gonadotropin)、血清促性腺激素(serum gonadotropin)、胎盤促性腺激素(placental gonadotropin)、抗利尿激素(vasopressin)、乙酸去氨加壓素(desmopressin)、催產素(oxytocin)、等等。
醋酸可的松(Cortisone acetate)、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、醋酸氟氫可的松、強的松龍(prednisolone)、醋酸強的松龍、強的松龍醋酸丁酯、強的松龍琥珀酸鈉酯、強的松龍磷酸鈉酯、滷潑尼松(halopredone)乙鹽酸、甲基強的松龍、醋酸甲基強的松龍、甲基脫氫皮質甾醇(methyl prednisolone)琥珀酸鈉、氟羥脫氫皮醇(triamcinolone)、乙酸氟羥脫氫皮醇、氟羥脫氫皮醇縮酮、地塞米松(dexamethasone)、醋酸氟美松(dexamethasone acetate)、地塞米松(dexamethasone)磷酸鈉、棕櫚酸地塞米松、倍他米松(betamethasone)和磷酸倍他米松的混合物、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、乙酸潑拉米松(paramethasone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone)、等等。
雌二醇(Estradiol)、17β-雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇戊酸酯、乙炔雌二醇、雌三醇(estriol)、雌三醇丙酸酯、乙酸雌三醇苯甲酸酯、結合雌激素(conjugated estrogen)、磷雌酚(fosfestrol)、黃體酮(progesterone)、去甲睪酮(nortestosterone)、己酸孕諾酮(gestonorone)、諾塞甾酮(norethisterone)、諾塞甾酮乙酸酯、孕二醇(pregnanediol)、丙酸睪酮(testosterone propionate)、庚酸睪酮(testosterone enanthate)、胰舒血管素(kallidinogenase)、普拉睪酮(prasterone)硫酸鈉、前列地爾(alprostadil)、貝前列素(beraprost)鈉、依前列醇(epoprostenol)鈉、前列甲酯(gemeprost)、地諾前列素(dinoprost)、地諾前列素緩血酸胺(dinoprost tromethamine)、地諾前列酮倍他環糊精(dinoprostone betadex)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、甲基睪甾酮(methyltestosterone)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、檸檬酸氯底酚胺(clomiphene citrate)、環芬尼(cyclofenil)、達那唑(danazol)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、乙酸那法瑞林(nafarelin)、甲磺酸溴麥角環肽、特麥角脲(terguride)、等等。
前列腺素F2α、前列環素、前列腺素E1、前列腺素E2、前列地爾(alprostadil)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、吉美前列素(gemeprost)、地諾前列酮(dinoprostone)、地諾前列素(dinoprost)、地諾前列素緩血酸胺、5-氟環前列腺素、7-氟環前列腺素、等等。
左旋甲狀腺素鈉、三碘甲腺原氨酸鈉(liothyronine sodium)、幹甲狀腺製劑、甲巰咪唑(thiamazole)、丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)、等等。
阿法骨化醇(Alfacalcidol)、鈣三醇(calcitriol)、四烯甲萘醌(menatetrenone)、益鈣寧(elcatonin)、鮭降鈣素(salmon calcitonin)、二膦酸鹽氫氧化鈉(alendronate sodium hydrate)、羥乙二磷酸二鈉、氨羥二磷酸二鈉(disodium pamidronate)、英卡膦酸二鈉(disodium incadronate)、異丙氧黃酮(ipriflavone)、等等。
L-天冬氨酸及其鹽、氨基乙基硫酸、等等。
維生素A棕櫚酸酯、阿法骨化醇(alfacalcidol)、鹽酸維生素B1、核黃素、泛醯醇(panthenol)、維生素B12(cyanocobalamin)、鹽酸吡哆醇、煙酸、葉酸、泛酸鈣、抗壞血酸、乙酸維生素E、煙酸維生素E、維生素H、維生素K1、複合維生素、等等。
腎上腺色素縮氨脲(Carbazochrome)磺酸鈉、腎上腺素紅丙脒腙(adrenochrome guanylhydrazone)甲磺酸酯、ε-氨基己酸、凝血酸、聚多卡醇(polidocanol)、油酸單乙醇胺、蛇毒促凝血酶(hemocoagulase)、凝血酶、等等。
