一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法

2023-10-05 17:27:39

專利名稱：一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的合成方法，尤其是涉及一種合成(3S, 4S， 5R)-4-環丙基氧代甲基 -3-(1'-羥基乙基)-2^內醯胺1 (碳青黴烯類抗生素藥物中間體)的方法。
背景技術：
(3S, 4S， 5R)-4-環丙基氧代甲基-3-(l'-羥基乙基)-2P-內醯胺1是碳青黴烯類抗生素藥物的 合成的一種中間體，其結構式如下
OH O
已經報導的合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法主要有以下幾種--(1)以L-蘇氨酸為起始原料，經過多步反應得到化合物1(7^r"/7ec/ra" 1983, 39, 2399.)，合 成路線如下
(2)以L-蘇氨酸為起始原料，經過多步反應得到化合物l(CZ em.S"//. 1985， 5& 3264.),合成路線如下
formula see original document page 4(3)以L-蘇氨酸為起始原料，經過7步反應得到化合物1 CEw.Og. Ctem. 2006, 3755.)， 合成路線如下
叫 formula see original document page 5方法1和2的路線複雜，反應的立體選擇性和區域選擇性差，產率低，大當量使用對環 境有害的硝酸鈰銨作為脫保護基的試劑，不適合於工業化生產。方法3操作簡便，原料易得， 反應的立體選擇性和區域選擇性好，產率高，具有工業化應用的價值。但其利用二苯甲基作 為氮的保護基，由於二苯甲基的分子量與化合物1相近，造成反應中的原子經濟性不高，而 且脫二苯甲基反應需光照條件，在大量反應時光照不徹底，造成反應產率低。

發明內容
本發明的目的在於提供一種以L-蘇氨酸和環丙甲酮為起始原料，用分子量小的烯丙基作 為氮的保護基，通過重氮化溴代、環氧化、溴代、胺甲基化、醯胺化、環合、脫保護基等七 步反應合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法。
本發明的合成路線如下所示formula see original document page 5formula see original document page 6具體的反應過程如下1) 將環丙甲酮2溶於溶劑中，冰鹽浴冷卻至10 一10 'C以下，滴加單質溴，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色有強烈刺激性的油狀液體溴代物3;2) 將1..0 1.5當量的烯丙基胺與1.0 1.5當量的鹼溶於四氫呋喃中，冰鹽浴冷卻至10 一10 'C以下，再將步驟1)製備的溴代物3滴加入反應體系中，反應結束後經萃取，乾燥， 過濾，減壓濃縮，得棕紅色油狀物，柱層析純化，得棕色油狀物烯丙基胺類化合物4;3) 取L-蘇氨酸5與1.0 5.0當量的溴化鉀，1.5 3.0當量的酸溶於水中，冷阱中冷卻至 _10 。C以下，將1.0 1.5當量的亞硝酸鈉滴加入反應體系中，反應結束後經萃取，乾燥， 過濾，減壓濃縮，得橙黃色粘稠液溴代丁酸化合物6;4) 溴代丁酸化合物6溶於溶劑中，冷阱中冷卻至10 一10 。C以下，滴加2.0當量的強 鹼，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得近乎白色固體環氧丁酸鈉鹽7;5) 無水環氧丁酸鈉7溶於溶劑中，冰鹽浴中冷卻至一IO 'C以下，滴加L0 2.0當量的 醯氯化試劑反應，滴加2.6當量氫化鈣重蒸過的吡啶，滴加步驟2)製備的烯丙基胺類化合 物4的四氫呋喃溶液，反應結束後經萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得 棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物環氧丁醯胺類化合物8;6) 環氧丁醯胺類化合物8溶於溶劑中，0 'C下滴加1.0 1.5當量的鹼，反應結束後經萃 取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 油狀物P-內醯胺類化合物9;7) 卩-內醯胺類化合物9溶於醇類溶劑中，氬氣氛下加入0.1 0.5當量的一水合三氯化銠， 加熱回流，反應結束，減壓濃縮，得棕色油狀物；加入水解試劑，室溫反應，反應結束後經 萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 固體P-內醯胺類化合物1。在步驟l)中，溶劑最好為甲醇，乙醇或異丙醇等。在步驟2)中，鹼最好為三乙胺或無機鹼等，無機鹼選自碳酸鉀或碳酸鈉等。 在步驟3)中，酸最好為氫溴酸或稀硫酸等。在步驟4)中，強鹼最好為氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫化鈉等；溶劑最好為乙醇，異丙醇， 四氫呋喃或二氯甲烷等。
在步驟5)中，醯氯化試劑最好為草醯氯或乙醯氯等，溶劑最好為四氫呋喃或二氯甲烷等。在步驟6)中，鹼最好為六甲基二矽胺鋰(LiHMDS)，六甲基二矽胺鈉(NaHMDS)，二異 丙胺鋰(LDA)，氫氧化鋰，碳酸鋰或碳酸鉀等中的一種；溶劑最好為四氫呋喃或二氯甲垸等。在步驟7)中，醇類溶劑可以是甲醇，乙醇，異丙醇或正丙醇等，水解試劑最好為乙酸 水溶液或胺類水溶液等，胺類水溶液最好為三乙胺等。本發明以L-蘇氨酸和環丙甲酮為起始原料，用分子量小的烯丙基保護氨基，使整條反應 的原子經濟性高，並且，本條路線操作簡便，原料易得，反應的立體選擇性和區域選擇性好， 產率較高，實驗試劑對環境汙染小，較適合工業化生產。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明作進一步的詳細說明。 實施例11) 溴甲基環丙基酮3:取環丙甲酮8.4g(100mmo1, l.Oeq)，加入50.0 mL甲醇溶解，密 封，氮氣氛下冰鹽浴冷卻至一5 'C以下，注射器滴加5.0mL單質溴，約lh滴完，繼續反應2.5h， 反應液近似無色，升至室溫反應半h，力B入50.0mL7k，繼續攪拌半h,停止反應，用乙醚IOO mLx4萃取，合併乙醚層，依次用5。/c的碳酸氫鈉溶液(100mL x 2)，水(100mLx2)，飽和 食鹽水(100mLx2)洗滌醚層，無水硫酸鎂乾燥2h,濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 °C)，得淡黃 色有強烈刺激性的油狀液體(15.6 g, 96 mmol)，產率96%。柱層析純化(洗脫劑石油醚,Rf -0.10)，得近乎無色油狀物溴甲基環丙基酮3 (13.3g,82mmo1)，產率82%。