一種用於神經退行性疾病領域的新型pet顯像劑前體及標準品的合成方法
2023-10-27 21:27:22 2
一種用於神經退行性疾病領域的新型pet顯像劑前體及標準品的合成方法
【專利摘要】一類新型PET顯像劑前體及標準品及其製備方法，以4-硝基肉桂醛、對甲氧基苯乙胺為反應起始物，合成了前體（化合物10）4-(6-(2-對甲苯磺酸乙酯基)-氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基-N-正戊基-（[N-甲基-N-叔丁氧羰基]-2-[4'-（甲氨基）苯基]-苯並噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺和標準品（化合物25）4-(6-(2-F)-氧基-2-喹啉基)-N-正戊基-（[N-甲基]-2-[4'-（甲氨基）苯基]-苯並噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺，同時提供了Aβ蛋白特異性結合劑11C-6-OH-BTA-1製備的重要中間體（化合物7）的製備方法，製備方法是一種全新的合成路線，步驟簡單，反應溫和。
【專利說明】一種用於神經退行性疾病領域的新型PET顯像劑前體及標準品的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於有機合成領域，具體涉及的是一種用於神經退行性疾病領域的新型的PET藥物前體化合物和其標準對照品(如下圖1)的開發合成。
【背景技術】
[0002]神經分子影像是當前核醫學領域的前沿與熱點，尤其是以正電子發射計算機斷層攝影(positron emission tomography, PET)為代表的核醫學分子影像技術為藥物的快速研發提供了一個嶄新的、強有力的高技術平臺。應用放射性示蹤劑進行中樞神經系統的顯像研究，可以闡明神經系統疾病的發生、發展機理，選擇、確立治療方案，還可以為治療藥物的研製提供指導。目前對神經退行性疾病的診斷主要根據臨床症狀並排除其他疾病，由於症狀的非特異性、程度評價的主觀性及心理學、腦電圖、CT、MRI沒有特異性，使診斷缺乏準確性，最主要還有不能早期診斷。
[0003]最新人口普查表明，現在我國60歲以上的老年人口有1.3億，我國已經提前步入老齡化社會。到2050年將達到4.39億，佔總人口的1/4。隨著人口老齡化，神經退行性疾病已經成為目前最主要的慢性疾病，有明顯遞增趨勢，以發展中國家增長速度最快，給社會、家庭帶來沉重的精神和經濟負擔，並且具有年輕化趨勢。如老年性痴呆和帕金森氏病的患病人數目前已達1500萬以上。人口老齡化和老年變性疾病對社會、家庭和醫學界造成巨大的壓力和負擔。目前無有效的早期診斷和治療方法，是一個嚴重的社會問題。神經退行性疾病的早期診斷有助於早期幹預和治療，從而給患者的生活質量帶來長期益處。尤其是近年來關於神經保護劑的研究越來越深入，如果將來能夠延緩甚至阻止神經變性進程和臨床症狀出現，儘早確定高危人群和診斷就顯得更為必要，許多研究表WAP蛋白和tau蛋白和神經退行性疾病具有密切聯繫。
[0004]A ^蛋白沉積可常見於AD、Lewy小體相關型痴呆(Lewy小體型痴呆(dementiawith Lewy bodies, DLB)和帕金森病型痴呆(Parkinson，s disease with dementia,PDD))0 Rodrigue K M等總結出至少20%的健康老年人也有A P蛋白沉積。目前應用於PET領域的A P蛋白特異性結合劑nC-6-0H-BTA-l ([11C] -PIB,化學結構式如下)
【權利要求】
1.一種如式10所示的4- (6- (2-對甲苯磺酸乙酯基)-氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基-N-正戊基-([N-甲基-N-叔丁氧羰基]-2-[4』 -(甲氨基)苯基]-苯並噻唑苯胺)-6-醚基)苯胺的製備方法，其步驟為: (1)氮氣保護下，4-硝基肉桂醛和對甲氧基苯乙胺，質量比為1:1.25~2，於130-140°C反應，得到化合物I ;
2.權利要求1中化合物7的製備方法，其步驟為: (I)氮氣保護下將化合物11於二氯甲烷溶液中加入IM的BBr3的二氯甲烷溶液，反應.16-24h得化合物12，質量比為1:19~38 ;
3.權利要求1中化合物7的製備方法，其步驟為: (1)在隊保護下，化合物ll、SnCl2、EtOH、於回流反應80-150min，得化合物物17.其中化合物11、SnCl2質量比為1:3~10 ;
4.一種如式25所示的4-(6-(2-F)_氧基-2-喹啉基)-N-正戊基-([N-甲基]-2-[4』-(甲氨基)苯基]-苯並噻唑苯胺)-6-醚基)苯胺製備方法,其合成路線如下:
【文檔編號】C07D417/12GK103613589SQ201310639857
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月29日 優先權日:2013年11月29日
【發明者】桂媛, 徐志紅, 歐陽兆烽, 楊霖龍, 馬文龍, 高雲虎, 管一暉, 張政偉, 孔豔豔 申請人:江蘇華益科技有限公司, 復旦大學附屬華山醫院