一種一步法合成Citran類化合物及其非對映體的合成方法

2023-10-04 16:42:29

一種一步法合成Citran類化合物及其非對映體的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種一步法合成Citran類化合物(6a,7,8,9,10,10a-六氫-3,6,9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1,9-橋氧-6氫-二苯並吡喃)及其非對映體的合成方法，它以商業易得的產品為原料，經過一步合成6a,7,8,9,10,10a-六氫-3,6,9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1,9-橋氧-6氫-二苯並吡喃及其非對映體。該合成方法只有一步反應，分離步驟少，合成過程經濟。本發明具有合成效率高，生產成本低，合成步驟少，其產物生物活性高，具有成藥及工業化應用的前景。
【專利說明】一種一步法合成⑴130類化合物及其非對映體的合成方法

【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物及天然產物合成領域,尤其是涉及一種一步法合成類化合物及其非對映體的合成方法。

【背景技術】
[0002]以廿￡111類化合物是一大類重要的天然產物，它們都具有很高的生物活性。例如釷311類化合物(61 7，8，9，10，10&-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1)及其非對映體(非對映體即63，7,8,9, 10，10&六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃2)(如圖1所示)，他們具有很好的抗組氨的能力，具有開發成抗過敏藥物的前景(專利:了？2002265463八)。
[0003]自從2002年分離至今還沒有關於這二個化合物合成的報導。


【發明內容】

[0004]本發明的目的在於提供一種一步法合成類化合物(6^1, 7，8，9，10，10&-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1)及其非對映體(6? 7, 8, 9, 10，1021-^^-3,6,9-^^^-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1，9-橋氧-6氫-二苯並吡喃2)的合成方法，該合成方法只需要經過一步反應，它具有很高的合成效率，能降低成本，減少合成步驟並且利於工業化生產。
[0005]本發明的目的是這樣實現的:
第一種一步法合成以廿冊類化合物(61 7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1,9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1)的合成方法，特徵是:將5-甲基-1，3-苯二酚3與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛4溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到如，7，8，9，10，10『六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並卩比喃1。
[0006]第二種一步法合成以廿冊類化合物(61 7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1,9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1)的合成方法，特徵是:
將5-甲基-1，3-苯二酚3與(22, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛5溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到68, 7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並卩比喃1。
[0007]第一種一步法合成以廿￡111類化合物的非對映體(61 7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃2)的合成方法，特徵是: 將5-甲基-1,3-苯二酚3與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到如，7，8，9，10，10『六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並批喃2。
[0008]第二種一步法合成類化合物的非對映體(68, 7，8，9，10，10&-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃2)的合成方法，特徵是:
將5-甲基-1,3-苯二酚3與純的(22, 62)-3,7, 11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛7溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到68, 7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並批喃2。
[0009]一步法同時合成以廿冊類化合物(61 7，8，9，10，10『六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1,9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1)及其非對映體(68, 7，8，9，10，10『六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1，9-橋氧-6氫-二苯並吡喃2)的合成方法，特徵是:
將5-甲基-1,3-苯二酚3與(22/2, 62/2)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛8溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到如，7，8，9，10，10&六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並批喃2。
[0010]在以上五種合成方法中:
所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、吡啶、隊^ 二甲基甲醯胺或隊^ 二甲基乙醯胺，優選為吡啶。
[0011]所述催化劑為脯氨酸、二級手性胺類化合物、乙二胺二乙酸鹽，優選為脯氨酸。
[0012]在以上五種合成方法中:化合物是根據結構式中的編號，用阿拉伯數字表示，16表不甲基。
[0013]本合成方法利用商業易得的化合物為原料，它有很好的非對映選擇性，直接一步可以合成這二個具有生物活性的化合物。該方法合成步驟少，分離步驟少，只經過一次柱色譜，具有工業化應用的前景。
[0014]本發明的優點在於:
(丄)、利用商業易得的原料，一步法合成具有很好生物活性的以廿冊類化合物63，7，8，9，10，10&-六氫-3，6，9-三甲基-6- (1- (4-甲基-3-戊烯基))-1，9-橋氧-6 氫-二苯並吡喃1及其非對映體2。
[0015](2^合成步驟少，分離步驟少，只經過一次柱色譜。
[0016](3),通過選擇反應原料3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛在6位雙鍵的2或2式構型來非對映選擇性控制得到以廿冊類化合物63，7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1及其非對映體2。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1 為釷冊類化合物 6已，7，8，9，10，1021-^^-3,6,9-^^^-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1及其非對映體2的分子結構圖；
圖2為類化合物第一種合成方法的示意圖；
圖3為以廿冊類化合物第二種合成方法的示意圖；
圖4為以廿冊類化合物的非對映體第一種合成方法的示意圖；
圖5為以廿冊類化合物的非對映體第二種合成方法的示意圖；
圖6為同時合成以廿冊類化合物及其非對映體方法的示意圖。