結合雌激素、尿激酶、替索激酶、阿太普酶(alteplase)、那沙普酶(nasaruplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、巴曲酶(baroxobin)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、利馬前列素阿法環糊精(limaprost alfadex)、奧扎格雷(ozagrel)鈉、阿加曲班(argatroban)、乙基二十碳五烯酸酯(icosapentate)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate)、肝素(heparin)鈣、肝素鈉、硫酸精蛋白、達特肝素鈉(dalteparin sodium)、華法令(warfarin)、華法令鈣、檸檬酸鈉、抗凝血酶III(基因重組的)、依泊丁α(epoetin alfa)(基因重組體)、依泊丁β(基因重組體)、來諾拉提(lenograstim)、非格司亭(filgrastim)、那託司亭(natograstim)、等等。
青黴素G、青黴素V、苄基青黴素鈣、苄基青黴素苄星青黴素(benzylpenicillin benzathine)、苯氧乙基青黴素鉀、鄰氯苯唑青黴素鈉(cloxacillin sodium)、氟氯青黴素鈉、氨苄青黴素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、海他西林(hetacillin)、環己西林(ciclacillin)、羧苄青黴素(carbenicillin)、鹽酸酞氨青黴素(talampicillin hydrochloride)、羧噻吩青黴素鈉(ticarcillin sodium)、磺苄西林(sulbenicillin)、磺苄青黴素鈉(sulbenicillinsodium)、羧茚青黴素鈉(carindacillin sodium)、哌拉西林鈉(piperacillinsodium)、鹽酸氮卓脒青黴素(pivmecillinam hydrochloride)、對甲苯磺酸舒他西林(sultamicillin tosilate)、克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、苯氧甲基青黴素鉀、苯氧甲基青黴素、雙氯青黴素鈉、惡西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、克拉維酸鉀或替卡西林鈉(ticarcillin sodium)、舒巴坦鈉(sulbactam sodium)、氨必西林(ampicillin)、氨必西林鈉、頭孢噻啶(cefaloridine)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢甘酸(cephaloglycin)、苄星青黴素、頭孢菌素鈉(cephalothin sodium)、先鋒黴素(cefalexin)、頭孢羥唑鈉(cefamandole sodium)、頭孢氨呋肟鈉(cefuroxime sodium)、氨噻肟頭孢菌素鈉(cefotaxime sodium)、頭孢去甲噻肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢拉宗鈉(cefbuperazone sodium)、拉氧頭孢鈉(latamoxefsodium)、氟氧頭孢鈉(flomoxef sodium)、氨曲南(aztreonam)、卡蘆莫南(carumonam)鈉、米諾配能(meropenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)鈉、帕尼培南(panipenem)、貝他撲隆(betamipron)、硫酸艮他黴素(gentamicin sulfate)、硫酸卡那黴素(kanamycin sulfatte)、託普黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、地貝卡星(dibekacin)、硫酸新黴素(fradiomycin)、磷黴素(fosfomycin)、鹽酸萬古黴素(vancomycinhydrochloride)、鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)、土黴素(oxytetracycline)、二甲基氯四環素、脫氧土黴素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、紅黴素、柱晶白黴素(leucomycin)、交沙黴素(josamycin)、吉他黴素(kitasamycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、鹽酸林肯黴素(lincomycinhydrochloride)、氯林肯黴素(clindamycin)、氨基丁卡黴素(amikacin)、短桿菌肽(gramicidin)、纏黴素(capreomycin)、環絲氨酸、恩維黴素(enviomycin)、利福平(rifampicin)、制黴菌素(nystatin)、曲古黴素(trichomycin)、磷黴素(phosphonomycin)、兩性黴素B(amphotericin B)、氯黴素(chloramphenicol)、甲碸黴素(thiamphenicol)、灰黃黴素(griseofulvin)、變麴黴素(variotin)、吡咯尼林(pyrrolnitrin)、幹蠕孢菌素(siccanin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、頭孢唑啉鈉(cefamezin)、等等。