FT-IR (film) v應:3009, 2938， 1698, 1445， 1420, 1387， 1192, 1017, 894, 814, 686， 620， 524 cm-1.H-畫R (400 MHz， CDC13) 5: 1.03 (dt, /= 8.0, 3.2 Hz, 2H, CH2CH2)， 1.14 (dt， 7.6, 3.2 Hz, 2H CH2Ci/2), 2.22 (tt, ■/= 8.0, 7.6 Hz, 1H, C//CH2), 4.03 (s, 2H, BrC玩CO) ppm. 13C-NMR (100 MHz， CDC13) 5: 12.4， 18.6, 34.8, 202.1卯m. MS (ESI): 185 (M79Br+Na+, 100)， 187 (M81Br+Na+， 93).2) (N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4:取烯丙基胺1.8mL(24mmo1， 1.2eq)、三乙胺4.2 mL(30 mmoj， 1.5eq)溶於100 mL的四氫呋喃中，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環丙基酮3 3.3 g(20 mmol， 1.0 eq)，加入四氫呋喃100 mL溶解，緩慢滴加入反應瓶中，約3h滴完，滴畢， 繼續反應2h，停止反應，減壓濃縮(40 °C)，得淡黃色固體。加入20mL水溶解，用20mLx 4二氯甲垸萃取，飽和食鹽水20mLx2洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂乾燥2h，濾去乾燥劑， 減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(2.8 g, 20 mmol)，粗產率100%。柱層析純化(洗脫劑:EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03, Rf = 0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮 4(1.7 g， 12 mmol)，產率62%。FT-IR (film) vmax: 3332, 3079, 3013， 2918， 2818， 1702, 1644, 1459, 1424， 1387， 1196, 1064, 1014, 1011,918,811,744, 636 cm".!H-NMR (400 MHz, CDC13) S: 0.91 (dt, ■/= 4.0, 3.2 Hz, 2H, C//2CH2)， L07 (dt, J = 8.0, 3.2 Hz， 2H， CH2C//2), 1.91 (tt， ■/= 8.0, 4.0 Hz, 1H, CffCH2CH2), about 1.90 (brs, 1H, N/f), 3.25 (dt, /= 6.0， 1.6 Hz, 2H, NC//2CH), 3.68 (s， 2H, NC//2CO), 5.11 (ddd， /= 1.2, 2.8, 10.4 Hz, 1H， CH=C//2)， 5.19 (ddd, /= 1.2， 2.8, 17.2 Hz, 1H， CH=C//2), 5.81-5.91 (m, 1H， C//=CH2) ppm. 13C-NMR(100 MHz, CDC13) S: 10.8, 18.7,51.9,58.6, 116.3, 136.4， 209.0 ppm. MS (ESI): 140 (M+H+, 100), 162 (M+Na+, 11).3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(lOO mmol, 1.0 eq)，溴 化鉀41.7 g(350 mmol， 3.5 eq) ， 40%氫溴酸42.5 g(210 mmol， 2.1 eq)，加入100 mL水攪拌溶 解，冷阱中冷卻至-10 。C以下，亞硝酸鈉7.6 g(llO mmol, 1.1 eq)溶解在22 mL水中，緩慢滴 加入反應瓶中，2h滴加完畢，繼續反應4h，停止反應，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合併乙 酸乙酯層，100 mL x 2飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 °C) 得橙黃色粘稠液(20.4 g， 111 mmol)，收率111%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 =1:5, Rf=0.10)，得無色油狀物(2R，3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產率91%。FT-IR (film) vmax: 3461， 2984， 2631, 1723, 1379, 1288, 1130， 1034, 952, 852, 782， 678 cm—1. iH陽NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.36 (d, ■/= 6.0 Hz, 3H, C//3), 4.20 (dt, /= 6.0, 1H， 4.4 Hz, HOC//): 4.31 (d, J= 4.4 Hz, 1H， BrC巧6.61 (brs, 2H， O//, COO/^) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) S: 20.0， 54.6, 67.5, 171.9 ppm. MS (ESI): 205 (M79Br+Na+, 100), 207 (M8lBr+Na+， 94)。4) (2R， 3R)-2,3-環氧丁酸鈉7: (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 13.7 g(75 mmol, 1.0 eq)，加 入lOOmL乙醇溶解，冷阱中冷卻至-5 。C以下；氫氧化鈉6.0g(150mmol,2.0eq)加入40mL 水溶解，緩慢滴加到反應瓶中，約2h滴完，繼續攪拌反應3h後逐漸升至室溫，繼續反應18h， 停止反應，減壓濃縮，50mLx2丙酮洗滌，棄去丙酮相，得近乎白色固體，抽乾，近白色固 體(2R, 3R)-2,3-環氧丁酸鈉7與溴化鈉的混合物(20.4 g，理論含量54.6%，卯mmol)，粗產率 120%。5) (2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環丙基-2，-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8:無水環氧丁酸鈉7 與溴化鈉的混合物1.022 g(環氧丁酸鈉含量54.6%, 4.5 mmol， 1.2 eq)，加入12.0 mL無水四氫
呋喃成為懸浮，-10 'C冰鹽浴下滴加重蒸過的草醯氯0.41 mL (4.7 mmol, 1.4 eq)，攪拌反應2h， 得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶0.69 mL(8.6 mmol, 2.6 eq)，滴加入 (N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4 0.459 g(3.3 mmol， 1.0 eq)溶於6.0 mL無水四氫呋喃的棕黃色 溶液，繼續攪拌2h，得棕色溶液。加入30 mL乙酸乙酯，依次用20 mL x 2的5%碳酸氫鈉溶 液，20mLx3飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 'C)，得棕色油狀物(1.170 g, 3.2 mmol)，收率96%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃色油狀物 (2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8 (0.383 g, 1.7 mmol)，產率 52.2%。D20 = +91.5 (c 1.100， CHC13).
