治療性硫酸化多糖、其組合物及治療患者的方法
2023-10-05 21:14:34 1
治療性硫酸化多糖、其組合物及治療患者的方法
【專利摘要】本申請公開了用於通過影響對此治療有需求的受試者的糖萼來治療多種疾病的方法和組合物。所述方法包括對受試者施用有效量的硫酸化多糖(SP)或其類似物，所述SP是非動物基的(例如，源於植物或細菌的)硫酸化多糖。SP可作為單一藥劑施用，或者彼此組合施用，或者與其它藥物組合施用以提高效力。還描述了包括這種SP的藥物組合物和食物。
【專利說明】治療性硫酸化多糖、其組合物及治療患者的方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請是於2012年9月21日提交的待決美國專利申請第13/624，742號的部分繼續申請，其要求於2011年9月21日提交的美國臨時專利申請第61/537，558號和於2011年10月5日提交的美國臨時專利申請第61/543，684號的優先權，以上專利申請通過引用以其整體併入本文。
[0003]關於聯邦資助研究或開發的聲明
[0004]不適用
[0005]附錄參考
[0006]不適用
發明領域
[0007]本文所公開和教導的發明主要涉及硫酸化多糖及其在受試者中治療疾病的治療用途。特別是，本發明涉及用於患有糖萼(glycocalyx)相關疾病或鐮狀細胞性貧血(sickle-cell anemia)並對這種治療性治療有需要的受試者的治療性治療的來自非動物來源的硫酸化多糖。
【背景技術】
[0008]研究最多的海洋硫酸化多糖之一是硫酸化半乳聚糖(SG)。SG與硫酸化脫氧半乳聚糖一起，是糖胺聚糖之後全球研究最為廣泛的硫酸化多糖。一般來說，SG是a -L-和/或a -D-或β -D-吡喃半乳糖(吡喃半乳糖基)單元的聚合物[Pomin, V.P.等人，Glycobiology, Vol.18，pp.1016-1027 (2008)]。這些強離子型大分子的結構在物種之間變化，儘管其主要結構特徵在門之間是保守的。它們通常顯示高分子量(MW) O IOOkDa)。這些聚糖具有來自其硫酸化酯的高度電負性的電荷密度，繼而觸發其生物效應。但是，這些分子間相互作用通常是立體特異性的，而不僅僅或簡單地依賴於電荷相互作用的結果[Pomin，V.P.，Biopolymers, Vol.91, pp.601-609 (2009)。
[0009]這些化合物基本上分離自海洋生物，例如大型藻類(褐藻、綠藻和紅藻)，以及某些無脊椎動物如棘皮動物(海參和海膽)或被囊類動物(海鞘)。通常，這些聚合物主要由僅為其a-L-型的吡喃巖藻糖基單元組成，或者由α-L-和/或a-D-或β _D_吡喃半乳糖基單元組成。這些強離子型大分子的結構在物種之間變化，儘管其主要結構特徵在門之間是保守的。
[0010]迄今為止,僅有褐藻(褐藻類)、海參(棘皮動物門，海參綱)和海膽(棘皮動物門，海膽綱)中的硫酸化脫氧半乳聚糖已見描述。最近的文章首次報導了分離自海草川蔓藻(Rupia maritima)的新的 SG [Aquino, R.S.，等人，Glycobiology, Vol.15，pp.11 ~20(2005)]。海草是一類生長在高鹽海洋環境中的維管開花植物(被子植物)。來自川蔓藻的硫酸化D-半乳聚糖的結構由規則的四糖重複單元(圖1e)構成。與紅藻類似，海洋被子植物多糖含有α-和β-D-半乳糖基異構體二者；但是，這些單元並非分布在交替的序列中，被子植物分子具有更為清晰和明確的結構。這一海洋植物中的SG明確地貢獻於細胞壁的結構排列，但似乎一旦該植物在生態學上分布於具有高鹽度變化的棲息地，其還在生理學上參與表皮細胞的滲透調節。除了少數例外(參見，例如Chevolot, L.,等人，Carbohydrate Research, Vol.319, pp.154-165 (1999) ；Bilan, M.1.,等人，Carbohydrate research, Vol.337, pp.719-730 (2002)),在褐藻中發現的大多數結構由於若干種磷酸化和糖基化位點而是異質的；沒有重複單元以及任意位置處支鏈殘基共同存在的明確證據。所有這些異質性常常使得藻類硫酸化脫氧半乳聚糖的完整結構鑑定變得很困難。這種複雜的結構排列與褐藻硫酸化脫氧半乳聚糖作為細胞壁組裝分子的結構組織者成分的功能直接相關。這種複雜的結構與高分子量一起使得細胞壁通過與不同類型分子一肽、海藻酸、果膠、纖維素、雜多糖等之間的結合實現高度複雜的組織[Andrade，L.R.,等人，J.Structural Biology, Vol.145, pp.216-225 (2004) ] ?
