適用於眼科疾病治療的藥物組合物的製作方法

2023-10-04 16:00:44

專利名稱：適用於眼科疾病治療的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及適用於眼科疾病治療的藥物組合物。
背景技術：
歷史上，對眼睛的治療處理基本上涉及對眼組織和眼睛前部的體液直接給藥。只在最近進行了涉及對眼後部(眼色素層區、玻璃體液、脈絡膜和視網膜)給藥的研究。
眼睛是孤立的和高度受保護的器官。
具體的，視網膜色素化的上皮和視網膜毛細管的接合複合體構成了血-視網膜屏障，因此藥物的系統給藥在眼的後部不能達到足夠的水平。
另一方面，即使是局部給藥，也只有少量藥物到達視網膜，這是因為透過眼外壁的滲透是極低的。儘管這樣，存在許多眼後部的疾病需要藥物的治療，例如細菌性的或真菌性的眼內炎、病毒性視網膜炎、玻璃體視網膜病、弓形體病、眼色素層炎、腫瘤、血管疾病、糖尿病性視網膜病、老年性斑退化、青光眼等等。為了克服這些困難，已經研究了各種給藥方法。
有的作者用靜脈內注射熱敏脂質體，用微波產生的的脈衝使脂質體在視網膜血管中溶解(Khoobehi B.et al.0phthalmology 1988 Jul，95(7)950-5)。
也已經敘述了將藥物注射到玻璃體液中(Martidis A.et al.0phthalmology2002，195(5)920-7)。
然而，這樣的注射常常要反覆進行，而且會對眼結構帶來危險的併發症。
最後，有人提出用緩釋眼植入物，例如Vitrasert，這是一種手術植入的眼內的植入物，它在六個月內釋放更息洛韋(Morley MG Et al 0phthalmology 1996；103(10)1517)。
從上述的報告中清楚地看到，只有通過非常複雜的、費時和昂貴的方法，才可能把藥物輸送到眼的後部。

發明內容
現在，已經發現了能夠克服現有技術困難的適用於眼科疾病的治療的藥物組合物。所述的組合物包含固體脂質的納米顆粒(SLN)，其平均直徑在50-400nm之間，優選在100-200nm之間，其中在所述的納米顆粒中結合了用於特定的眼科治療的藥物活性的物質。
所述的組合物被製備成兩種形式，一種形式適合於靜脈內給藥，一種適合於局部眼部應用。
現已發現，本發明的固體脂質納米顆粒能夠將藥物輸送到玻璃體液和輸送到視網膜，通過上述的給藥途徑克服了現有技術的困難。
具體實施例方式
本發明涉及使用固體脂質納米顆粒(SLN)來製備適用於眼科疾病治療的藥物組合物。將用於特定的眼科治療的藥理學活性物質結合在所述的納米顆粒中。含有藥理學活性物質的納米顆粒基本上按照歐洲專利No.0526666的方法製備的，該方法包含以下的步驟a)將含有藥物或其複合物的溶化的脂質物質與包含並優選由水、表面活性劑、輔助表面活性劑、任選地該藥物的抗衡離子構成的混合物一起混合，預熱到至少等於所述的脂質物質的熔融溫度的溫度，這樣得到具有至少等於所述的脂質物質的熔融溫度的溫度的微乳劑；b)將在步驟a)得到的微乳劑分散在冷卻到2-5℃之間的水或水性介質中，這樣得到結合了藥物的固體脂質物質的分散體；c)將在步驟b)中得到的分散體用水或用水性介質通過滲濾法來洗滌，以便實際上完全除去表面活性劑和輔助表面活性劑；d)將在步驟c)中得到的分散體通過冷凍乾燥或噴霧乾燥或蒸發，以便得到結合了藥物的固體脂質納米顆粒(SLN)。
步驟a)的微乳劑可用滅菌過濾器過濾滅菌。在步驟c)中得到的分散體可在高壓鍋中滅菌或用滅菌過濾器過濾滅菌。
按照另一個實施方案，將在步驟a)中得到的微乳劑加入包含，優選由水、表面活性劑、輔助表面活性劑和脂質構成的混合物中，加熱到至少等於所述的脂質物質的熔融溫度的溫度，將這樣得到的混合物分散在冷卻到2-5℃之間的水或水性介質中。
按照另一個實施方案，在步驟a)結束時，加入一種適合於在體積上使該脂質納米顆粒穩定化的物質。
用於本發明方法的脂質物質選自-甘油三酯，特別是三月桂精、三己精、三硬脂精、三棕櫚精、癸酸/辛酸甘油三酯(Mygliol，Captex，和Labrafac)；-甘油二酯，特別是二棕櫚精和二硬脂精；-甘油單酯，特別是甘油硬脂酸酯(Myvapex 600)和甘油棕櫚硬脂酸酯(Precirol)；-脂肪醇，特別是鯨蠟醇和硬脂醇；-具有C10-C22鏈的脂肪酸，癸酸、亞油酸和它們的多元醇酯；-膽固醇和它的酯，特別是膽固醇半琥珀酸酯、膽固醇丁酸酯和膽固醇棕櫚酸酯。
表面活性劑選自-卵磷脂，如Lipoid 75和Epicuron 200，磷脂和它們的氫化形式，以及它們的合成和半合成衍生物；-膽鹽，特別是甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、和牛磺脫氧膽酸鈉；-Tween 20，Tween 40，Tween 80，Span 20，Span 40和Span 60；-乳化劑，特別是明膠。
