矽氧烷瘢痕治療製劑的製作方法

2023-10-04 10:25:44 2

專利名稱：矽氧烷瘢痕治療製劑的製作方法
矽氧烷瘢痕治療製劑相關串請的引用本申請要求2009年6月18日提交的美國專利申請第12/487，498號的優先權。背景裂傷和損害皮膚完整性的其他創傷是十分普通的，以致大多數人已經經歷過它們，從平凡的例如磨破的膝蓋，到危及生命的例如刺傷或嚴重燒傷。皮膚的許多破裂增加了通過瘢痕形成而造成外貌損傷的可能性。瘢痕組織的發展是對損傷的防禦響應，因為其修復皮膚中的裂口，消除了潛在感染和再損傷的部位。然而，瘢痕組織的蔓延形成可以導致缺乏顏色或周圍皮膚的一致性的 硬的真皮表面。因為瘢痕組織的柔性和彈性不同於天然皮膚的柔性和彈性，所以瘢痕組織可以最終限制受影響的那些人的壽命。瘢痕組織通常比周圍區域中的皮膚組織更硬。這對在例如在膝蓋或肘上或在膝蓋或肘後面的皮膚經歷變形和彈性應力時的瘢痕組織來說是尤其正確的。這樣的區域可以在皮膚/瘢痕組織邊緣處經歷撕裂。覆蓋具有天然紋道以利於彎曲的區域例如手掌上的掌紋的瘢痕組織，尤其是新的瘢痕，在這些彎曲掌紋處常常是薄弱的。由張開和閉合手造成的拉伸可以使這些天然紋道處的瘢痕組織破裂，導致紋道的任一側上的瘢痕組織的積累，造成紋道中新形成的組織甚至具有對隨手運動而撕裂的甚至更大的敏感度。一般而言，創傷部位的天然形貌可以增加再撕裂的可能性，導致長的癒合時間。瘢痕組織的柔性和柔度的缺乏由以下事實而複雜化當瘢痕變厚、堅韌和無彈性時結疤區域在形成期間和在形成之後可以變得自然收縮。因此，具有大範圍皮膚損傷的那些人例如燒傷受害者的運動可能被嚴格限制。嚴重燒傷的手在握緊時可以變得僵硬。由在腰部周圍燒傷造成的瘢痕組織可能妨礙大多數人認為理所當然的扭轉運動。用於治療創傷的一些製劑被配製為對癒合期間形成的瘢痕組織的性質具有積極效果。例如，一些創傷敷料具有例如減少創傷乾燥和防止紫外光暴露的功能。這樣的製劑可以預防重複開裂和乾燥，導致相對於沒有製劑時形成的瘢痕組織，具有改進的柔性、彈性和顏色特徵的瘢痕組織的形成等。一些製劑由嚴格的有機材料例如凝膠製成。凝膠具有使得它們適合於作為創傷敷料的性質。凝膠可以通過直接接觸創傷來冷卻創傷，還使創傷免於汙染。凝膠的另一個有用性質是它們的稠度許多凝膠在彈性和變形性方面類似於皮膚，且它們可以隨著它們附接的皮膚和組織表面彎曲、隆起和拉伸，而不會在癒合創傷部位處造成撕裂或應力。然而，凝膠能夠隨著時間而迅速變幹，在結構上和/或化學上分解，且它們通常必須被再次施用，這對患者來說可能是痛苦的過程，尤其是如果敷料的稠度由於乾燥而已經變硬時。一些凝膠可以吸收溼氣，發展了軟的或液體的稠度。一旦凝膠稠度已經受損，細菌感染的可能性增加。已經發現矽氧烷凝膠在治療創傷和瘢痕組織方面通常優於其他類型的凝膠產品。矽氧烷凝膠通過在創傷部位上方形成基於矽氧烷的聚合物基質起作用。諸如二甲矽油、二甲娃油交聯聚合物(dimethicone crosspolymer)和其他娃氧燒的聚合物前體被包含在施用至創傷部位的可塗抹製劑中。一些聚合物前體製劑包括熱解法二氧化矽。該製劑還包含在將製劑施用至創傷部位之後開始蒸發的揮發性組分。在揮發性化合物從可塗抹製劑蒸發之後，聚合物基質開始形成。在許多情況下，製劑是搖溶的，尤其是如果製劑包含熱解法二氧化矽時。在施加應力例如施加至創傷時，搖溶製劑從硬的稠度變化至流體樣稠度，且一旦除去應力就回復至較硬的、較低流體的稠度。