FT隱IR (film) vmax: 3088, 3009， 2980， 2930， 2872, 1711, 1661, 1466, 1441, 1420, 1412， 1387， 1262, 1080, 991,972, 889 cm-1.iH-NMR (400 MHz, CDC13, major isomer : minor isomer = 7:3) major isomer 5: 0.91-1.01 (m, 2H C//2CH2), 1.05-1.13 (m, 2H， CH2C//2)， 1.35 (d， J= 6.4 Hz, 3H, CHC//3), 1.89-1.95 (m, IH, OCC//CH2)， 3.33 (qd, /= 5.2, 4.8 Hz, IH, C//CH3), 3.65 (d， 《/= 4.8 Hz， 1H， OCC//CH), 3.91-3.97 (m, IH, Ci/2CH=CH2), 4.10-4.22 (m, IH, Ci/2CH=CH2), 4.16 17.6 Hz, IH, OCC//2N)，
4.57(d, /= 17.6 Hz, IH, OCC//2N), 5.14-5.27 (m, 2H， CH=C//2), 5.68-5.86 (m, IH, C7/=CH2) ppm. minor isomer S: 0.91-1.01 (m, 2H， C//2CH2), 1.05-1.13 (m， 2H， CH2C//2), 1.28 (<!， /= 6.4 Hz, 3H, C7/3)， 1.89-1.95 (m, 1H， OCC//CH2), 3.23 (qd， /= 5.2, 4.8 Hz, 1H， C//CH3), 3.46 (d， /= 4.8 H2, IH, OCC//CH), 3.91-3.97 (m， IH, Ci/2CH=CH2), 4.10-4.22 (m， 1H， CW2CH=CH2)， 4.38 (d, 17.6 Hz， IH, OCC//2N)， 4.52 (d， / = 17.6 Hz, 1H， OCC玩N), 5.14-5.27 (m, 2H, CH=C//2;t 5.68-5.86 (m， 1H， C//=CH2) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13) major isomer S: 11.1， 11.2, 13.7， 18.4， 50.2, 53.3, 54.0， 54.6， 117.8， 132.4， 167.1， 204.4 ppm.
minor isomer S: 11.1, 11.3, 14.0, 18.0, 49.5， 53.5,54.6, 55.5, 118.3, 132.4， 167.2, 204.7 ppm. MS (ESI): 224 (M+H+, 8)， 246 (M+Na+, 100).6) (17 ，3&4S)-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環丙氧代甲基)-2p-內醯胺9:乾燥的燒瓶抽真 空，注射器注入氫化鈣重蒸的六甲基二矽胺烷(HMDS) 0.13 mL(0.6 mmol, 1.5 eq)，無水無氧 四氫呋喃0.67 mL， 0 'C冰鹽浴下注射器滴加2.50 mol/L的正丁基鋰0.19 mL(0.48 mmol, 1.2 eq)，攪拌反應半h，得近乎無色液體Li-HMDS-THF溶液0.96 mL (0.48 mmol, 1.2 eq)。
環氧丁醯胺8 0.089 g(0.40mmol,1.0叫)溶於5.00 mL無水無氧四氫呋喃中，0 。C冰鹽浴
下滴加上步製備的新鮮Li-HMDS-THF溶液0.96 mL(0.48 mmol, 1.2 eq) ， 0 。C冰鹽浴下攪拌 3h，加入1.00mL1.00mol/L鹽酸調pH二7，依次加入30 mL乙酸乙酯，5%的碳酸氫鈉溶液 (10mLx3)，飽和食鹽水(10mLx3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 °C)，得淡黃色 油狀物(0.114 g, 0.51 mmol)，收率128%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf=0.15), 得淡黃色半固體狀物(3-內醯胺9(0.076 g, 0.34 mmol)，收率87.4%。 [a]D20 = +13.4 (c 0.700, CHC13).FT-IR (film) vmax: 3432, 3083, 3009, 2967, 2930, 1740, 1698， 1644， 1441, 1383, 1279, 1113, 1022， 935， 868 cm-1.iH-NMR (400 MHz， CDC13) S: 1.01 (td, /= 3.8, 7.6 Hz， 2H, CH2Cf/2)， U3 (td， /= 3.8, 3.2 Hz, 2H C//2CH2), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 3H, C7/3CHOH)， 2.10 3.2, 7.6 Hz， 1H, OCC//CH2), 2.53(d, /=4.8Hz， 1H, 0//)， 3.14 (ddd,J= 0.8, 3.2， 5.6 Hz， 1H, C//CHOH), 3.71 (ddd,X).8, 7.2， 15.6 Hz, lH，NCZ/2)，4.19(tdd，J: 1.6,4.8, 15.6 Hz， 1H， NC坊)，4.28 (qd,J= 6.0， 5.2 Hz, 1H， C//OH), 4.40 ( 洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 'C)，得棕色油狀物0.072 g，收率107.4%。柱層析純 化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 2 , Rf = 0.15),得淡黃色固體(3-內醯胺1 (0.020 g, 0.096 mmol)，收 率40.6%。m.p. 134-136 。C(乙酸乙酯) [a]D20 = +26.3 (c 1.100， CHC13)FT-IR (film) vmax: 3328， 3013, 2963, 2930, 2872, 2851， 1750, 1701， 1607, 1507， 1449, 1395, 1263, 1180， 1122， 1065, 993， 831, 736 cm".iH-NMR (400 MHz, CDCI3) S: 1.00-1.05 (m, 2H, C//2CH2), 1.12-1.16 (m, 2H, C//2CH2), 1.40 (d, / =6.4 Hz, 3H， C坊CH)， 2.17 (tt, /= 4.8, 7.6 Hz， 1H, OCC//CH2), 2.83 (brs, 1H， CHO//), 3.21 (dd,