[0011]相反，棘皮動物硫酸化脫氧半乳聚糖的結構要簡單得多。這些聚糖由明確的重複單元組成，使得其硫酸化模式、糖苷連接類型和所有殘基的異頭構型得以完全確定(參見圖1)。這些大分子已經分離自海膽的卵膠層以及海參的體壁。與褐藻硫酸化脫氧半乳聚糖的無規結構不同，無脊椎動物硫酸化脫氧半乳聚糖由於其特異性生物功能而要求明確的結構模式。在海膽的情形中，它們參與一種非常罕見的碳水化合物誘導的信號轉導——頂體反應(AR)。每個海膽物種的特徵性規則結構似乎對於保持其體外受精中發現的種內特異性重要[Vilela-Silva, A.-C.，等人，Int.J.Dev.Biol.，Vol.52，pp.551-559 (2008)]。
[0012]硫酸化半乳聚糖也已經分離自綠藻(綠藻門(Clorophyta))或紅藻(紅藻門(Rhodophyta))的細胞壁。與硫酸化脫氧半乳聚糖類似，硫酸化半乳聚糖可發現於幾個海膽物種的卵膠塗層中，並且已有報導已經分離自海鞘(尾索動物亞門，海鞘綱)的被膜[Santos, J.A.,等人，European J.Biochem., Vol.204, pp.669-677 (1992)]。最近還描述了分離自海洋被子植物海草的硫酸化半乳聚糖[Aquino，R.S.，等人，Glycobiology，Vol.15，pp.11~20 (2005)]。來自無脊椎動物(參見圖2)和海洋被子植物的硫酸化半乳聚糖具有與無脊椎動物硫酸化脫氧半乳聚糖(參見圖1)中相同的簡單、明確的單元的結構模式。然而，綠藻硫酸化半乳聚糖的結構更為異質，但比褐藻硫酸化脫氧半乳聚糖要簡單。褐藻大分子主要由3-β-D-Galp組成，但沒有規則或重複的單元，且具有異質的硫酸化分布(但主要為4-和/或6-硫酸酯)。紅藻硫酸化半乳聚糖具有非常規則的骨架，其總是由二糖重複單元組成，但在其硫酸化方式方面也是高度異質的，其在物種之間有變化(參見圖2D)。
[0013]儘管藻類同多糖表現出潛在的藥學作用，但其結構上的複雜性和/或部分表徵使得對其生化特性不能完全理解。對於藻類多糖特別是硫酸化脫氧半乳聚糖，建立結構-功能關係通常很困難。另一方面，對於無脊椎動物多糖的生物作用由於其明確的結構，理解更加清晰。因此，優先選擇無脊椎動物同多糖作為潛在的藥物候選物用於後續的藥學研究[參見，Mourao, P.a., Current Pharmaceutical Design, Vol.10, pp.967-981 (2004)]。盡
管並未示出，但據信多糖的主要結構特徵(糖的類型、硫酸化和糖基化位點以及定向結合優先性)可具體地解釋治療應用中有利生物作用的表現。
[0014]但是，作為一類，就治療和潛在藥物的觀點而言，硫酸化多糖的特徵在於生物活性過多，在動物和人中常具有有利的容忍度圖譜。這些聚陰離子型分子常常源自動物組織，包括範圍寬廣的小類，包括肝素、糖胺聚糖、巖藻多糖(fucoidans)、角叉藻聚糖、戊聚糖多硫酸酯和皮膚素或葡聚糖硫酸酯[參見，例如，Toida等人(2003)，Trends in Glycoscienceand Glycotechnologyl5:29-46)]。另外已經報導了分子量更低、更少異質的化學合成硫酸化多糖，近年來其已經到達藥物開發的不同階段[參見，例如，Sinay, (1999), Nature, Vol.398, pp.377-378 ；0rgueira,等人(2003), Chemistry, Vol.9, pp.140-169 ;和 Williams,等人(1998), Gen.Pharmacol., Vol.30, pp.337-341]。肝素樣硫酸化多糖表現出通過抗凝血酶III和/或肝素輔因子II相互作用介導的差異的抗凝活性[Toida等人，同上]。值得注意的是，某些天然來源或化學修飾的化合物在抑制活性不大的濃度(或劑量)下表現出其它的生物活性[參見，例如 Wan,等人(2002), Inflamm.Res., Vol.51, pp.435-443 ；Bourin,等人(1993), Biochem.J., Vol.289 (Pt2), pp.313-330 ;和 Luyt,等人(2003), J.Pharmacol.Exp.Ther., Vol.305, pp.24-30)]。
[0015]本文所公開和教導的發明主要涉及包括硫酸化多糖的治療組合物，所述硫酸化多糖表現出特定的生物活性，並且分離自包括動物在內的多種有機體，並涉及使用這種組合物的治療方法。
【發明內容】
[0016]本公開的新特徵在於非動物來源、特別是非脊椎動物來源的硫酸化多糖，已發現其對於包括以下的多種疾病目標具有有益的治療效果:鏈狀細胞性貧血和其它血紅蛋白型疾病，以及與受試者糖 萼相關的疾病和病症、代謝失調和疾病(代謝症候群)、血管疾病和失調以及動脈粥樣硬化病。
