2‑雜芳基‑3‑(甲苯磺醯甲基)咪唑並雜環類化合物及其合成方法與流程

2023-10-06 06:38:09 3

本發明屬於有機化合物合成及應用技術領域，具體涉及一種2-雜芳基-3-(甲苯磺醯甲基)咪唑並雜環類化合物的製備方法。

背景技術：

吡啶並咪唑是一類非常重要而且常見的氮雜環化合物(Comprehensive Heterocyclic Chemistry III)。其衍生物具有很好的生物活性：例如，抗病毒、抗潰瘍和抗菌性(J.Med.Chem.2015,58,8529；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,4996；J.Med.Chem.2015,58,9238；Bioorg.Med.Chem.2011,19,4227；ACS Med.Chem.Lett.2013,4,675；J.Med.Chem.1999,42,50)。其中有幾類藥物已經成功的上市，比如抗焦慮藥物Alpidem(阿吡坦),Saripidem(沙立吡旦)，麻醉藥Necopidem(奈可吡旦)和鎮靜催眠藥Zolpidem(唑吡坦)等(J.Med.Chem.2008,51,7243；Exp.Ther.2001,299,793；J.Behav.Pharmacol.1995,6,116)。目前有關吡啶並咪唑化合物及咪唑並雜環類化合物的官能團化反應的研究日趨完善，但關於其磺醯甲基化反應的研究卻未見報導。

對甲苯磺醯甲基異腈在有機合成中應用非常廣泛，利用其高活性以及磺醯基團的易離去性(Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,9094,Chem.Rev.2010,110,5235,Chem.Rev.2015,115,2698)，合成了一系列的雜環化合物，例如吡咯、噁唑、咪唑等氮雜環化合物(Chem.Commun.2014,50,11837,Chem.Eur.J.2015,21,18949,Org.Lett.2014,16,4004,Adv.Synth.Catal.2014,356,2974)。此反應實現了對甲苯磺醯甲基異腈的另一種反應方式，利用簡單的反應體系實現了磺醯甲基化反應。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種2-雜芳基-3-(甲苯磺醯甲基)咪唑並雜環類化合物的合成及製備方法，該方法簡單易行，成本低廉且易於純化。

為實現上述目的，本發明採用以下技術方案：

一種2-雜芳基-3-(甲苯磺醯甲基)咪唑並雜環類化合物，其結構通式為：

其中X＝C、O或S；n＝0或1；R1為氫、烷基、烷氧基或滷素；Het為噻唑類、噻唑啉類、苯並噻唑類、喹啉類或噁唑類雜環化合物。

所述的2-雜芳基-3-(甲苯磺醯甲基)咪唑並雜環類化合物的製備方法，包括下述步驟：在氬氣環境下，將2-雜芳基-咪唑並雜環類化合物與對甲苯磺醯甲基異腈加入反應管中，加入三氯化鐵，然後加入綠色溶劑，80～120℃下反應18～48小時；反應結束後萃取、色譜分離、乾燥既得目標產物，反應方程式如下：

所述2-雜芳基-咪唑並雜環類化合物的通式為：

對甲苯磺醯甲基異腈的結構通式為：

其中X＝C、O或S；n＝0、1；R1為氫、烷基、烷氧基或滷素；Het為噻唑類、噻唑啉類、苯並噻唑類、喹啉類或噁唑類雜環化合物。

所述2-雜芳基-咪唑並雜環類化合物與對甲苯磺醯甲基異腈的物質的量比為1:2或1:3。

所述三氯化鐵的用量為2-雜芳基-咪唑並雜環類化合物的物質的量0.1～0.3倍。

所述的綠色溶劑為水和聚乙二醇400按體積比0～10:10～0混合製成，以0.1mmol 2-雜芳基-咪唑並雜環類化合物的物質的量為基準，所述綠色溶劑的用量為2mL。

所述萃取採用的萃取劑為二氯甲烷。

所述色譜分離採用的洗脫劑為體積比為0～100：100～0的乙酸乙酯和石油醚。

本發明的有益效果：本發明為合成2-雜芳基-咪唑並雜環類化合物提供了一種簡便易行的方法。該反應利用廉價金屬鐵(Ⅲ)作為催化劑，綠色無毒的水和聚乙二醇400作為反應溶劑，實現了咪唑並雜環類化合物與對甲苯磺醯甲基異腈的磺醯甲基化反應，所得化合物的磺醯基可以作為離去基團，實現進一步的官能團化反應，這將為該方法的應用提供更多的可行性途徑。該方法簡單高效，成本低廉且易於純化，豐富了咪唑並雜環類化合物的的官能團化反應類型，同時也實現了對甲苯磺醯甲基異腈的新的反應方式。該方法將對咪唑並雜環類化合物的磺醯甲基化反應的研究和應用具有重要意義。

具體實施方式

下面結合具體實施例，對本發明做進一步說明。應理解，以下實施例僅用於說明本發明而非用於限制本發明的範圍，該領域的技術熟練人員可以根據上述發明的內容作出一些非本質的改進和調整。

實施例1

本實施例的化合物2-(呋喃-2-基)-3-(甲苯磺醯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶的結構為：

製備方法：在氬氣保護環境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-呋喃基咪唑並[1,2-a]吡啶化合物，0.2mmol的對甲苯磺醯甲基異腈，0.02mmol的三氯化鐵，水2mL，100℃反應36小時；反應結束後，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮後色譜分離(矽膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，乾燥得白色固體，產率90％。m.p.＝163-164℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.32-7.29(m,1H),7.13(dd,J＝1.6,0.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(td,J＝6.8,1.0Hz,1H),6.66(d,J＝1.1Hz,1H),6.31(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.08(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.1,146.3,145.1,142.0,137.8,133.9,129.2,128.4,126.3,124.6,117.3,112.9,111.1,108.4,108.0,52.7,21.5.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H17N2O3S+:353.0954,found 353.0961.

