一種法羅培南鈉的合成方法
2023-10-05 17:29:19
一種法羅培南鈉的合成方法
【專利摘要】本發明提供了一種製備法羅培南鈉的方法，該方法利用氯草酸對硝基苄酯代替傳統工藝中的烯丙氧基草醯氯，從而有效避免了聚合物類雜質的生成，提高原料轉化率和產物收率；採用酸性條件下催化氫化的方法，同時脫去矽烷基保護基和對硝基苄酯保護基，有效避免難以處理的有機磷類雜質，有利於產品的分離和純化，提高可操作性，便於工業化生產。
【專利說明】一種法羅培南鈉的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學，具體涉及法羅培南鈉的一種製備方法。
【背景技術】
[0002]法羅培南鈉是由日本Suntory公司開發，並於1997年上市的第一個青黴烯類抗生素，它與已上市的幾個碳青黴烯類抗生素相似，具有抗菌譜廣、抗菌活性強，對β_內醯胺酶穩定，對超廣譜內醯胺酶產生菌、枸櫞酸桿菌、腸球菌與厭氧菌等也有良好作用等特點。它是目前為止世界上第一個口服有效的，對β_內醯胺酶穩定的青黴烯類抗生素。其結構式如下:
【權利要求】
1.一種製備法羅培南鈉的方法:該方法利用氯草酸對硝基苄酯代替傳統工藝中的烯丙氧基草醯氯，採用酸性條件下催化氫化的方法，同時脫去矽烷基保護基和對硝基苄酯保護基，最終得到法羅培南，具體的反應路線如下:
2.根據權利要求1所述的合成方法，具體通過如下步驟進行: 步驟1、在鹼的存在下，向4-AA溶液中加入(R)-四氫呋喃-2-硫代甲酸發生縮合反應，反應體系溫度為-20-80 °C，反應時間為0.5-24h，反應體系經萃取、洗滌、濃縮等步驟，備用; 步驟2、在有機鹼的存在下，向步驟I得到的濃縮物中加入氯草酸對硝基苄酯的溶液，體系溫度保持在-20-80 °C，反應時間為0.5-24h，反應體系經萃取、洗滌、濃縮等後處理後備用; 步驟3、將上述步驟2得到的濃縮物溶於溶劑中，加入亞磷酸三乙酯發生分子內的witting反應，反應溫度為60-180 °C，反應時間為2_36h，反應體系濃縮，經重結晶後得到中間體； 步驟4、將上述步驟3得到的中間體溶於酸性有機溶劑體系，進行催化氫化還原，體系反應溫度為0-100°C,反應時間為2-36h,體系的壓力為1-1Oatm,反應結束後，過濾除去催化劑，濃縮； 步驟5、將上述濃縮液溶於有機溶劑中，加入含金屬鈉的無機鹼的水溶液，室溫攪拌60分鐘，有淡黃色固體生成，過濾，得到法羅培南鈉粗品； 步驟6、將上述固體用純化水常溫溶解，攪拌下慢慢加入丙酮至溶液開始變渾濁，停止加入，繼續攪拌讓其析晶過夜，抽濾，丙酮洗滌，乾燥，得到白色的法羅培南鈉精品。
3.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟I中所採用的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼，或者為三乙胺、吡啶等有機鹼。
4.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟I反應的溶劑體系為芳香類、烷烴類的醚類、酯類或者酮類，具體為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基叔丁酮、甲苯中的一種或多種。
5.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟2中的有機鹼為三乙胺、吡啶、乙二胺或者N，N-二異丙基乙胺。
6.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟2反應所採用的溶劑為醚類、酯類或滷代烴類，具體為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。
7.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟3所採用的溶劑為烷烴類、芳香類、酯類，具體為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的一種或多種。
8.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟3重結晶所用到的溶劑為酯類、醚類或者滷代烴類與烷烴類的混合溶劑，具體來說為乙酸乙酯/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷等。
9.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟4有機溶劑為醚類、醇類的鹽酸或者醋酸體系，具體包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃等的鹽酸或醋酸體系，催化氫化所用的催化劑為鈀、鈀碳或者氫氧化鈀碳，優選鈀碳。
10.根據權利要求2所述的上述製備方法步驟5有機溶劑為醚類、酯類、醇類、酮類或滷代烴類，鹼為2-乙基己酸鈉 、碳酸氫鈉或者碳酸鈉，優選2-乙基己酸鈉。
【文檔編號】C07D499/893GK103880864SQ201410113075
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月25日 優先權日:2014年3月25日
【發明者】汪武衛, 陳潔, 顧海成, 王偉 申請人:江蘇正大清江製藥有限公司