該性質給予矽氧烷凝膠前體製劑以下能力容易地在創傷上方塗抹成相對薄的層且保持在適當的地方而不會從創傷部位漸漸地流走，這些全部在創傷部位處具有最小的應力和剪切。矽氧烷凝膠的另一個優點是，已顯示一些矽氧烷凝膠在瘢痕組織形成時對瘢痕組織的性質具有有益效果，減少了瘢疤形成程度並改進了形成的瘢痕組織的質地，使得痊癒創傷的最終外觀更像周圍的皮膚。例如，一些矽氧烷製劑當被施用至發展的或新形成的瘢痕組織時，已經證明了隨著持續的施用使瘢痕極好的褪色和甚至接近消失的能力。不同於市場上用於幫助創傷癒合的其他可塗抹製劑，一旦產生聚合度以形成矽氧烷聚合物基質，所得到的凝膠就通常具有隨著時間保持其稠度的能力。此外，未被施用的產品比其他類型的凝膠可以更容易儲存和使用，這是因為其可以作為在施用之前不會「凝固 (set) 」的矽氧烷聚合物基質前體被施用。因為矽氧烷凝膠在發展瘢痕組織方面具有這樣的有益效果，所以期望這樣的製劑還具有包括添加劑的能力，該添加劑將另外的有用功能賦予凝膠。例如，儘管前述基於矽氧烷的製劑證明優良的瘢痕減少性質，但發展的瘢痕組織對顏色和/或質地變化以及例如在暴露於紫外線和其他輻射波長之後的熱損傷的其他類型損傷敏感。因此，期望將防曬化合物結合到製劑中，防曬化合物在基質形成之後將被保留。此外，最好通過凝膠的局部施用而對其起作用的燒傷和其他損傷可能繼續是非常痛苦的，甚至在創傷已經開始結疤之後。然而，基質形成製劑的施用可能阻止鎮痛物的局部施用不同於繃帶型覆蓋物，大部分局部凝膠不能被簡單地提升和重新定位。因此，可能期望基質形成製劑包括至少一種疼痛減輕化合物。不幸的是，矽氧烷基質前體的使用已經嚴重限制了可以被包括在矽氧烷創傷敷料中的添加劑種類。許多期望的添加劑並不易於在諸如構成可塗抹製劑的二甲矽油和其他矽氧烷的基質前體的混合物中溶劑化。例如，許多有效的和通常使用的防曬劑添加劑，例如諸如氰雙苯丙烯酸辛酯、奧西諾酯、辛水楊酯和羥甲氧苯酮，在預聚合製劑中可能並不充分溶解。在預聚合製劑中具有差的溶解度的期望的添加劑的其他實例包括減少疼痛和炎症的可的松型化合物，例如諸如醋酸氫化可的松。一種利用矽氧烷基質形成創傷製劑的優點、還允許在矽氧烷創傷敷料製劑中包括其他不溶性添加劑的方法作為創傷敷料製劑領域中的顯著進步將是受歡迎的。發明簡述已經驚人地發現，某些揮發性活性助劑(除了揮發性組分之外)和某些活性物的使用能夠將活性物結合到矽氧烷基質中，所述活性物在基質前體中另外具有有限的溶解度或沒有溶解度。這是更加驚人的，因為即使與活性物複合，以及即使預期開發的基質會阻礙複合的活性助劑蒸發的能力，能夠將活性物結合到形成基質中的複合物實際上仍然保留了良好的揮發度。驚人的是，揮發性活性助劑並不與活性物一起被結合在基質內。相反，在不含活性助劑下不溶於基質前體中的不溶性活性物在基質形成期間仍然結合在基質內，即使揮發性活性助劑不保持與活性物複合，而是分離和蒸發失去。甚至更驚人的是，活性物在基質內可以具有流動性，導致通過凝膠遷移到創傷部位的能力，如通過鎮痛藥添加劑的效力所證明。此外，預期揮發性活性助劑的蒸氣壓將在揮發性活性助劑與活性物複合之後並通過與活性物一起結合到開發的矽氧烷基質內而降低。然而，揮發性活性助劑保持足夠的蒸氣壓，使得其可以乾淨地蒸發掉。揮發性活性助劑例如本文確定的那些揮發性活性助劑的使用容許將不同的添加劑類型結合到矽氧烷基質形成的製劑中。本發明能夠將不溶性活性物結合到矽前體的混合物中，顯著地擴展了矽氧烷凝膠創傷癒合技術的有用性。附圖
