酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其製備方法
2023-10-06 04:18:24 2
專利名稱：酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療中度疼痛的藥物酒石酸二氫可待因緩釋製劑及其製備方法。
背景技術：
酒石酸二氫可待因鈉是一種含有C18H23N03. C4H606的化合物，分子量為451. 47，其化學名為4，5-環氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎喃-6-醇(5 α，6α)-2，3_ 二氫酒石酸鹽。本品為無色結晶或白色結晶性粉末，無臭或幾乎無臭。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。酒石酸二氫可待因是北京萌蒂醫藥有限公司研製的新型麻醉性鎮痛藥，1988年在 英美上市，其鎮痛效果高於可待因。1998年我國衛生部批准進行臨床驗證，2004年下發進行進口藥品批件，國內青海製藥廠於2003年獲得藥品原料藥註冊批件，目前尚無國產藥品上市銷售。作用於中樞神經系統，產生鎮痛作用，作用於延髓咳嗽中樞，抑制咳嗽反射，產生鎮咳作用，可用於抑制中度疼痛，臨床上常用於癌症治療止痛二階梯藥物。在國外，Zogenix公司是一家專門從事開發治療中樞神經系統障礙和疼痛藥物的製藥公司，日前該公司宣布，已完成關於公司新止痛藥物重酒石酸二氫可待因酮(酒石酸二氫可待因的化學修飾物)緩釋膠囊(hydrocodone bitartrate extended-releasecapsules,Zohydro)的新藥上市申請預備會議。酒石酸二氫可待因緩釋膠囊的止痛效果是目前市場上複方氫可酮+撲熱息痛製劑(Vicodin)的10倍。Zogenix公司稱,預計2013年初Zohydro將投放上市。如果Zohydro獲批的話,將使患者首次購買到合法的單一組分的氫可酮產品。而在美國，聖路易斯(MD Consult)，2012年9月10日，美國食品藥品管理局(EDA)和EndoHealth子公司Qualitest聯合宣布，主動召回I個批次的重酒石酸二氫可待因酮和對乙醯氨基酚(10mg/500mg)每瓶100片的瓶裝片劑。這一批次的某些片劑可能超出重量規格，從而可導致其成分重酒石酸二氫可待因酮和對乙醯氨基酚的效力過高。迄今為止尚無損害報告。由此看出，酒石酸二氫可待因藥效非常顯著，具有很強開發價值。利用現有技術得到的酒石酸二氫可待因口服製劑，只有依賴進口的酒石酸二氫可待因控制片劑。 而據文獻報導，應用酒石酸二氫可待因控釋片與酒石酸二氫可待因普通片隨機雙盲對照試驗，對晚期癌症伴有中，重度疼痛的患者進行鎮痛效果及不良反應觀察。結果表明；控釋片每12h 口服一次可以有效控制晚期癌症慢性中度以上疼痛。與普通片相比較，鎮痛效果在日劑量相同的情況下，組間差異無顯著性。說明，目前依靠進口的國外生產的控釋片，不具有控釋的優勢，亟待開發新的劑型，提高療效。文獻徐國柱劉亞利，酒石酸二氫可待因控釋片對晚期癌痛病人鎮痛效果臨床評價，中國藥物依賴性雜誌，1999，8 (I) 52-5
發明內容
本發明的目的在於解決上述製劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便於貯存及運輸，可口服用藥的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其製備方法。本發明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸，以酒石酸二氫可待因為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成。採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸[製備方法]I.處方L I原料酒石酸二氫可待因 I. I. I 化學名:4，5_ 環氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎喃 _6_ 醇(5 α，6 α )-2，3_ 二
氫酒石酸鹽。I. I. 2 漢語拼音名Jiushisuan，erqingkedaiyin huanshi diwanI. 2基質包括親水性骨架材料和疏水性骨架材料1.2. I親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
澱粉鈉中的兩種或三種混合而成.I. 2. 2疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。2.組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸由10-30%酒石酸二氫可待因和40-90%的基質組成，基質包括30-70%親水性骨架材料和10-25%疏水性骨架材料。3.製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之熔融，加入相應比例的酒石酸二氫可待因，充分攪拌均勻後，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有上下不同溫度冷凝液的冷凝柱中，成型後取出，即得。4.上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55°C 90°C。5.上述製備方法中，所述冷凝液是大於或等於100#的二甲基矽油或液體石蠟或植物油。6.上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20°C 35°C，底部的溫度為_4°C 10。。。[有益效果]酒石酸二氫可待因是一種作用於中樞神經系統，產生鎮痛作用，作用於延髓咳嗽中樞，抑制咳嗽反射，產生鎮咳作用，可用於抑制中度疼痛，臨床上常用於癌症治療止痛二階梯藥物。目前利用現有技術得到的酒石酸二氫可待因口服製劑，僅有一家國外進口的控釋片劑。由於製備技術等原因，片劑和膠囊劑服用後存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、服藥次數多，血藥濃度不平穩，肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。本發明提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便於貯存及運輸，可口服用藥的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其製備方法。另外，與片劑、膠囊的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術製備的滴丸，可採用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。I.本滴丸製劑體積小、重量輕，更適用於隨身攜帶。含入口腔後，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用。2.本製劑每個滴丸所含的藥物劑量準確、分散均勻，釋藥緩慢、具有長效作用，以減少患者的用藥次數，適於不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
3.製備本製劑-緩釋滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利於勞動保護和環保；製備滴丸需要採用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低於同品種片劑的50%以下。4.本製劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態後，滴入不相混溶的冷凝液中製成的。操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