J= 2.4， 4.8 Hz, 1H, CHCHOH)， 4.32 (qd, J= 6.0, 4.8 Hz， 1 H, CM(H), 4.45 (d, J= 2.4 Hz, 1 H， COCWNH), 6.68 (brs, 1 H, NH) ppm.13C-NMR (100 MHz, CDC13) S: 12.1, 12.2, 17.2, 21.9， 57.3, 63.7, 65.0, 167.7, 208.1 ppm.MS (ESI): 206 (M+H+, 100). 實施例21) 溴甲基環丙基酮3:環丙甲酮16.8 g(200 mmol, 1.0 eq)，加入100 mL乙醇溶解，密 封，氮氣氛下冰鹽浴冷卻至一IO 'C以下，注射器滴加10 mL單質溴，約lh滴完，繼續反應 2.5h，反應液近似無色，升至室溫反應半h，加入80mL水，繼續攪拌半h,停止反應，用乙 醚150mLx4萃取，合併乙醚層，依次用5。/。的碳酸氫鈉溶液(100mLx2)，水(100mLx2)， 飽和食鹽水(100mLx2)洗滌醚層，無水硫酸鎂乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 °C)，得 淡黃色有強烈刺激性的油狀液體(30.0 g， 184mmo1)，產率92%。柱層析純化(洗脫劑石油 醚,Rf二O.lO)，得近乎無色油狀物溴甲基環丙基酮3 (25.8g, 158mmo1)，產率79%。2) (N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4:烯丙基胺22.5mL(300 mmol, 1.5 eq)，三乙胺42 mL(300 mmol， 1.5 eq)，四氫呋喃500 mL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環丙基酮3 33 g(200 mmol, l.Oeq)，加入四氫呋喃500 mL溶解，緩慢滴加入反應瓶中，約3h滴完，滴畢，繼續 反應2h，停止反應，減壓濃縮(40 。C)，得淡黃色固體。加入100mL水溶解，用200 mL x 4 二氯甲烷萃取，飽和食鹽水100mLx2洗滌二氯甲垸層，無水硫酸鎂乾燥2h，濾去乾燥劑， 減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(28 g, 200 mmol)，粗產率100%。柱層析純化(洗脫劑: EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03, Rf = 0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4(17 g， 120mmo1)，產率60%。3) (2R， 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(100 mmol, 1.0 eq)，溴 化鉀59.6 g(500 mmol, 5.0 eq) ， 40%稀硫酸42.5 g(210 mmol, 2.1 eq)，加入100 mL水攪拌溶 解，冷阱中冷卻至一20 。C以下，亞硝酸鈉10.4g(150mmo1, 1.5eq)溶解在22mL水中，緩慢 滴加入反應瓶中，2h滴加完畢，繼續反應4h,停止反應，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合併 乙酸乙酯層，100mLx2飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得橙黃色粘稠液(19.1 g, 104 mmol)，收率104%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 = 1 : 5, Rf = 0.10)，得無色油狀物(2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產率86%。4) (2R， 3R)-2，3-環氧丁酸鈉7同實施例1。5) (2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8同實施例1。6) (l'及，3&4S)-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環丙氧代甲基)-2p-內醯胺9:乾燥的燒瓶抽真 空，注射器注入氫化鈣重蒸的二異丙胺1.27 mL (15 mmol, 1.5 eq)，無水無氧四氫呋喃16.8 mL， 0 'C冰鹽浴下注射器滴加2.50 mol/L的正丁基鋰4.8 mL(12 mmol, 1.2 eq)，攪拌反應半h，得 近乎無色液體LDA-THF溶液(0.48 mmol, 1.2 eq)。環氧丁醯胺8 2.23 g(10 mmol, 1.0 eq)溶於100 mL無水無氧四氫呋喃中，0 。C冰鹽浴下滴 加上步製備的新鮮LDA-THF溶液(0.48 mmol， 1.2 eq) ， 0 。C冰鹽浴下攪拌3h，加入24 mL 1.00 mol/L鹽酸調pH二7，依次加入250mL乙酸乙酯，5%的碳酸氫鈉溶液(100 mL x 3)，飽和食 鹽水(100mLx3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 。C)，得淡黃色油狀物(2.14 g, 9.6 mmol)，收率96%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf = 0.15)，得淡黃色半固體狀物 |3-內醯胺9(1.70 g, 7.63 mmol)，收率76.3%。7) (3S, 4S, 5R)-4-環丙基氧代甲基-3-(l'-羥基乙基)-2p-內醯胺1同實施例1。 實施例31) 溴甲基環丙基酮3同實施例1。2) (N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4:烯丙基胺U3mL(15 mmol, 1.5 eq)，碳酸鈉1.59 g(15 mmol， 1.5 eq)，四氫呋喃10mL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環丙基酮3 1.65 g(10mmo1, l.。 eq)，加入四氫呋喃10mL溶解，緩慢滴加入反應瓶中，約0.5h滴完，滴畢，繼續反應2h, 停止反應，減壓濃縮(40 'C)，得淡黃色固體。加入10 mL水溶解，用20 mL x 4 二氯甲垸萃 取，飽和食鹽水10mLx2洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(4D 。C)，得棕紅色油狀物(1.32 g, 9.5 mmol)，粗產率95%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03， Rf=0.20)， 得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4(0.60 g, 4.3 mmol), 產率43%。