乙酸磺胺米隆(Mafenide acetate)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀(sulfadiazine silver)、磺胺甲基異唑鈉磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲基唑、磺胺莫託辛(sulfamonomethoxine)、磺胺索嘧啶(sulfisomidine)、磺胺索嘧啶鈉、等等。

Naftiomate、克黴唑(clotrimazole)、鹽酸氯康唑(cloconazolehydrochloride)、硝酸異康唑(isoconazole nitrate)、硝酸硫康唑(sulconazolenitrate)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、硫康唑(thioconazole)、聯苯苄唑(bifonazole)、灰黃黴素(griseofulvin)、幹蠕孢菌素(siccanin)、曲古黴素(trichomycin)、匹馬菌素(pimaricin)、兩性黴素B、制黴菌素、吡咯尼林、依沙醯胺(exalamide)、託西拉酯(tolciclate)、變麴黴素(variotin)、滷普羅近(haloprogin)、phenyliodoundecynoate、氟胞嘧啶、鹽酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)、萘替芬(naftifine)、octpirox、環吡司(ciclopirox)、環匹羅司乙醇胺(olamine)、無環鳥苷(acyclovir)、碘苷(idoxuridine)、等等。
無環鳥苷(Acyclovir)、鹽酸伐昔洛韋(valacyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、氨基三環癸烷(amantadine)、阿糖腺苷、inosine pranobex、鹽酸金剛烷胺、磷酸奧塞米韋(oseltamivir phosphate)、病毒唑(ribavirin)、等等。
疊氮胸苷(Zidovudine)、疊氮胸腺嘧啶(azidothymidine)、sanilvudine、扎西他賓(zalcitabine)、雙脫氧腺苷(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfae)、依法韋侖(efavirenz)、諾維平(nevirapine)、地拉夫定(delavirdine)甲磺酸酯、沙奎那維(saquinavir)、沙奎那維甲磺酸酯、那非那韋(nelfinavir)甲磺酸酯、裡託那維(ritonavir)、硫酸印地那韋(indinavirsulfate)、安普那韋(amprenavir)、等等。
奎寧、甲硝噠唑、磺甲硝咪唑、磺胺多辛(sulfadoxine)、乙胺嘧啶、鹽酸甲氟喹、雙羥萘酸喹嘧啶(pyrantel pamoate)、甲苯咪唑(mebendazole)、噻苯達唑(tiabendazole)、檸檬酸二乙碳醯嗪(diethylcarbamazine citrate)、吡喹酮(praziquantel)、依西酸戊烷脒(pentamidine isothionate)等等。
布西拉明(Bucillamine)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、青黴胺、阿克他利(actarit)、氯苯扎利(lobenzarit)、硫代蘋果酸金鈉(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)、D-青黴胺、法呢酸強的松龍、等等。
環孢菌素(Ciclosporin)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、咪唑立賓(mizoribine)、莫羅莫那-CD3(muromonab-CD3)、他克莫司(tacrolimus)水合物、鹽酸胍立莫司(gusperimus)、嗎乙麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、氨甲喋呤(methotrexate)、環磷醯胺、等等。
p-氨基苯甲酸酯、p-二甲基氨基苯甲酸酯、等等。
鹽酸二苯環庚啶、曲尼司特(tranilast)、色甘酸(cromoglicate)鈉、氨來佔諾(amlexanox)、瑞吡司特(repirinast)、他扎司特(tazanolast)、哌羅來斯(pemirolast)鉀、富馬酸甲哌噻庚酮(ketotifen)、奧沙米特(oxatomide)、美喹他嗪(mequitazine)、鹽酸非索非那定(fexofenadine)、依巴斯汀(ebastine)、鹽酸西替立嗪(cetirizine)、扎魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)鈉、富馬酸依美斯汀(emedastine)、等等。
軟骨素(Chondroitin)硫酸鈉、甲基硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)、穀胱甘肽(glutathione)、溴化的斯的明(distigmine)、色甘酸鈉、等等。