實施例2

本實施例的化合物2-(噻吩-2-基)-3-(甲苯磺醯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶的結構為：

製備方法：在氬氣保護環境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-噻吩基咪唑並[1,2-a]吡啶化合物，0.3mmol的對甲苯磺醯甲基異腈，0.03mmol的三氯化鐵，聚乙二醇400 2mL，100℃反應18小時；反應結束後，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮後色譜分離(矽膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，乾燥得白色固體，產率87％。m.p.＝161-162℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.26(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(dd,J＝3.6,1.0Hz,1H),6.95(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.90(td,J＝6.8,1.0Hz,1H),4.90(s,2H),2.35(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.0,145.5,141.7,135.9,134.5,129.9,128.3,127.4,126.3,126.1,125.2,124.6,117.4,113.0,107.5,53.1,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H17N2O2S2+:369.0726,found 369.0730.

實施例3

本實施例的化合物6-苯基-5-(甲苯磺醯甲基)咪唑並[2,1-b]噻唑的結構式為：

製備方法：在氬氣保護環境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的6-苯基咪唑並[2,1-b]噻唑化合物，0.3mmol的對甲苯磺醯甲基異腈，0.01mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比7:3)2mL，120℃反應24小時；反應結束後，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮後色譜分離(矽膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，乾燥得白色固體，產率85％。m.p.＝39-40℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝4.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.24-7.23(m,3H),7.18-7.14(m,4H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),4.69(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.9,148.7,145.4,134.1,133.2,129.9,128.29,128.27,127.8,127.6,119.1,112.6,109.8,53.6,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H17N2O2S2+:369.0726,found 369.0732.

實施例4

本實施例的化合物6-苯基-5-(對甲苯磺醯基甲基)-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑的結構式為：

製備方法：在氬氣保護環境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的6-苯基-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑化合物，0.3mmol的對甲苯磺醯甲基異腈，0.03mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比4:1)2mL，80℃反應48小時；反應結束後，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮後色譜分離(矽膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，乾燥得白色固體，產率95％。m.p.＝48-49℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.15(m,3H),7.10-7.08(m,4H),4.48(s,2H),4.38(t,J＝7.3Hz,2H),3.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.3,147.9,145.3,133.9,133.3,129.8,128.2,128.1,127.2,126.8,114.0,53.4,46.3,34.8,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C19H19N2O2S2+:371.0882,found 371.0890.

實施例5

本實施例的化合物2-苯基-3-(對甲苯磺醯基甲基)苯並[d]咪唑並[2,1-b]噻唑的結構式為：

製備方法：在氬氣保護環境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-苯基-苯並[d]咪唑並[2,1-b]噻唑化合物，0.3mmol的對甲苯磺醯甲基異腈，0.03mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比3:2)2mL，110℃反應24小時；反應結束後，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮後色譜分離(矽膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，乾燥得白色固體，產率41％。m.p.＝179-180℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.24-7.22(m,5H),5.08(s,2H),2.33(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.7,148.9,145.2,134.0,133.1,132.9,130.2,129.6,128.3,128.2,127.7,126.1,125.0,124.2,114.7,112.1,52.8,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C23H19N2O2S2+:419.0882,found 419.0889.

實施例6

本實施例的化合物2-苯基-1-(甲苯磺醯甲基)咪唑並[1,2-a]喹啉的結構式為：

製備方法：在氬氣保護環境下，往10mL史萊克管中加入0.1mmol的2-苯基咪唑並[1,2-a]喹啉化合物，0.2mmol的對甲苯磺醯甲基異腈，0.02mmol的三氯化鐵，水和聚乙二醇400(體積比3:2)2mL，90℃反應24小時；反應結束後，利用二氯甲烷萃取，減壓濃縮後色譜分離(矽膠200-300目)，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，乾燥得白色固體，產率46％。m.p.＝184-185℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(dd,J＝14.5,9.3Hz,2H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7,27(s,3H),7.21-7.19(m,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),5.43(s,2H),2.34(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.4,145.9,144.9,134.6,134.5,133.1,129.54,129.49,128.7,128.5,128.4,128.3,128.1,127.9,125.1,124.8,117.2,117.1,112.3,54.5,21.6.HRMS(positive ESI):[M+H]+calcd for C25H21N2O2S+:413.1318,found 413.1318.

以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特徵以及本發明的優點。本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和範圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發明範圍內。本發明要求保護範圍由所附的權利要求書及其等效物界定。