3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(lOO mmol, 1.0 eq)，溴 化鉀41.7 g(350 mmol, 3.5 eq) ， 40%氫溴酸60.7 g(300 mmol, 3.0 eq)，加入100 mL水攪拌溶 解，冷阱中冷卻至10'C以下，亞硝酸鈉7.6g分20批緩慢加入反應瓶中，2h完畢，繼續反應 4h,停止反應，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，100mLx2飽和食鹽水洗滌， 無水MgS04乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 'C)，得橙色粘稠液(18.3 g, 100 mmol)，收 率100%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 = 1 : 5, Rf = 0.10)，得無色油狀物(2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產率63%。4) (2R， 3R)-2， 3-環氧丁酸鉀7: 2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 1.266 g(6.9 mmol, 1.0 eq)， 加入15 mL乙醇溶解，冷阱中冷卻至一30 'C以下；氫氧化鉀0.778 g(13.8 mmol, 2.0 eq)加入卻，並在25 45'C下保持2小時，然後繼續於室溫下攪拌4 10小時， 再加熱回流2小時。冷卻後，移入蒸餾裝置，先進行常壓蒸餾，除去 低沸物，再進行減壓蒸餾，收集100 10rC的物質(真空度為13mmHg 柱)，得到反式2- (N-甲基氨基)環己醇產物，其純度大於98%，收 率為78~92%。 本發明反式2- (N-甲基氨基)環己醇的合成方法，由於採用了相 轉移催化合成工藝，減少了原料一甲胺的使用量，催化劑用量也很少， 且價廉，使生產成本大大降低，也由於反應溫度控制在25-45。C，反 應時間短，避免了對環境的汙染，是一個適應於工業化大生產的方法。 下面實施例中比較實施例5是參考已有技術做的比較例。該試驗 結果顯示，雖然該反應產物的純度和收率與本發明實施例1-4相當， 但該反應必須要用過量的一甲胺，反應也要求偏高的溫度(50-58°0， 且反應時間也長，易造成環境汙染。 比較實施例6是作為實施例1的比較例。除了實施例6中未加催 化劑四丁基溴化銨外，其餘的反應工藝都和實施例l相同，但試驗結 果顯示，實施例6的產物收率僅為37.64%，而實施例1產物的收率 達91.35%。顯示本發明合成方法中採用催化劑的顯著效果。
具體實施方式
實施例1在500毫升帶攪拌裝置的燒瓶內，加入200克98%環氧環己烷(2 摩爾)和0.5克四丁基溴化銨，開動攪拌使其溶解，半小時內滴加170 克40%—甲胺水溶液(2.2摩爾)，待反應溫度升至45匸左右時，略mmol, 1.5 eq)，四氫呋喃lOmL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環丙基酮3 1.65 g(lO mmol, 1.0 eq)，加入四氫呋喃10mL溶解，緩慢滴加入反應瓶中，約0.5h滴完，滴畢，繼續反應2h， 停止反應，減壓濃縮(40 'C)，得淡黃色固體。加入10mL水溶解，用20mLx4二氯甲烷萃 取，飽和食鹽水10mLx2洗滌二氯甲垸層，無水硫酸鎂乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(1.32 g， 9.5 mmol)，粗產率95%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : PE : Et3N =1 :2:0.03，Rf=0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4(0.60 g, 4.3 mmol)， 產率43%。3) (2R， 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(100 mmol, 1.0叫)，溴 化鉀41.7 g(350 mmol, 3.5 eq) ， 40%氫溴酸30.4 g(150 mmol, 1.5 eq)，加入100 mL水攪拌溶 解，冷阱中冷卻至0。C以下，亞硝酸鈉7.6g分20批緩慢加入反應瓶中，2h完畢，繼續反應 4h,停止反應，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，100mLx2飽和食鹽水洗滌， 無水MgS04乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得橙色粘稠液(18.3g， lOOmmol)，收 率100%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 = 1 : 5, Rf = 0.10)，得無色油狀物(2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產率63%。4) (2R， 3R)-2， 3-環氧丁酸鉀7: 2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 1.266 g (6.9 mmol, 1.0 eq)， 加入15mL異丙醇溶解，冷阱中冷卻至一30 'C以下；氫氧化鉀0.778 g(13.8mmo1, 2.0 eq)加 入5mL水溶解，緩慢滴加到反應瓶中，約0.5h滴完，繼續攪拌反應0.5h後逐漸升至室溫， 繼續反應12h，停止反應，抽濾除去溴化鉀沉澱，減壓濃縮，得黃色粉末固體(1.080 g, 7.2 mmol)，收率103%。5) (2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8:無水環氧丁酸鈉7 與溴化鈉的混合物1.533 g(環氧丁酸鈉含量54.6%， 6.75 mmol， 1.2 eq),加入18 mL無水四氫 呋喃成為懸浮，0 。C冰鹽浴下滴加重蒸過的乙醯氯0.73 mL (10.1 mmol， 2.0叫)，攪拌反應2h， 得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶1.04 mL(12.9mmo1, 2.6 eq)，滴加 入(N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4 0.69 g(5.0 mmol, 1.0 eq)溶於9.0 mL無水四氫呋喃的棕黃 色溶液，繼續攪拌2h，得棕色溶液。加入50mL乙酸乙酉旨，依次用20 mL x 2的5%碳酸氫鈉 溶液，20mLx3飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物(0.971 g， 4.35 mmol),收率87%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃色油狀 物(2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環丙基-2，-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8 (0.359 g, 1.6 mmol)，產率 32.2%。6) (l'i ,3&4S)-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環丙氧代甲基)-2p-內醯胺9:乾燥的燒瓶中稱