描述圖I-乾燥測試結果。最低曲線、中間曲線和最高曲線分別用圖描繪防曬劑、鎮痛藥和對照凝膠的乾燥結果。發明詳述
矽氧烷基質前體本發明的基質形成組合物包含矽氧烷基質前體、揮發性組分、活性組分和揮發性活性助劑。一旦將組合物施用至創傷或瘢痕部位，揮發性組分和揮發性活性助劑就部分地或完全地從組合物蒸發，留下I)參與基質形成的組分以及2)存在於基質中的一種或多種活性組分。通常，參與基質形成的組分是一種或多種矽氧烷，它們中的一種或多種具有有機特徵，即，包含有機組分，例如帶有烴基。優選的是聚二甲基矽氧烷，例如二甲矽油和二甲矽油交聯聚合物。聚合物基質可以通過使用代替二甲矽油和二甲矽油交聯聚合物或除了二甲矽油和二甲矽油交聯聚合物之外的其他聚二甲基矽氧烷來形成。具體地，認為涉及其他聚矽氧烷且特別是其他二烷基聚矽氧烷的聚合當與下面列出的揮發性組分、揮發性活性助劑和活性物一起使用時，可以形成展示本發明優點的基質。這樣的基質在本發明的範圍內。熱解法二氧化矽賦予預聚合的組合物搖溶稠度。熱解法二氧化矽還在結構上參與凝膠，但其對聚合過程的貢獻或在聚合過程中的參與(如果有的話)是不清楚的。假如存在揮發性組分，那麼製劑中的基質前體通常可以在室溫(25K)下儲存延長的時間段，例如1、2、4、6、12個月或甚至更長，而不會經歷顯著的聚合。優選的是，基質前體包含例如二甲矽油交聯聚合物的交聯聚合物組分以及二甲矽油。在一些實施方式中，矽氧烷組分以在約25 七％至60wt %範圍內的重量百分比存在。在優選的實施方式中，矽氧烷組分在30wt %至50wt %範圍內存在。在更優選的實施方式中，矽氧烷組分以在約35界七％至45wt%範圍內的量存在。優選的矽氧烷組分是二甲矽油。交聯聚合物組分優選地以在約.5界七％至約8界七％範圍內，和更優選地在約I. 5 〖％至5wt%範圍內的量存在。揮發性組分本發明的組合物包含揮發性組分(不同於下面討論的揮發性活性助劑)。在將組合物施用至創傷部位之後，揮發性組分通常開始蒸發。在一些實施方式中，矽氧烷基質的形成可以在蒸發開始之後立即開始，繼續進行進一步的蒸發。在其他實施方式中，矽氧烷基質在揮發性組分蒸發期間的某一時間明顯地開始形成，在該時間之前僅有可忽略的形成。在優選的實施方式中，揮發性組分有限地參與或不參與聚合，但易於在基質前體中溶劑化或溶解。優選的實例是很少作為反應物參與或不作為反應物參與矽氧烷聚合的揮發性矽氧烷化合物。例如，環狀矽氧烷在矽氧烷中通常展示良好的溶劑化和揮發性特性，且它們參與基質形成通常是相對低的，這是由於所有的矽烷氧原子不可用於聚合的事實。更優選的是帶有包含氫或少於四個碳原子的烴基的成分的環戊矽氧烷。包含氫或一個碳原子的烴基的成分是最優選的。揮發性組分的優選的量在約12wt%至約45wt%範圍內。更優選的量在約15wt%至28wt%範圍內。最優選的量在約20wt%至25wt%範圍內。揮發性組分優選地以使得揮發性組分在約30°C至40°C範圍內的一個或多個溫度下在15分鐘之後蒸發超過50%的量存在。一般而言，揮發性組分起作用使得在其部分或全部蒸發之後，聚合物基質開始形成。因此，在一些實施方式中，揮發物的存在可以用於完全或部分地抑制聚合過程，使得在開始揮發之後，聚合速率增加。