含肽片段的氰基丙烯酸衍生物及其製備方法和用途的製作方法

2023-10-04 01:02:59 2

專利名稱：含肽片段的氰基丙烯酸衍生物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種a-氰基丙烯酸衍生物，特別是涉及一種含肽片段的a-氰基丙烯酸衍生物。該衍生物中的烯鍵可在陰離子引發條件下迅速發生分子間聚合，並產生粘合膠粘能力，可以單獨或與其它氰基丙烯酸酯類物質合用，作為生物可降解醫用粘合劑，用於傷口粘合，大面積創傷止血，以及內臟及軟組織傷口閉合等，也可以作為肽的通用修飾方式，用於緩釋目的，還可用於製備組織工程材料。
背景技術：
a-氰基丙烯酸酯類分子，由於其結構中a碳原子上結合了氰基、酯基，所以雙鍵電子云密度非常低，具有很強的吸電性，在極微量的陰離子(如生物組織表面具有的氨基、羥基和微量的弱鹼基性物質如水氣等)存在下就能瞬間產生陰離子介導的分子間聚合。這類分子研究較多的結構主要是側鏈酯基小於8個碳的a -氰基丙烯酸烷基酯。人們發展了其作為醫用粘合劑的用途。通常單體狀態為液態，使用時通過噴灑或者塗抹的方式，接觸到人體組織後，迅速發生聚合(小於30秒)而固化，所發生的聚合反應引起所期望的粘合或密封強度。1959年上市了第一個氰基丙烯酸酯類膠黏劑Eastman910 (a-氰基丙烯酸甲酯)，用於粘合皮膚和止血。隨後各國合成了大量氰基丙烯酸酯類膠黏劑，例如美國的AU-CRYLATE (主要成分為α -氰基丙烯酸正/異丁酯)，德國的HISTOACRYL BLUE (主要成分為α-氰基丙烯酸正丁酯)。我國1962年起開始研究和生產醫用膠，主要品種包括福愛樂(α -氰基丙烯酸正丁 /正辛酯)，α -氰基丙烯酸丁酯、異丁酯、正辛酯等。醫用粘合劑的出現，改變了傳統醫學上僅依靠針線縫合傷口的概念，通過粘接的方式，來替代針線的縫合，既具有操作簡單，對傷口不造成二次損傷的優點，還具有可應用或輔助應用於如肝臟、胰等手術針線較難縫合的軟組織、內臟、骨骼等部位的優勢。此外，對於大面積淺表性出血、擦傷、燒傷、戰場損傷、野外損傷、腸漏等，這類醫用粘合劑還可以通過覆蓋性止血的方式，在傷口形成保護性薄膜，從而達到止血和隔離外界感染的目的。但是，這些α -氰基丙烯酸烷基酯存在一些缺點，例如聚合物硬度大，柔韌性低，皮膚順應性差；以及由於單體聚合得到的線型高聚物，其線型主鏈由碳碳雙鍵聚合而成，碳碳鍵能級較高，不容易被破壞，因此這類高聚物降解非常緩慢，這也導致了異物反應，可能造成新的炎症，甚至阻礙傷口進一步癒合，減少了他們作為外科粘合劑/密封劑的實用價值。對於α-氰基丙烯酸酯的結構修飾，能夠改善其性能，或者賦予這類分子以新的用途。美國專利第3995641號公開了對酯鏈部分進行修飾，包括在此結構部分引入更多的酯鍵位點如烷氧羰基烷基酯的方法，可加快聚合物降解。中國專利CN101180085A公開了側鏈結構中含有多個酯鍵和間隔基團的結構以加速降解。中國專利CN1944399A把烷基酯部分改變為乙二醇，利用氰基丙烯酸乙二醇酯製成載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其粒徑小，具有穿過靶組織內皮細胞的能力，可大大提高藥物療效。