量氫氧化鋰0.288 g(12 mmol, 1.2 eq)，注射器注入環氧丁醯胺8 2.23 g(lO mmol, 1.0 eq)的無 水無氧二氯甲垸溶液20mL，加熱回流2h，過濾去沉澱，依次加入100mL乙酸乙酯，5%的 碳酸氫鈉溶液(50 mL x 3)，飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 °C)， 得淡黃色油狀物(1.87 g， 8.2 mmol)，收率82%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 3, Rf -0.15)，得淡黃色半固體狀物P-內醯胺9(1.18 g， 5.3 mmol)，收率53%。7) (3S， 4S, 5R)-4-環丙基氧代甲基-3-(l'-羥基乙基)-2卩-內醯胺1: (3S, 4S， 5R)-4-環丙基氧 代甲基-N-烯丙基-3-(l'-羥基乙基)-2(3-內醯胺9 0.15 g(0.7 mmol, 1 eq)溶於30 mL甲醇中，氬氣 氛下加入一水合三氯化銠0.015 g(0.07 mmol， 0.1 eq)，攪拌下加熱回流lh。減壓濃縮(40 。C)， 得棕色油狀物0.179 g，收率104%。加入30mL冰醋酸水=1 : 1溶解，室溫攪拌反應36h, 加熱回流12h，依次加入60 mL乙酸乙酯，20 mL 5%碳酸氫鈉溶液pH = 7,飽和食鹽水(20 mL x3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物0.189 g，收率108%。柱層析 純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 2 , Rf = 0.15),得淡黃色固體(3-內醯胺1 (0.05 g, 0.24 mmol)，收 率39%。實施例51) 溴甲基環丙基酮3:環丙甲酮8.4g(100mmo1, l.Oeq)，加入50.0mL異丙醇溶解，密 封，氮氣氛下冰鹽浴冷卻至一5 'C以下，注射器滴加5.0mL單質溴，約lh滴完，繼續反應2.5h， 反應液近似無色，升至室溫反應半h，加入50.0mL水，繼續攪拌半h，停止反應，用乙醚IOO mLx4萃取，合併乙醚層，依次用5。/。的碳酸氫鈉溶液(100mL x 2)，力((100 mL x 2)，飽和 食鹽水(100mLx2)洗滌醚層，無水硫酸鎂乾燥2h，濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 'C)，得淡黃 色有強烈刺激性的油狀液體(16.2 g, 99 mmol)，產率99%。柱層析純化(洗脫劑PE, Rf = 0.10)， 得近乎無色油狀物溴甲基環丙基酮3 (12.6g，78mmo1)，產率78%。2) (N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4同實施例l。3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6同實施例1。4) (2R, 3R)-2,3-環氧丁酸鈉7: (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 13.7 g(75 mmol, 1.0 eq)，加入 lOOmL無水四氫呋喃中溶解，冷阱中冷卻至一5 'C以下；氫化鈉3.6g(150mmol,2.0eq)緩慢 滴加到反應瓶中，約2h加完，繼續攪拌反應3h後逐漸升至室溫，繼續反應lh，停止反應， 減壓濃縮，得近乎白色固體，抽乾，近白色固體(2R, 3R)-2,3-環氧丁酸鈉7 (17.7 g，理論含 量54.6%, 78 mmol)，粗產率104%。5) (2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8:無水環氧丁酸鈉7 與溴化鈉的混合物2.27 g(環氧丁酸鈉含量54.6%, 10 mmol, 1.2 eq)，加入25 mL無水二氯甲
烷成為懸浮，一10 。C冰鹽浴下滴加重蒸過的草醯氯0.0.91 mL (10.5 mmol, 1.4叫)，攪拌反應 2h，得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶1.53 mL(19.1 mmol, 2.6 eq)， 滴加入(N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4 1.02 g(7.3 mmol, 1.0 eq)溶於10 mL無水四氫呋喃的 棕黃色溶液，繼續攪拌2h，得棕色溶液。加入50mL乙酸乙酯，依次用30mLx2的5。/。碳酸 氫鈉溶液，30 mL x 3飽和食鹽水洗漆，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物 (1.38 g, 6.2 mmol)，收率85%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃色 油狀物(2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環丙基-2，-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8 (0.765 g, 3.4 mmol)， 產率47%。6) (r凡3&4S)-l-烯丙基-3-(l'-羥基乙基)-4-(環丙氧代甲基)-2J3-內醯胺9:乾燥的燒瓶中稱 量碳酸鋰0.089 g(1.2 mmol, 1.2 eq)，注射器注入環氧丁醯胺8 0.223 g(l.O mmol, 1.0叫)的無 水無氧四氫呋喃溶液5mL,加熱回流2h，過濾去沉澱，依次加入10mL乙酸乙酯，5%的碳 酸氫鈉溶液(5 mL x 3)，飽和食鹽水(5 mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 。