甲氧呋豆素(Methoxsalen)等等。

氫醌、肝素、尿素、硫酸軟骨素、等等。
神經醯胺(Ceramide)、透明質酸(hyaluronic acid)、輔酶Q10(coenzymeQ10)、異黃酮、LIPIDURE、絲膠蛋白、等等。
鹽酸卡普銨(Carpronium)、米諾地爾(minoxidil)、西法安生(cepharanthine)、獐牙菜屬草藥提取物、維生素E衍生物、人參提取物、煙醯胺、煙酸苯甲基酯、槐屬根提取物、竹節參(Panacis japonici rhizoma)、生物素(biotin)、十五酸甘油酯(pentadecanoate glyceride)、乙醯基甲硫氨酸、肌醇、L-絲氨酸、鹽酸吡哆辛、泛酸鈣、雌二醇苯甲酸酯、乙炔雌二醇、二乙基己烯雌酚(diethyl stilbestrol)、睪甾酮(testosterone)、甲基睪甾酮(methyltestosterone)、氫化可的松(hydrocortisone)、可他敏(diphenhydramine)、何首烏(Polygoni radix)、takanal、等等。
胰島素、血管緊張素(angiotensin)、抗利尿激素(vasopressin)、苯賴加壓素(felypressin)、普羅瑞林(protirelin)、促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone)、促腎上腺皮質激素(corticotropin)、催乳激素(prolactin)、促生長激素(somatropin)、促甲狀腺激素(thyrotropin)、促黃體生成激素(luteinizing hormone)、降鈣素(calcitonin)、激肽釋放酶(kallikrein)、甲狀旁腺素(parathyrin)、胰高血糖素(glucagon)、催產素(oxytocin)、促胃泌素(gastrin)、分泌素(secretin)、血清促性腺激素(serum gonadotropin)、等等。
菸鹼、鹽酸丁氨苯丙酮、等等。
藤黃屬、辣椒素、柑桔屬、武靴葉屬、番石榴屬、草木樨屬、綠色番木瓜提取物、煙酸、車前草等等。
氫醌、α熊果甙、維生素C、曲酸、鞣花酸、春黃菊屬提取物、Rucinol、等等。
輔酶Q10、褪黑素(melatonin)、DHEA、維甲酸、阿焦烯(ajoene)、等等、[多糖類]肝素、軟骨素硫酸鈉、等等。
茜草根(Rubia cordifolia root)、葡萄(Vitis vinifera)、傘菌屬(Agaricus)、木通(Akebia quinata)、薊屬(thistle)、當歸屬(Angelica keiskei)、棕兒茶(gambir)、鱷梨(avocado)、藥蜀葵(althea)、山金車屬(arnica)、蘆薈屬(aloe vera)、淫羊藿屬(Epimedium grandiflorum)、黃精屬(Polygonatum officinale)、銀杏葉(ginkgo leaves)、衣蘭香精(Ylang Ylang)、茴香(fennel)、薑黃(curcuma)、墨魚骨(cuttlebone)、梅果(Mume fructus)、釣樟素根(Linderae radix)、禹糧石(Limonite)、刺五加(Acanthopanax senticosus Harms)、延胡索塊莖(CorydalisTuber)、黃芪根(Astragalus root)、黃芩根(Scutellaria root)、黃柏皮(Phellodendron Bark)、黃連根(coptis root)、車前草(plantain)、橄欖、橙、小連翹(Hypericum erectum)、鷓鴣菜(Digenea simplex)、刺桐(Erythrina indica)、夏枯草(prunellae spica)、白櫟、蓼根(Polygoni radix)、水蘇屬(Stachysbetonica)、葛根(pueraria root)、滑石、黃春菊(chamolile)、日本榧(Torreyanucifera)、栝樓籽(trichosanthes seed)、甘草(licorice)、醴腸(Eclipta prostrata)、桔梗根(Platycodon root)、茼蒿屬(Chrysanthemum morifolium)、枳實(orangepease)、金雞納樹皮(cinchona)、樟腦草(catnip)、杏仁(apricot kernal)、黃瓜、黃精屬(Polygonatum offcinalle)、金櫻子、過路黃(Lysimachia christinae)、槐根(Sophora root)、柚(grapefruit)、裂葉荊芥草(schizonepeta herb)、肉桂芽(cassia buds)、桂皮(cassia bark)、芡實仔(seed of Euryale ferox Salisb)、決明子(cassia seed)、龍膽根(gentian)、天竺葵草(geranium herb)、莎草屬根莖(Cyperus Rhizome)、厚樸(Magnolia Bark)、東方牛黃(oriental bezoar)、刺五加(Acanthopanax Senticosus Harms)、椰子、胡椒、牛蒡子(Arctii Fructus)、琥珀、麥芽、紫草科植物(comfrey)、細辛根(Asiasarum root)、柏(cypress)、藏紅花(saffron)、山楂(hawthorn)、花椒屬植物果實(Zanthoxyli