又如聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯，用於製備納米粒載藥體系，其聚合度可控，毒性較小，另外，由於PEG鏈具有親水性、柔性的特點，賦予了共聚物納米粒的長循環特性，從而改變被包載藥物的體內藥動學行為。雙α-氰基丙烯酸二醇酯分子的結構修飾方式，普遍認為可以提高聚合物的交聯度，從而增加聚合物機械強度和硬度，或者在溼氣環境下更穩定。例如英國專利GB1048906A，美國專利US3142698，美國專利US6699940。這些專利中描述中間片段結構包括聚乙二醇類(PEG)，新戊基二醇，聚酯，聚碳酸酯，聚醚等，聚矽醚，聚烯，聚炔等。對α -氰基丙烯酸酯的結構有待進一步的優化，期望得到更佳生物學效應和特定目的，如改善其生物相容性，提高降解性等。

發明內容
本發明提供一種含肽片段的α -氰基丙烯酸衍生物，其結構可用式1、式II或式III表示:
權利要求
1.一種含肽片段的α-氰基丙烯酸衍生物，其結構可用式1、式II或式III表示:
2.權利要求1的衍生物，其中所述的肽片段可以含有一個肽片段，也可以是含有兩個或更多個肽片段，肽片段之間通過連接片段R3進行連接。
3.權利要求1的衍生物，其中， X為O; R1為羥基乙醯基、羥丙醯基； R2為省缺；R3 為-0-CH2CH2-0-； 所述的妝片段為 Ac-Ser-Gly-Gly、Gly-Gly、Phe-Phe、Phe-Phe-Phe-Ser 或Ser-Phe-Gly-Ser0
4.權利要求1至3任一項的衍生物，其選自: α -氰基丙烯醯(Ac-Ser-Gly-Gly-OH)酯；α -氰基丙烯醯(Gly-Gly-OH)胺； 雙α -氰基丙烯酸(羥乙醯Phe-Phe-O CH2CH2O-Phe-Phe羥乙醯)酯； 雙α -氰基丙烯酸(羥丙醯-Phe-Phe-0-CH2CH2-0-Phe_Phe-羥丙醯)酯；氰基丙烯酸(CH3CONHSer (OH)-Phe-Phe-PHe-Ser (OH) COnHCH2CH3)酯；氰基丙烯酸(CH3CONHSer (OH) -Phe-Gly-Ser (OH) C0NHCH2CH3)酯。
5.權利要求1-4任一項的衍生物的製備方法，包括以下步驟: (1)肽片段的合成:採用行業內通用的肽固相合成方法，合成含任意胺基酸的肽片段AA1-AA2——AAn ;或者從中間片段R3開始向兩側延伸，採用液相合成肽的方法合成含任意胺基酸的肽片段AA1-AA2-" R3…-AAn ； (2)蒽合氰基丙烯酸 衍生化:根據需要，在所述肽片段的一端或兩端連接蒽合氰基丙烯酸，當X為N原子時，通過步驟(I)獲得的肽片段的N端氨基與蒽合氰基丙烯酸直接成醯胺鍵，或者當X為O原子時，將步驟(I)中獲得的肽片段末端衍生出羥基，再與蒽合氰基丙烯酸連接，獲得肽片段的蒽合氰基丙烯酸衍生物； 或者，當步驟(I)獲得的肽片段中的天然胺基酸或非天然胺基酸含有側鏈羥基或氨基(例如絲氨酸)時，通過所述的側鏈羥基或氨基連接蒽合氰基丙烯酸，獲得肽片段的蒽合氰基丙烯酸衍生物；或者，先將含有側鏈羥基或氨基的天然胺基酸或非天然胺基酸連接蒽合氰基丙烯酸後，然後將其作為一個肽片段的胺基酸合成單元，採用通用的肽合成方法合成到肽片段中，獲得肽片段的蒽合氰基丙烯酸衍生物； (3)脫除蒽保護:將步驟(2)獲得的肽片段的蒽合氰基丙烯酸衍生物脫除蒽保護基，即得到最終如式1、式II或式III所示化合物。