一般而言，本發明的組合物並不限於上面具體描述的化合物，而是寬泛地包括這樣的化合物，該化合物可以以相對量被使用，使得它們在創傷施用之前完全或部分地抑制矽氧烷基質的形成，但在將製劑施用至創傷之後開始蒸發，矽氧烷基質形成完成時完全或部分地蒸發。在一些實施方式中，在完全蒸發之前，揮發性組分蒸發隨時間成平穩狀態。在其他實施方式中，在矽氧烷基質完全地形成之後，揮發性組分的蒸發繼續。優選的是，揮發性組分在3小時內蒸發至小於其原始重量(儲存濃度)的5%範圍內，但在一些實施方式中，揮發物在3小時內蒸發至大於其原始重量的10^^20%和30%範圍 內。在一些實施方式中，在使用之前和在儲存期間揮發性組分濃度的重量百分比在約5%至約40%範圍內。在其他實施方式中，在使用之前和在儲存期間揮發性組分濃度的重量百分比在約15%至約35%範圍內。在優選的實施方式中，在使用之前和在儲存期間揮發性組分濃度在約18%至約30%範圍內。活性物和揮發性活性助劑本發明的創傷癒合製劑包含揮發性活性助劑。不期望受理論束縛，認為揮發性活性助劑幫助活性物在基質前體中溶劑化。已經發現作為與某些活性物在一起的揮發性活性助劑而起作用的某些化合物具有明顯地揮發的能力，儘管這些化合物與由生長的基質所圍繞且本身並不最終揮發的活性物在化學上締合的事實。許多普通的紫外線吸收劑並不易於溶解在包含矽氧烷基質前體的溶液中。然而，已經發現許多紫外線吸收劑可以在肉豆蘧酸酯的存在下在矽氧烷基質前體溶液中溶劑化。例如，眾所周知的具有以下不同結構的Escalol紫外線吸收劑可以被引入到矽氧烷基質中氰雙苯丙烯酸辛酯(ISP Escalol 597)
O /奧西諾酯(ISPEscalol 557)
權利要求
1.一種可塗抹製劑，用於幫助創傷癒合以及改善創傷部位處的上皮發展後的組織的特性,所述製劑包含 a)揮發性組分； b)矽氧烷基質前體；其中所述前體能夠在所述揮發性組分蒸發期間在約95至100華氏度範圍內的溫度下形成矽氧烷基質； c)活性組分，其在所述矽氧烷基質前體中具有低的混溶性和低的溶解度； d)揮發性活性助劑； 其中所述揮發性活性助劑能夠與所述活性組分形成複合物以形成可溶性活性組分；其中所述複合物可混溶在所述矽氧烷基質前體中；且其中在形成所述矽氧烷基質之後，所述揮發性活性助劑的全部或一部分從所述製劑蒸發。
2.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑是具有在約6至13個碳原子範圍內的碳鏈長度的直鏈酸與甲醇、乙醇或具有在約3至約8個碳原子範圍內的總碳含量的仲醇的酯。
3.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑是包括具有三個或更多個碳的直鏈和一個或多個羥基的二元醇；且其中所有羥基在包括末端碳在內的相鄰碳上。
4.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑是取代的或未被取代的異山梨醇。
5.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述活性組分包括具有防曬活性的藥劑。
6.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述活性組分包括具有抗組胺或緩解疼痛活性的劑。