[0017]根據本公開的實施方式，描述了在對該治療有需求的受試者中治療糖萼降解相關疾病(glycocalyx-degradation associated disorder)的方法,該方法包括:施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)的化合物或其溶劑化物、前藥、水合物、衍生物或類似物，
[0018]
【權利要求】
1.一種在對此治療有需求的受試者中治療糖萼降解相關疾病的方法，所述方法包括: 施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括式(I)化合物或其溶劑化物、前藥、水合物、衍生物或類似物，
2.一種在患者中治療糖萼相關疾病的方法，所述方法包括以下步驟: (a)施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括:(1)藥物有效量的非動物來源的硫酸化多糖，或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥；和 (2)可藥用載體，其中藥物製劑的施用在患者中積極作用於所述糖萼。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述藥物組合物是口服組合物。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述口服藥物組合物是丸劑、膠囊或片劑的形式。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述糖萼相關疾病是鐮狀細胞性貧血。
6.根據權利要求2所述的方法，其中所述糖萼相關疾病是特徵在於HbA球蛋白鏈缺乏或合成減少的地中海貧血症候群。
7.根據權利要求2所述的方法，其中所述硫酸化多糖是在患者中降解糖萼的酶的抑制劑。
8.一種治療組合物,包括: 式(I)化合物或其溶劑化物、前藥、水合物、衍生物或類似物，
9.根據權利要求8所述的治療組合物，其中所述式(I)化合物是在植物、藻類、細菌或無脊椎動物有機體中天然存在的天然化合物。
10.一種可食用組合物，其包括: 式(I)化合物或其溶劑化物、前藥、水合物、衍生物或類似物，
11.一種篩選糖萼相關疾病的治療劑的方法，所述方法包括: a)使測試化合物與表達硫酸肝素蛋白的細胞接觸； b)測量細胞中所述蛋白的表達水平；和 c)選擇與在不存在多糖化合物的情況下測量相比時增加表達水平的硫酸化多糖化合物，從而選擇所述糖萼相關疾病的治療劑。
12.一種在患者區域中抑制內皮細胞中糖萼降解的方法，所述方法包括對所述患者施用包括硫酸化多糖作為活性成分的組合物。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述方法具有抑制心瓣膜中血管生成的效果。
14.根據權利要求12所述的方法，其中所述方法具有在患有糖尿病視網膜病變的患者中抑制血管損傷的效果。
15.—種在受試者中治療糖萼相關疾病的方法,所述方法包括:對有需要的受試者施用治療量的組合物，所述組合物包括至少一種提純的硫酸化多糖、硫酸化多糖聚合物或其提取物，並且其中所述組合物的劑量足以取代來自所述受試者內皮的至少一種糖萼的類肝素。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述硫酸化多糖是硫酸鼠李聚糖或硫酸鼠李聚糖分離物。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述硫酸鼠李聚糖或硫酸鼠李聚糖分離物來自礁膜(Monostroma nitidum)物種。
18.一種用於在受試者中治療血管病或血管相關疾病的治療劑型，包括硫酸化多糖、天然有機體的硫酸化多糖分離物或者天然硫酸化多糖的提取物或聚合物提取物。
19.一種在受試者中治療代謝症候群或者代謝症候群的一種或更多種症狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用組合物，所述組合物包括有效量的非動物來源的硫酸化多糖或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
20.一種預 防和/或治療代謝症候群的組合物，其包括至少一種選自式1、式II或式III所表示的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物、前藥或酯的化合物，其含量不低於0.0000001wt%且低於 IOOwt%。
【文檔編號】A61K36/02GK103974707SQ201280059993
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年10月5日 優先權日:2011年10月5日
【發明者】布魯斯.A.丹尼斯 申請人:布魯斯.A.丹尼斯