輔助表面活性劑選自-低分子量的醇或二醇，特別是丁醇、己醇和己二醇；-低分子量的脂肪酸，特別是丁酸和辛酸；-磷酸酯、苄醇和膽鹽。
適合於在體積上使脂質納米顆粒穩定化的物質選自二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺-PEG、二醯基磷脂醯基乙醇胺-PEG(PEGM.W.750-2000)和用PEG-甲基醚PEG化的脂肪酸(PEG M.W.750-2000)。
本發明適用於眼科疾病治療的藥理學活性物質可以是親水性類型的或疏水性類型的，可包含抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、用於糖尿病性視網膜病的藥物、固醇或非固醇抗炎劑、和抗青光眼藥。優選地，所述的藥理學活性物質選自兩性黴素、咪康唑、更昔洛韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、泛昔韋、阿糖腺苷、碘苷、β-幹擾素、紫杉醇、甲氨蝶呤、阿黴素、促血管生成素1、雙氯高滅酸、吲哚美辛、ketorolac、吡羅昔康、氟比洛芬、地塞米松、曲安西龍、氫可的松、氟米龍、利美索龍、噻嗎洛爾、倍他洛爾、和乙醯唑胺。
本發明固體脂質納米顆粒(SLN)的平均直徑在50-400nm之間，優選在100-200nm之間，多分散性在0.06-0.30之間，優選在0.10-0.20之間。
所述的SLN的藥理學活性物質含量在0.1-7.0％之間。
它們可用來製備用於靜脈內給藥或局部眼部應用的藥物組合物。
用於靜脈內給要的組合物這樣製備將SLN分散在等滲水性溶液中，所用的SLN的量為能得到10-250mg/mlSLN的濃度。
優選的所述水性溶液通過加入甘油達到等滲。
用於局部眼部給藥的組合物以同樣的方法製備，再加入0.1-0.4％增拈物質，例如聚乙烯醇或羥基丙基纖維素，並含1.0-25％w/v的SLN。
本發明還涉及眼科疾病的治療方法，包含，優選由治療有效量的如上定義的藥物組合物的靜脈內或局部眼部給藥構成。
用於靜脈內給藥的劑量為0.01-5.0mg活性物質/千克體重的組合物的量。用於局部眼部給藥的劑量為0.01-5.0mg活性物質/眼的組合物的量。
本發明組合物與現有技術比較有著重要的優點，表現在製備和應用的簡單性和活性物質的藥效上。
在許同給藥和局部眼部給藥之後，它們確實能使SLN傳輸到眼的後部。
在任何情況下，血-視網膜屏障都容易克服，結合在SLN中的活性物質可達到玻璃體液和視網膜。
應該注意的是，即使活性物質是實際上不溶解在水性介質中的，所述的組合物也能跨越血-視網膜屏障而傳輸。
最後，用於靜脈內給藥的組合物可通過如上所述的體積上穩定化的SLN來構建，其優點是可使得它們被巨噬細胞的吞吸最小化。
為了說明固體脂質納米顆粒的製備方法以及所得到的產物和它的眼科給藥的效果，報告以下的實施例。
實施例1(製備SLN)含有1∶2慶大黴素-十六烷基磷酸酯的200mg熔融的硬脂酸(在70℃)(28.25mg，相當於12mg慶大黴素)複合物加入由過濾水(2ml)、Epikuron200(150mg)和牛磺膽酸鈉(285ng)構成的混合物中，加熱到70℃。得到的微乳劑(溫度為70℃)用機械攪拌器分散在2-3℃的水中，體積比為1/5，得到固體脂質納米顆粒(SLN)。
得到的分散體通過滲濾用水洗滌兩次，用於注射。
SLN的平均直徑為75nm，多分散性為0.2，凍乾產品的慶大黴素含量為3.3％。
實施例2(靜脈內給藥)用實施例1製備的固體脂質納米顆粒SLN)製備了等滲水性分散體，所具有的SLN濃度相當於6mg/ml慶大黴素。
將分散體注射入三隻雄性紐西蘭白兔(體重2.8-3.5kg)的耳緣靜脈。慶大黴素的注射劑量為1.5mg/kg。
將購得的Gentomil，含相同劑量的慶大黴素，注射入另外三隻體徵相同的兔子作為對照。
給藥後1小時，得到以下結果，代表在各個眼區域中的慶大黴素濃度的平均值。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大黴素的濃度右眼＝300ng/100μl左眼＝326ng/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度右眼＝499ng/100μl左眼＝531ng/100μl-在視網膜中慶大黴素的濃度右眼＝1225ng/100μl左眼＝1365ng/100μl(b)Gentomil組合物-在水性體液中慶大黴素的濃度右眼＝50ng/100μl左眼＝56ng/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度
右眼＝3.5ng/100μl左眼＝2.5ng/100μl-在視網膜中慶大黴素的濃度無法檢出。
實施例3(靜脈內給藥)重複實施例2，但不同處在於注射劑量為2mg/kg。