Fructus)、地黃根(rehmanniae radix)、絲瓜(Luffa cylindrica)、繡線菊(Lithosermi Radix)、紫蘇屬(perilla)、紫蘇灌木(Perillae frutescens)、香茅(citronella)、酸柚(lime)、肉桂(cinnamon)、繡線菊(Filipendula multijuga)、赤石脂(Halloysitum rubrum)、芍藥(peony)、白樺(Betula alba)、問荊(Equisetum arvense)、撒爾維亞(Salviaofficinalis)、柑桔(Citrus reticulata)、赤芍(red Paeonia lactiflora)、芝麻(sesame)、雜色鮑(Haliotis diversicolor)、錦葵(mallow)、天竺葵(Geranium)、龍芽草(Agrimonia pilosa)、升麻(Cnidii Rhizoma)、金絲桃(St.John′s wort)、桑皮(Mulberry bark)、薑黃(Turmeric)、大黃(Rhubarb)、大豆提取物、發酵的大豆提取物、大棗(Zizyphi Fructus)、麝香草(thyme)、茶葉提取物、丁香(clove)、蜜柑皮(Citrus Unshiu Peel)、茶樹、大節竹(Indosasa McClure)、甜茶(Rubussuavissimus)、三七(Panax notoginseng)、冬瓜(wax gourd)、日本當歸根、金盞花(Calendula officinalis)、蟲草(Cordyceps sinensis)、桃仁、酸橙皮、蕺菜(Houttuynia cordata)、菟絲子籽(Cuscuta chinensis seed)、杜仲(Eucommiaulmoides)、蕨麻(Potentilla anserina)、人參(ginseng)、蒜、日本女貞(Ligustrumjaponicum)、橙花油(neroli)、麥芽(malt)、白蘚(Dictamnus dasycarpus)、白頭翁(Pulsatilla chinensis)、沿階草屬塊莖(Ophiopogon tuber)、羅勒(basil)、歐芹(parsley)、薏苡屬(Coix lacryma-joli)、香子蘭(vanilla)、北沙參(Glehnia root)、北美金縷梅(hamamelis)、薔薇屬(rose)、石南(heath)、碧蘿芷(pycnogenol)、日本菱(Trapa japonica)、扁柏酚(hinokitiol)、檀香(sandalwood)、枇杷屬(Eriobotrya)、檳榔(betel nut)、茯苓(hoelen)、烏頭塊莖(aconiti tuber)、越桔(blueberry)、甜菜鹼(betaine)、紅花(safflower)、胡椒薄荷(peppermint)、散沫花屬(henna)、風仙花(Impatiens balsamina)提取物、防風屬根(saposhnikoviaroot)、芍藥(peony)、鴉片(hop)、西蒙德木(jojoba)、柑桔果實(Citrus reticulatafruit)、麻黃草(ephedra herba)、松針(pine needle)、morronnier、中國柑桔(mandarine)、薄荷、(Fomes yucatensis)、蜜蜂花屬(Melissa officinalis)、木賊(Equisetum hiemale)、雲木香根(Saussurea root)、桃樹葉、矢車菊(centaury)、矢車菊藍(cornflower)、桉樹(eucalyptus)、虎耳草(Saxifraga)、香橙(Citrusjunos)、薏苡仁(coix seed)、艾蒿(mugwort)、羅漢果(Momordica grosvenori)、燻衣草(lavender)、洛依柏絲(Rooibos)、檸檬(lemon)、檸檬香草(lemongrass)、防臭木(lemon verbena)、連翹(forsythia)、紫檀(rosewood)、薔微果(rose hip)、迷迭香(rosemary)、等等。
胰蛋白酶、木瓜酶(papain)、蛋白酶、舍雷肽酶(serrapeptase)、溶菌酶(lysozyme)、菠蘿蛋白酶(bromelain)、鏈激酶(streptokinase)、纖維蛋白溶酶(plasmin)、尿激酶(urokinase)、α-胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)、鋸齒形肽酶(serratio peptidase)、半鹼性肽酶、氯化溶菌酶、等等。
黃熱病(Yellow fever)、麻疹(measles)、風疹(rubella)、水痘(chickenpox)、肺結核(tuberculosis)、小兒麻痺症(polio)、霍亂(cholera)、傷寒(typhoid)、狂犬病(rabies)、日本腦炎(Japanese encephalitis)、肝炎(hepatitis)、白喉(diphtheria)、百日咳(pertussis)、破傷風(tetanus)、流感(influenza)、鼠疫(pest)、蜱傳播的腦炎(tick-borne encephalitis)、腦膜炎(meningitis)、等等。