具體實施例方式實施例I :以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 35%, PEG6000 30%, PEG10000 10%，硬脂
酸10 %，單硬脂酸甘油酯5 %，原料酒石酸二氫可待因10 % ;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之熔融，加入相應比例的酒石酸二氫可待因，充分攪拌均勻後，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為20°C，底部的溫度為_2°C ;成型後取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為38% _49%，6小時累積釋放百分率為51% -71%,10小時累積釋放百分率為73% 100%，釋放度合格，圓整度較好。實施例2 以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 40%, PEG6000 20%, PEG10000 10%，硬脂
酸5%，單硬脂酸甘油酯10%，原料酒石酸二氫可待因15%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之熔融，加入相應比例的酒石酸二氫可待因，充分攪拌均勻後，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C，冷凝液上部的溫度為25°C，底部的溫度為1°C ;成型後取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為49% _61%，6小時累積釋放百分率為63% -76%, 10小時累積釋放百分率為77% -99%，釋放度合格，圓整度較好。實施例3 以總重量IOOg計，稱取基質PEG4000 48%,PEG6000 25%，羧甲基澱粉鈉15%，硬脂酸2%，原料酒石酸二氫可待因10% ;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之熔融，力口入相應比例的酒石酸二氫可待因，充分攪拌均勻後，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為24°C，底部的溫度為1°C ;成型後取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為46^-55^,6小時累積釋放百分率為57% -88%, 10小時累積釋放百分率為89% -100%，釋放度合格，圓整度較好。實施例4 以總重量IOOg計，稱取基質PEG6000 40%, PEG10000 15%，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯10%，原料酒石酸二氫可待因10% ;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之熔融，加入相應比例的酒石酸二氫可待因，充分攪拌均勻後，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為88°c，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為2V ;成型後取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為51% -63%，6h累積釋放百分率為64% -80%,IOh累積釋放百分率為81% -98%，溶散時限合格，圓整度較好。實施例5 以總重量IOOg計，稱取基質PEG4000 40%, PEG10000 20%羧甲基澱粉鈉5%，硬脂酸5 %，單硬脂酸甘油酯5 %，原料酒石酸二氫可待因25 % ;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之熔融，加入相應比例的酒石酸二氫可待因，充分攪拌均勻後，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為90°C，冷凝液上部的溫度為26°C，底部的溫度為0°C ;成型後取出。所得產品，2h累積釋放百分率為51% -75%，6h累積釋放百分率為77% -89%,IOh累積釋放百分率為91% -99%，釋放度合格，圓整度較好。
權利要求
1.本發明涉及一種治療中度疼痛的的藥物酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其製備方法。以酒石酸二氫可待因為原料，按一定組分構成，與作為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起製備而成，其特徵在於 I. I所述親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基澱粉鈉中的兩種或三種混合而成； I. 2所述疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成； 1.3所述組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸由10-30% ;酒石酸二氫可待因和50-90%的基質組成，基質包括35-45%親水性骨架材料和30-60 %疏水性骨架材料。
2.根據權利要求I所述的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸由下述方法製備而成 2.I按重量百分比計算，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之熔融，加入相應比例的酒石酸二氫可待因，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，使成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 2.2調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在55°C 85°C，冷凝劑冷卻並使底部溫度保持在-4-10°C，頂部溫度保持在20-35°C ； 2.3待滴丸機的溫度分別穩定達到所要求的數值時，將含有酒石酸二氫可待因熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置於滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型，成型後取出，擦去滴丸表面的冷凝液，既得。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述加熱熔融時的溫度為55°C 85。。。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於100#二甲基矽油或液體石蠟或植物油。
全文摘要
本發明涉及一種治療中度疼痛的藥物酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其製備方法。本發明的目的在於解決口服製劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便於貯存及運輸，可口服用藥的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其製備方法。
文檔編號A61K47/36GK102961351SQ201210425950
公開日2013年3月13日 申請日期2012年10月31日 優先權日2012年10月31日
發明者曲韻智, 王金, 強振君 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司