給藥後三小時，得到以下結果。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大黴素的濃度右眼＝244ng/100μl左眼＝120ng/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度右眼＝126ng/100μl左眼＝157ng/100μl-在視網膜中慶大黴素的濃度右眼＝99.5ng/100μl左眼＝84ng/100μl(b)Gentomil組合物-在水性體液中慶大黴素的濃度右眼＝40ng/100μl左眼＝36ng/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度無法檢出-在視網膜中慶大黴素的濃度無法檢出。
實施例4(局部外用眼部給藥)用實施例1製備的固體脂質納米顆粒(SLN)製備等滲水性分散體，所具有的SLN的濃度相當於2mg/ml慶大黴素。
將聚乙烯醇(M.W.20000)加入該分散體作為增粘劑，其量為分散體的0.2％。用三隻具有實施例2所述的體徵的兔子做實驗。
將50μl SLN分散體局部外用到每隻兔子的一個眼睛的下結膜袋內，進行給藥。
作為對照，以相同方式通過購得的稱為Genticol的組合物將相同劑量的慶大黴素給予三隻具有相同體徵的兔子。
給藥後1小時，得到以下結果，代表慶大黴素在眼內的濃度的平均值。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大黴素的濃度＝10ng/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度＝2.76ng/100μ-在視網膜中慶大黴素的濃度＝890ng/100μl(b)Gentomil組合物-在水性體液中慶大黴素的濃度＝5ng/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度無法檢出-在視網膜中慶大黴素的濃度無法檢出實施例4(局部外用眼部給藥)重複實施例4，但不同之處在於給藥劑量為200μl。
給藥後1小時，得到以下結果，代表慶大黴素在眼內的濃度的平均值。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大黴素的濃度＝35μg/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度＝7.84μg/100μ-在視網膜中慶大黴素的濃度＝5.4μg/100μl(c)Gentomil組合物-在水性體液中慶大黴素的濃度＝16μg/100μl-在玻璃體液中慶大黴素的濃度痕量-在視網膜中慶大黴素的濃度痕量
權利要求
1.固體脂質納米顆粒(SLN)在製備適用於通過靜脈給藥或局部外用眼部給藥的眼科疾病的治療的藥物組合物中的用途，其中所述SLN與用於治療所述疾病的藥理學活性的物質結合。
2.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的SLN的平均直徑在50-400nm之間，多分散性在0.06-0.30之間。
3.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的SLN的平均直徑在100-200nm之間，多分散性在0.10-0.20之間。
4.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的SLN具有的藥理學活性物質的含量在0.1-7.0％之間。
5.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的適用於通過靜脈內給藥治療眼科疾病的藥物組合物基本上由所述的SLN在等滲水性溶液中的分散體構成，該分散體所具有的SLN的濃度在10-250mg/ml之間。
6.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的適用於通過局部外用眼部給藥治療眼科疾病的藥物組合物基本上由所述的SLN在等滲水性溶液中的分散體構成，該分散體所具有的SLN的濃度在1.0-25％w/v之間，並還含有0.1-0.4％的增粘物質。
7.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的藥理學活性的物質選自兩性黴素、咪康唑、更昔洛韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、泛昔韋、阿糖腺苷、碘苷、β-幹擾素、紫杉醇、甲氨蝶呤、阿黴素、促血管生成素1、雙氯高滅酸、吲哚美辛、ketorolac、吡羅昔康、氟比洛芬、地塞米松、曲安西龍、氫可的松、氟米龍、利美索龍、噻嗎洛爾、倍他洛爾、和乙醯唑胺。