本發明所用劑型不特別受限制。能使用與皮膚或黏膜接觸的任何常規劑型，例如包括，乳劑、軟膏劑、液劑、塗沫劑、洗劑、乳化液、粉劑、泡沫、帶、貼劑、糊劑、硬膏劑、栓劑、滴鼻劑、滴眼劑、陰道製劑、潔齒劑和口香糖。
下面將用實施例來描述本發明，然而，這不能就此被認為是對本發明的限制。
發明最佳實施方式下面用實施例詳細說明本發明。
使用Fujii(2)改進的方法用具有不同粒徑的HAPs進行皮膚滲透性實驗。
自Saitama試驗動物繁殖中心購進八周大雌性無毛鼠並用於本實驗。切下鼠的腹部皮膚，小心去除油脂後將皮膚保存在-80℃以備使用。冷凍的皮膚在室溫下解凍大約30分鐘。所得完全厚度的皮膚用於滲透性研究。
在皮膚滲透性試驗中使用由Fujii研究出的改良的Franz小室。將小室裝好，以便使皮膚插入下室(受體區真皮側)和上室(供體區角質層側)之間。將樣品加入到上室。使16ml等滲的磷酸鹽緩衝液(pH7.1)在受體區中於37℃下保溫，並同時用攪拌器攪拌。將0.5ml每種樣品添加至供體區。在實驗中，小室頂端用實驗室膜密封住。
加至供體區的樣品為未處理的對照組-不含添加劑的等滲磷酸鹽緩衝液(對照試驗1)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的最大粒徑為0.05μm或更小(平均粒徑大約為0.03μm)的1重量百分比的HAP懸乳液(試驗1-1)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的最大粒徑為0.1μm或更小(平均粒徑大約為0.06μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗1-2)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的具有最大粒徑為1μm或更小(平均粒徑大約為0.5μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗1-3)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的具有最大粒徑為20μm或更小(平均粒徑大約為8μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗1-4)。用上述樣品進行試驗。
在實驗中，24小時後測量並計算在受體區中每種樣品的鈣濃度；實驗結果通過如表1中所示的經皮膚滲透的HAP量來表示。使用ICP進行離子測量。
表格1

如表1中所示，與具有較大粒徑的HAPs相比較，最大粒徑為1.0μm或更小的HAPs具有更好的皮膚滲透性，並且最大粒徑為0.1μm或更小的HAPs的滲透性甚至更好。在不含HAP的對照試驗1中，檢測到了少量的鈣。雖然該值在表1中記作HAP的量，但其說明了皮膚中內源的鈣。
本實驗中使用八周大的雌性金黃倉鼠。動物通過砍頭來殺死從而避免麻醉的影響。然後立即切下口腔黏膜。切下包括黏膜至基底膜的口腔黏膜，極其小心不使它乾燥。
在黏膜滲透性研究中使用改良的Franz小室。小室含有加入樣品的上室(供體區)和下室(受體區)；並且口腔黏膜置於兩者之間。使16ml含有卡那黴素(kanamycin)的等滲的磷酸鹽緩衝液(pH7.1)在受體區於37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將0.5ml每種樣品添加至供體區。在實驗期間，用實驗室膜密封住小室頂端。
加至供體區的樣品為未處理的對照組-不含添加劑的等滲磷酸鹽緩衝液(對照試驗2)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的具有最大粒徑為0.05μm或更小(平均粒徑大約為0.03μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗2-1)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的具有最大粒徑為0.1μm或更小(平均粒徑大約為0.06μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗2-2)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的具有最大粒徑為1μm或更小(平均粒徑大約為0.5μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗2-3)；溶於等滲磷酸鹽緩衝液的具有最大粒徑為20μm或更小(平均粒徑大約為8μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗2-4)。
在實驗中，24小時後測量並計算受體區中每種樣品的鈣濃度；實驗結果通過如表2中所示的經黏膜滲透的HAP量來表示。使用ICP進行離子測量。
表2

如表2中所示，與具有較大粒徑的HAPs相比較，最大粒徑為1.0μm或更小的HAPs具有更好的黏膜滲透性，並且最大粒徑為0.1μm或更小的HAPs的滲透性甚至更好。
表3顯示了在藥物滲透性比較研究中所使用的具有不同粒徑HAPs的組合物。在含有不溶於水的消炎痛(indomethacin)的測試組合物的製備中使用乙醇。配製不含HAP的組合物作為對照(比較實施例1)。
表3

表4和5中顯示了在藥物滲透性比較研究中所使用的具有不同HAP含量的組合物(軟膏)。在實施例9中，首先用攪拌器使消炎痛和HAP相混合，然後與剩餘的試劑合併。在實施例10中，使所有的組分同時混合使用。作為對照，配製含有基於藥物量的1500重量百分數(wt％)的HAP的組合物(比較實施例2)和不含HAP的組合物(比較實施例3)。