7.如權利要求5所述的可塗抹製劑，其中所述活性組分包括以下物質中的一種或多種氰雙苯丙烯酸辛酯(ISP Escalol 597)、奧西諾酯(ISPEscalol 557)、辛水楊酯(ISPEscalol 587)或羥甲氧苯酮(ISP Escalol 567)。
8.如權利要求6所述的可塗抹製劑，其中所述活性組分包括醋酸氫化可的松USP。
9.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑包括異山梨醇二甲醚。
10.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑包括肉豆蘧酸異丙酯。
11.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑包括戊二醇。
12.如權利要求6所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑包括肉豆蘧酸異丙酯。
13.如權利要求8所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑包括異山梨醇二甲醚。
14.如權利要求13所述的可塗抹製劑，其中所述揮發性活性助劑包括戊二醇。
15.如權利要求I所述的可塗抹製劑，其中所述矽氧烷基質前體包括二甲矽油交聯聚合物、熱解法二氧化矽和二甲矽油。
16.如權利要求I所述的方法，其中所述揮發性組分是環戊矽氧烷。
17.一種製備用於幫助創傷癒合和瘢痕組織發展的可塗抹製劑的方法，所述製劑包含 a)揮發性組分； b)矽氧烷基質前體；其中所述前體能夠在所述揮發性組分蒸發期間在約95至100華氏度範圍內的溫度下形成矽氧烷基質； c)活性組分，其在所述矽氧烷基質前體中具有低的混溶性和低的溶解度；d)揮發性活性助劑； 其中所述揮發性活性助劑能夠與所述活性組分形成複合物以形成可溶性活性組分；其中所述複合物可混溶在所述矽氧烷基質前體中；且其中在形成所述矽氧烷基質之後，所述揮發性活性助劑的全部或一部分從所述製劑蒸發， 所述方法包括以下步驟 a)提供所述活性組分 b)提供所述揮發性活性助劑 c)提供矽氧烷基質前體 d)在所述揮發性活性助劑和可混溶的所述活性組分之間形成複合物。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述矽氧烷基質前體包括二甲矽油交聯聚合物、熱解法二氧化矽和二甲矽油，且所述揮發性組分包括環戊矽氧烷。
19.如權利要求17所述的方法，其中所述揮發性活性助劑包括肉豆蘧酸異丙酯，且所述活性組分包括以下物質中的一種或多種氰雙苯丙烯酸辛酯(ISP Escalol 597)、奧西諾酯(ISP Escalol 557)、辛水楊酯(ISP Escalol587)或羥甲氧苯酮(ISP Escalol 567)。
20.如權利要求17所述的方法，其中所述揮發性活性助劑包括戊二醇和/或異山梨醇二甲醚，且所述活性組分包括醋酸氫化可的松。
全文摘要
公開了1)一種用於顯著地增加有用活性物在矽氧烷基質形成的製劑中的溶解度的方法，和2)相關的製劑本身。揮發性活性助劑用於得到包含至今不溶於矽氧烷的添加劑的新凝膠。
文檔編號A61F13/00GK102802572SQ201080033062
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月18日 優先權日2009年6月18日
發明者保羅·蓋勒博德 申請人:先進生物技術公司