8.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的SLN通過以下方法製備，其中a)將含有藥物或其複合物的熔融的脂質物質與包含水、表面活性劑、輔助表面活性劑、和任選地該藥物的一種抗衡離子的混合物一起混合，預熱到至少等於所述脂質物質的熔融溫度的溫度，由此得到微乳劑，其溫度至少等於所述的脂質物質的熔融溫度；b)將在步驟a)中得到的微乳劑分散在冷卻到2-5℃之間的水或水性介質中，由此得到結合了藥物的固體脂質納米顆粒的分散體；c)將在步驟b)中得到的分散體用水或水性介質通過滲濾進行洗滌，基本上完全除去表面活性劑和輔助表面活性劑；d)將在步驟c)中得到的分散體通過冷凍乾燥或噴霧乾燥或蒸發，由此得到結合了藥物的固體脂質納米顆粒(SLN)。
9.如權利要求8所述的用途，其特徵在於，在步驟a)中得到的微乳劑加入包含水、表面活性劑、輔助表面活性劑、和脂質的混合物中，加熱到至少等於脂質的熔融溫度的溫度，將這樣得到的混合物分散在冷卻到2-5℃的水或水性介質中。
10.如權利要求8所述的用途，其特徵在於，在步驟a)結束時，加入適合於使SLN穩定化的物質，所述的物質選自二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺-PEG、二醯基磷脂醯基乙醇胺-PEG(PEG M.W.750-2000)和用PEG-甲基醚PEG-化的脂肪酸(PEG M.W.750-2000)。
11.治療眼科疾病的方法，包含治療有效量的藥物組合物的靜脈內或局部外用眼部給藥，所述藥物組合物包含含有用於治療所述眼科疾病的藥理學活性的物質的固體脂質納米顆粒。
12.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，用於靜脈內給藥的劑量是含有每千克體重0.01-5.0mg活性物質的所述組合物的量。
13.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，用於局部外用眼部給藥的劑量是含有對每隻眼睛0.01-5.0mg活性物質的所述組合物的量。
14.適用於通過靜脈內或局部外用眼部給藥的治療眼科疾病的藥物組合物，基本上由固體脂質納米顆粒(SLN)的等滲水性分散體構成，該納米顆粒的平均直徑在50-400nm之間，多分散性在0.06-0.30之間，用於治療所述疾病的藥理學活性物質結合在所述的SLN中。
15.如權利要求14所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的水性分散體含有增粘物質。
16.如權利要求14所述的組合物，其特徵在於，所述的SLN的平均直徑在100-200nm之間，多分散性在0.10-0.20之間。
17.如權利要求14所述的組合物，其特徵在於，為了用於靜脈內給藥，所述的等滲水性分散體所具有的SLN的濃度在10-250mg/ml之間。
18.如權利要求14所述的組合物，其特徵在於，為了用於局部外用眼部給藥，所述的等滲水性分散體所具有的SLN的濃度在1-25％w/v之間，並含有0.1-0.4％的增粘物質。
19.如權利要求14所述的組合物，其特徵在於，所述的SLN含有的藥理學活性物質的含量在0.1-7.0％之間。
20.如權利要求14所述的組合物，其特徵在於，所述的藥理學活性的物質選自兩性黴素、咪康唑、更昔洛韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、泛昔韋、阿糖腺苷、碘苷、β-幹擾素、紫杉醇、甲氨蝶呤、阿黴素、促血管生成素1、雙氯高滅酸、吲哚美辛、ketorolac、吡羅昔康、氟比洛芬、地塞米松、曲安西龍、氫可的松、氟米龍、利美索龍、噻嗎洛爾、倍他洛爾、和乙醯唑胺。
21.如權利要求14所述的組合物，其特徵在於，所述的SLN的脂質選自三月桂精、三己精(tricapriloin)、三硬脂精、三棕櫚精、癸酸/己酸甘油三酯、二棕櫚精、二硬脂精、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚硬脂酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、有C10-C22鏈的脂肪酸、膽固醇半琥珀酸酯、膽固醇丁酸酯和膽固醇棕櫚酸酯。
全文摘要
固體脂質納米顆粒(SLN)在製備適用於通過靜脈給藥或局部外用眼部給藥的眼科疾病的治療的藥物組合物中的用途，所述的SLN的平均直徑在50－400nm之間，其中所述SLN與用於治療所述疾病的藥理學活性的物質結合。
文檔編號A61K9/107GK1756529SQ200380109872
公開日2006年4月5日 申請日期2003年10月31日 優先權日2002年10月31日
發明者瑪瑞亞·羅莎·加斯庫, 簡·帕羅·查亞, 瑪可·琺巴茲奧·薩彤 申請人:瑪瑞亞·羅莎·加斯庫, 簡·帕羅·查亞