表4

表5
使用無毛鼠的腹部皮膚進行實驗。
使16ml等滲的磷酸鹽緩衝液(pH7.1)在受體區(真皮側)於37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實施例3-5和比較實施例1的樣品(各自1g)加入(應用面積，3.14cm2)至供體區(角質層側)。頂端用實驗室膜密封(試驗3-1至3-3，以及對照試驗3)。
在試驗開始後的1、3、6、12和24小時後受體區的溶液進行採樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經皮膚滲透的藥物量。結果如表6中所示；其值代表皮膚的滲透性(μg/cm2)。
表6
使用金黃倉鼠的口腔黏膜進行實驗。
使16ml等滲的磷酸鹽緩衝液(pH7.1)在受體區(基底側)於37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實施例3-5和比較實施例1的樣品(各自1g)加入(應用面積，3.14cm2)至供體區(黏膜側)。頂端用實驗室膜密封(試驗4-1至4-3，和對照試驗4)。
在試驗開始後的1、3、6、12和24小時後從受體區進行溶液採樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經皮膚滲透的藥物量。結果如表7中所示；其值代表黏膜的滲透性(μg/cm2)。
表7
使用無毛鼠的腹部皮膚進行實驗。
使16ml等滲的磷酸鹽緩衝液(pH7.1)在受體區(真皮側)於37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實施例6-13以及比較實施例2和3中的樣品(各自1g)加入(應用面積，3.14cm2)至供體區(角質層側)。頂端用實驗室膜密封(試驗5-1至5-8，和對照試驗5-1至5-2)。
試驗開始24小時後從受體區進行溶液採樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經皮膚滲透的藥物量。結果如表8中所示；其值表示皮膚的滲透性(μg/cm2)。
表8

當與不含HAP的對照試驗5-2組合物相比較時，基於藥物量含有0.1重量百分數的HAP含量的試驗5-1組合物的皮膚滲透性得到了顯著提高；以及在試驗5-3至5-6組合物中的皮膚滲透性得到了顯著提高，其中基於藥物量計HAP的含量在重量百分數為10至200的範圍(參見表4和5)。在試驗5-4組合物中具有特別高的皮膚滲透性，其中這些組合物是通過將藥物和HAP預先用攪拌器混合，然後將混合物與剩餘的試劑合併來製備的。
表9中顯示了在各種藥物的皮膚滲透性研究中所使用的組合物(實施例14-1至14-16)。配製不含HAP的組合物作為對照(比較實施例4-1至4-16)。
表9


使用無毛鼠的腹部皮膚進行皮膚滲透性試驗。
使16ml等滲的磷酸鹽緩衝液(pH7.1)在受體區(真皮側)於37？下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實施例14-1至14-16以及比較實施例4-1和4-16中的樣品(各自1g)加入(應用面積，3.14cm2)至供體區(角質層側)。頂端用實驗室膜密封(試驗6-1至6-16，和對照試驗6-1至6-16)。
試驗開始24小時後從受體區進行溶液採樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經皮膚滲透的藥物量。結果如表10中所示；其值代表皮膚的滲透性(μg/cm2)。
表10

在實施例14-1中所使用的鹽酸納洛酮(一種麻醉拮抗劑)具有類似於嗎啡和可待因等麻醉止痛劑的結構。因此，這些麻醉止痛劑也可產生類似於在試驗6-1和對照試驗6-1中所獲得的結果。
甲苯磺丁脲10.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0鯨蠟醇5.0聚乙二醇 3.0甘油 5.0液體石蠟 10.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0純淨水剩餘量總量 100.0[實施例15-2液劑]米諾地爾 0.5甘草酸二鉀0.1泛醯乙酯 0.2金雞納皮提取物1.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0聚氧乙烯氫化蓖麻油0.3丙二醇5.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0乙醇 60.0純淨水剩餘量總量 100.0[實施例15-3帶]菸鹼 15.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 15.0酯樹膠12.0矽酮粘合劑(adhesive) 58.0總量 100.0[實施例15-4貼劑]