6.一種組合物，至少包含一種或多種權利要求1-4任一項所述的含肽片段的α-氰基丙烯酸衍生物，優選同時包含一種式I或式II或式III的氰基丙烯酸衍生物，和任選地，其他α -氰基丙烯酸酯類分子，所述的其他α -氰基丙烯酸酯類分子包括但不限制為:α -氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸異丁酯、α-氰基丙烯酸異辛酯、α-氰基丙烯酸乙二醇酯、α-氰基丙烯酸聚乙二醇酯、α _氰基丙烯酸聚乙二醇單甲醚酯、雙α-氰基丙烯酸PEG 二酯、雙α-氰基丙烯酸烷基二醇酯、雙α-氰基丙烯酸(聚乳酸，PLA) 二酯、雙α-氰基丙烯酸(聚羥基乙酸，PGA) 二酯、雙α-氰基丙烯酸(乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA) 二酯、雙α -氰基丙烯酸(PLA-PEG-PLA嵌段共聚物)二酯、雙α-氰基丙烯酸(PGA-PEG-PGA嵌段共聚物)二酯等，優選α -氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯； 優選地，所述的組合物的配方為: 雙α -氰基丙烯酸(羥丙醯-Phe-Phe-0-CH2CH2-0-Phe_Phe-羥丙醯)酯:α -氰基丙烯酸正丁酯為50%: 50%重量比； 優選地，所述的組合物的配方為: 雙α -氰基丙烯酸(羥乙醯-Phe-Phe-0-CH2CH2-0-Phe_Phe-羥乙醯)酯:α -氰基丙烯酸正丁酯為50%: 50%重量比。
7.權利要求1-4任一項的衍生物或權利要求6的組合物，作為醫用粘合劑的用途，或在用於製備醫用粘合劑中的用途。
8.權利要求6的用途，所述的醫用粘合劑用於止血、粘合、覆蓋、堵漏、硬組織固定，或內臟及軟組織傷口閉合； 優選地，用於心胸、泌尿外、神經外、腫瘤、普外肝膽胰胃腸、骨外、口腔、耳鼻喉等人體內外科手術中或大面積創傷受損時的止血、粘合、覆蓋、堵漏、硬組織固定，或內臟及軟組織傷口閉合。
9.權利要求1-3任一項的衍生物或權利要求5的組合物，用於製備生物降解性組織工程材料的用途。
10.一種藥物組合物，包含權利要求1-3任一項的衍生物和一種或多種選自小分子、肽類或核酸類藥物； 優選地，所述的藥物組合物，其劑型可製備成納米微球或納米微囊。
11.一種聚合物，由權利要求1至4任一項所述的衍生物或者權利要求6的組合物，在陰離子作用下聚合而成； 優選地，所述的陰離子為極微量的陰 離子；更優選地，所述的陰離子為血液、體液、組織液或皮膚的-OH、-NH2。
全文摘要
本發明涉及一類含肽片段的α-氰基丙烯酸衍生物，其結構可分別用式I、式II、式III表示。該衍生物中的烯鍵可在陰離子引發條件下迅速發生分子間聚合，並產生粘合膠粘能力，可以單獨或與其它氰基丙烯酸酯類物質合用，作為生物可降解醫用粘合劑，用於傷口粘合，大面積創傷止血，以及內臟及軟組織傷口閉合等，也可以作為肽的通用修飾方式，用於緩釋目的，還可用於製備組織工程材料。
文檔編號C07K5/062GK103087149SQ20121042419
公開日2013年5月8日 申請日期2012年10月30日 優先權日2011年11月2日
發明者劉克良, 徐亮, 張青松, 蔡大振, 孟慶斌 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所, 成都一平醫藥科技發展有限公司