C)， 得淡黃色油狀物(0.169 g, 0.76 mmol)，收率76%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf = 0.15)，得淡黃色半固體狀物卩-內醯胺9(0.105 g， 0.47 mmol),收率47%。7) (3S， 4S, 5R)-4-環丙基氧代甲基-3-(r-羥基乙基)-2(3-內醯胺1同實施例1。 實施例61) 溴甲基環丙基酮3同實施例1。2) (N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4:烯丙基胺1.8 mL(24 mmol, 1.2 eq)，三乙胺4.2 mL (30 mmol, 1.5 eq),四氫呋喃lOOmL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環丙基酮3 3.3 g(20mmo1， 1.0 eq)，加入四氫呋喃100 mL溶解，緩慢滴加入反應瓶中，約3h滴完，滴畢，繼續反應2h， 停止反應，加入100 mL水溶解，飽和食鹽水50 mL x 2洗滌四氫呋喃層，無水硫酸鎂乾燥2h， 濾去乾燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(2.8g,20mmo1)，粗產率100%。柱層析純 化(洗脫劑EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03, Rf = 0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環丙 基甲酮4(1.52 g, 10.9 mmol)，產率55%。3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6同實施例1。4) (2R， 3R)-2,3-環氧丁酸鈉7: 2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 1.266 g (6.9 mmol, 1.0 eq)，加 入30mL二氯甲烷溶解，冷阱中冷卻至一30 。C以下；氫化鈉0.331 g(13.8 mmol， 2.0叫)緩慢 滴加到反應瓶中，約0.5h滴完，繼續攪拌反應2h後逐漸升至室溫，繼續反應lh,停止反應， 減壓濃縮，得黃色粉末固體(1.03g,6.9mmo1)，收率98%。5) (2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8:無水環氧丁酸鈉7
與溴化鈉的混合物1.533 g(環氧丁酸鈉含量54.6%, 6.75 mmol， 1.2 eq)，加入18 mL無水二氯 甲烷成為懸浮，一 10 'C冰鹽浴下滴加重蒸過的乙醯氯0.51 mL (7.1 mmol, 1.4 eq)，攪拌反應 2h，得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶1.04 mL(12.9 mmol, 2.6 eq)， 滴加入(N-烯丙基)-胺甲基環丙基甲酮4 0.69 g(5.0 mmol， 1.0 eq)溶於9.0 mL無水二氛甲垸的 棕黃色溶液，繼續攪拌2h，得棕色溶液。加入50mL乙酸乙酯，依次用20mLx2的5%碳酸 氫鈉溶液，20 mL x 3飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物 (0.971 g， 4.35 mmol)，收率87%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃 色油狀物(2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環氧丁醯胺8 (0.359 g, 1.6 mmol)，產率32.2%。6) U'i ，3&4S0-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環丙氧代甲基)-2p-內醯胺9:乾燥的燒瓶中稱 量碳酸鉀1.608 g(12 mmol, 1.2叫)，注射器注入環氧丁醯胺8 2.23 g(10 mmol, 1.0 eq)的無水 無氧四氫呋喃溶液20mL，加熱回流2h，過濾去沉澱，依次加入100mL乙酸乙酯，5%的碳 酸氫鈉溶液(50 mL x 3)，飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 °C), 得淡黃色油狀物(1.94 g， 8.7 mmol),收率82%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf= 0.15),得淡黃色半固體狀物p-內醯胺9(1.20 g， 5.4 mmol)，收率54%。7) (3S, 4S, 5R)-4-環丙基氧代甲基-3-(l'-輕基乙基)-2卩-內醯胺1: (3S, 4S, 5R)-4-環丙基氧 代甲基-N-烯丙基-3-(l'-羥基乙基)-2l3-內醯胺9 0.15 g(0.7mmo1, 1 eq)溶於30 mL異丙醇中，氬 氣氛下加入一水合三氯化銠0.075 g(0.35 mmol， 0.5 eq)，攪拌下加熱回流0.5h。減壓濃縮(40 。C)，得棕色油狀物0.179 g，收率104%。加入30mL三乙胺溶解，室溫攪拌反應72h，依次 加入60mL乙酸乙酯，飽和食鹽水(20mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮(40 。C)， 得棕色油狀物0.189 g，收率108%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 2 ， Rf = 0.15),得淡 黃色固體p-內醯胺1 (0.02 g， 0.11 mmol)，收率16%。
權利要求
1.一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於其合成路線如下包括以下步驟1)將環丙甲酮2溶於溶劑中，冰鹽浴冷卻至10～-10℃以下，滴加單質溴，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色有強烈刺激性的油狀液體溴代物3；2)將1..0～1.5當量的烯丙基胺與1.0～1.5當量的鹼溶於四氫呋喃中，冰鹽浴冷卻至10～-10℃以下，再將步驟1)製備的溴代物3滴加入反應體系中，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕紅色油狀物，柱層析純化，得棕色油狀物烯丙基胺類化合物4；3)取L-蘇氨酸5與1.0～5.0當量的溴化鉀，1.5～3.0當量的酸溶於水中，冷阱中冷卻至-10℃以下，將1.0～1.5當量的亞硝酸鈉滴加入反應體系中，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得橙黃