硝酸甘油14.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 5.0酯樹膠 13.0矽酮粘合劑 68.0總量100.0[實施例15-5糊劑]生長激素0.5HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 5.0L-組氨酸0.1聚丙烯酸鈉 2.0凝膠(gelatin) 5.0聚乙烯醇1.0丙三醇 15.0山梨醇 15.0聚氧乙二醇 1.0高嶺土 2.0單月桂酸聚乙二醇酯 1.5蓖麻油 1.01，3-丁二醇 3.0水楊酸乙二醇酯 1.0純淨水 剩餘量總量100.0[實施例15-6栓劑或陰道製劑]地西泮(Diazepam)1.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 0.01聚氧乙烯聚氧丙二醇酯剩餘量總量100.0[實施例15-7滴鼻劑]甘草酸二鉀 0.2馬來酸氯苯吡胺 0.1
HAP(最大粒徑為0.1μm或更小)0.05磷酸氫鉀 0.01潔爾滅(Benzalkonium chloride) 0.01丙二醇 0.5純淨水 剩餘量總量 100.0[實施例15-8滴眼劑]甲硫酸新斯的明 0.005d-？α-醋酸維生素E 0.02硫酸軟骨素鈉 0.1甲硫酸新斯的明 0.005HAP(最大粒徑為0.1μm或更小)0.0002EDTA鈉(Sodium edentate)0.1聚丙二醇 0.5山梨酸鉀 0.1氯化鈉 0.3純淨水 剩餘量總量 100.0[實施例15-9潔齒劑]藤黃提取物 20.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小)0.02丙三醇 20.0聚乙二醇 3.0十二烷基磺酸鈉 1.0黃胞膠 0.5羥乙基纖維素 0.5薄荷醇 0.5純淨水 剩餘量總量 100.0[實施例15-10口香糖]
脫氧氟尿苷(Doxifluridine)5.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 0.5膠基 28.0木糖醇 30.0Palatinite 21.0麥芽糖醇 3.8軟化劑 0.8香料 1.0麥芽糖醇糖漿 剩餘量總量 100.0[試驗7製備經皮和經黏膜組合物的各種劑型，及皮膚和黏膜的滲透性研究]配製組合物的各種劑型。在實施例15-1至15-5中，通過在實施例14中所描述的同樣方法進行組合物的皮膚滲透性研究(試驗7-1至7-5)。在實施例15-6至15-10中，同實施例4中一樣進行組合物的黏膜滲透性測試。實施例15-10中所描述的口香糖組合物的測試不使用膠基(試驗7-6至7-10)。不含HAP的組合物作為實施例15-1至15-10的對照加以製備和測試(對照試驗7-1至7-10)。
這些結果如表11中所示。
表11


上述結果表明通過結合羥基磷灰石提高了各種組分的經皮吸收和經黏膜吸收。
工業實用性本發明提供了經皮和經黏膜製劑，當其施加於皮膚或黏膜時提高了必要組分的經皮/經黏膜吸收。
權利要求
1.含有將要被經皮和/或經黏膜吸收的成份和羥基磷灰石的經皮和/或經黏膜製劑。
2.權利要求1的經皮和/或經黏膜製劑，其中羥基磷灰石具有1μm或更小的最大粒徑。
3.權利要求1的經皮和/或經黏膜製劑，其中羥基磷灰石具有0.1μm或更小的最大粒徑。
4.權利要求1-3任一項的經皮和/或經黏膜製劑，其中基於將要被結合的藥物計，羥基磷灰石具有0.1％至1000％的含量。
5.權利要求1-4任一項的經皮和/或經黏膜製劑，其中將要被經皮和/或經黏膜吸收的成分含有選自下列的一種或多種止痛劑、退熱劑、或消炎劑、抗痛風或抗高尿酸血症劑、非類固醇消炎劑、類固醇消炎劑、傷口癒合劑、抗癌劑、安眠劑或止痛劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗抑鬱劑、抗躁狂症、抗組胺劑、抗癲癇劑、局部麻醉劑、外周循環紊亂治療劑、抗帕金森劑、肌肉鬆弛劑、自律或抗痙攣劑、抗發汗劑、腦循環或新陳代謝改善藥物、強心劑、抗心絞痛劑、β阻斷劑、鈣拮抗劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑、血管擴張劑、減充血劑、毛細管穩定劑、抗高脂血症劑、血管加壓劑、呼吸刺激劑、支氣管擴張劑或止喘劑、止咳劑、祛痰劑、消化性潰瘍治療劑、促吞咽劑、抗吐劑、止瀉劑或抗氣脹劑、健胃或助消化劑、瀉劑、痔製劑、神經原性膀胱治療劑、良性前列腺肥大或尿頻治療劑、腎石病或尿石病治療劑、利尿劑、促膽汁分泌劑、抗糖尿病劑、腦垂體激素製劑、腎上腺皮質激素製劑、性激素製劑、前列腺素、甲狀腺機能障礙治療劑、抗骨質疏鬆症或骨骼新陳代謝改善藥、胺基酸、維生素製劑、止血劑、抗血栓形成劑、抗生素、磺胺藥、抗真菌劑、抗病毒劑、抗HIV劑、抗寄生蟲或抗原蟲劑、抗風溼藥、免疫抑制劑、防曬劑、抗過敏劑、眼藥製劑、抗牛皮癬劑、皮膚軟化劑或潤滑劑、溼潤組分、禿頂治療劑或毛髮生長刺激劑、肽激素製劑、戒菸助劑、節食組分、皮膚漂白組分、抗老化組分、多糖、植物提取物或提煉油、酶或疫苗。
6.權利要求1-5任一項的經皮和/或經黏膜製劑，其中製劑的劑型是乳劑、軟膏劑、液劑、帶、貼劑、糊劑、栓劑、滴鼻劑、滴眼劑、陰道製劑、潔齒劑或口香糖。
全文摘要
經皮和經黏膜製劑常常不能充分地吸收。因此，需要能提高各種藥物的經皮和/或經黏膜吸收的添加劑。本發明提供用於提高經皮和/或經黏膜吸收的組合物，其含有羥基磷灰石和必要組分。羥基磷灰石具有1μm或更小的最大粒徑，優選0.1μm或更小，並且羥基磷灰石的含量相對於將要被配製的藥物計在重量百分數為0.1至1000的範圍。
文檔編號A61K31/19GK1838969SQ20058000012
公開日2006年9月27日 申請日期2005年2月22日 優先權日2004年10月7日
發明者佐久間周治, 涅美公則, 菊川馨一郎 申請人:三儀股份有限公司