色粘稠液溴代丁酸化合物6；4)溴代丁酸化合物6溶於溶劑中，冷阱中冷卻至10～-10℃以下，滴加2.0當量的強鹼，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得近乎白色固體環氧丁酸鈉鹽7；5)無水環氧丁酸鈉7溶於溶劑中，冰鹽浴中冷卻至-10℃以下，滴加1.0～2.0當量的醯氯化試劑反應，滴加2.6當量氫化鈣重蒸過的吡啶，滴加步驟2)製備的烯丙基胺類化合物4的四氫呋喃溶液，反應結束後經萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物環氧丁醯胺類化合物8；6)環氧丁醯胺類化合物8溶於溶劑中，0℃下滴加1.0～1.5當量的鹼，反應結束後經萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物β-內醯胺類化合物9；7)β-內醯胺類化合物9溶於醇類溶劑中，氬氣氛下加入0.1～0.5當量的一水合三氯化銠，加熱回流，反應結束，減壓濃縮，得棕色油狀物；加入水解試劑，室溫反應，反應結束後經萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色固體β-內醯胺類化合物1。
1. 一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於其合成路線如下:包括以下步驟1) 將環丙甲酮2溶於溶劑中，冰鹽浴冷卻至IO 一10 'C以下，滴加單質溴，反應結束 後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色有強烈刺激性的油狀液體溴代物3;2) 將1..0 1.5當量的烯丙基胺與1.0 1.5當量的鹼溶於四氫呋喃中，冰鹽浴冷卻至10 _10 'C以下，再將步驟l)製備的溴代物3滴加入反應體系中，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕紅色油狀物，柱層析純化，得棕色油狀物烯丙基胺類化合物4;3) 取L-蘇氨酸5與1.0 5.0當量的溴化鉀，1.5 3.0當量的酸溶於水中，冷阱中冷卻至 一IO 'C以下，將1.0 1.5當量的亞硝酸鈉滴加入反應體系中，反應結束後經萃取，乾燥， 過濾，減壓濃縮，得橙黃色粘稠液溴代丁酸化合物6;4) 溴代丁酸化合物6溶於溶劑中，冷阱中冷卻至10^^ —10 t:以下，滴加2.0當量的強 鹼，反應結束後經萃取，乾燥，過濾，減壓濃縮，得近乎白色固體環氧丁酸鈉鹽7;5) 無水環氧丁酸鈉7溶於溶劑中，冰鹽浴中冷卻至一IO 'C以下，滴加1.0 2.0當量的 醯氯化試劑反應，滴加2.6當量氫化鈣重蒸過的吡啶，滴加步驟2)製備的烯丙基胺類化合 物4的四氫呋喃溶液，反應結束後經萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得 棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物環氧丁醯胺類化合物8;6) 環氧丁醯胺類化合物8溶於溶劑中，0 。C下滴加1.0 1.5當量的鹼，反應結束後經萃 取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 油狀物(3-內醯胺類化合物9;7) P-內醯胺類化合物9溶於醇類溶劑中，氬氣氛下加入0.1 0.5當量的一水合三氯化銠， 加熱回流，反應結束，減壓濃縮，得棕色油狀物；加入水解試劑，室溫反應，反應結束後經 萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 固體P-內醯胺類化合物1。
2. 如權利要求l所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟l)中，所述的溶劑為甲醇，乙醇或異丙醇。
3. 如權利要求l所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟2)中，所述的鹼為三乙胺或無機鹼。
4. 如權利要求3所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟2)中，所述的無機鹼為碳酸鉀或碳酸鈉。
5. 如權利要求l所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟3)中，所述的酸為氫溴酸或稀硫酸。
6. 如權利要求l所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟4)中，所述的強鹼為氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫化鈉。
7. 如權利要求l所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟4)中，所述的溶劑為乙醇，異丙醇，四氫呋喃或二氯甲垸。
8. 如權利要求l所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟5)中，所述的醯氯化試劑為草醯氯或乙醯氯，所述的溶劑為四氫呋喃或二氯甲垸。
9. 如權利要求l所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在步 驟6)中，所述的鹼為六甲基二矽胺鋰，六甲基二矽胺鈉，二異丙胺鋰，氫氧化鋰，碳酸鋰或 碳酸鉀中的一種，所述的溶劑為四氫呋喃或二氯甲垸。
10. 如權利要求1所述的一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，其特徵在於在 步驟7)中，所述的醇類溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇或正丙醇，所述的水解試劑為乙酸水溶 液或胺類水溶液，所述的胺類水溶液為三乙胺。
全文摘要
一種合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體的方法，涉及一種化合物的合成方法，提供一種以L-蘇氨酸和環丙甲酮為起始原料，通過重氮化溴代、環氧化、溴代、胺甲基化、醯胺化、環合、脫保護基等七步反應合成碳青黴烯類抗生素藥物中間體(3S，4S，5R)-4-環丙基氧代甲基-3-(1′-羥基乙基)-2β-內醯胺的方法。保護基用較經濟的烯丙基代替了二苯甲基和對甲氯基苄基，避免了大當量使用對環境有害的硝酸鈰銨作為脫保護基的試劑，改用催化量的三氯化銠試劑就可達到脫保護基的目的，整條反應的原子經濟性高，並且，合成路線操作簡便，原料易得，反應的立體選擇性和區域選擇性好，產率較高，實驗試劑對環境汙染小，較適合工業化生產。
文檔編號C07D205/00GK101157647SQ20071000974
公開日2008年4月9日 申請日期2007年11月1日 優先權日2007年11月1日
發明者鄭劍峰, 陳曉飛 申請人:廈門大學