【具體實施方式】
[0018]以下再結合實施例對本發明作進一步說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例，凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。下述實施例中，收率未經優化。
[0019]實施例1:
將5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛4 (440 2 1^01)溶於吡啶中，加熱回流12小時，反應結束後旋幹吡啶，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到6? 7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1 (422呢，產率65%〉。其核磁氫譜數據為:?匪尺(400腿2，00013) 8 6.30 (8,邱，6.25 (8,邱，5.05 (釔了= 7.202, 1田，2.85 (8, 1田，2.24 (8, 3田，2.22 (8, 1田，2.21 — 2.18 (爪，1田，2.05 - 2.00 (111, 1田，2.00 - 1.95 (叫 1?)，1.87 - 1.80 (111, 1?)，1.77 - 1.71(111, 1田，1.66 (8, 3田，1.61 (8, 3?)，1.48 (8, 3?)，1.46 - 1.39 (111, 1?)，1.36(8, 3田，1.28 (111, 1田，1.24 — 1.19 (爪，1?)，1.19 — 1.13 (111, 1?)，0.63 ((1(1(1,】=25.1， 13.3，6.2 取，1?).實施例2:
將5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6 (440 2臟￠)1)溶於吡啶中，加入脯氨酸(20 11^)作為催化劑，加熱回流12小時，反應結束後旋幹吡啶，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到非對映體2 (477呢，產率73%〉。其核磁氫譜數據為:?匪尺(400冊12，0)013) 8 6.31 (8,1田，6.27 (8, 1田，5.17 (七，: = 7.0^, 1?)，2.85 (8, 1?)，2.25 (8, 3?)，2.21—2.19 (111, 1田，2.17 ((1(1,: = 4.5, 3.3 1?)，2.08 ((1(1(1,】二 11.6，5.3，2.9取，2田，1.95 - 1.85 (叫 1?)，1.82 - 1.73 (111, 3?)，1.71 (8, 3?)，1.65 (8,3田，1.46 - 1.38 (叫 1?)，1.37 (8, 3?)，0.96 (8, 3?)，0.87 (也，1 = 6.6，5.1取，1田，0.63 ((1(1(1, 了 = 25.0，13.3，6.1 取，1?).實施例3:
將5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3臟01)與(22/2, 62/2)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛8 (440 2 1^01)溶於吡啶中，加熱回流12小時，反應結束後旋幹吡啶，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到6? 7，8，9，10，10^-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃1 (189呢)及其非對映體 2 (252 呢)。
[0020]實施例4: 將 5-甲基-1,3-苯二酚 3 (186 呢，1.5^01)^^^(22, 62)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛7(220 1 1^01)溶於苯中，加熱回流12小時，反應結束後旋幹苯，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到非對映體2 (240 1118 ,產率7490。
[0021]實施例5:
將5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二燒三烯醒6 (440呢，2 11111101)溶於甲苯中，加入脯氨酸(20呢)作為催化劑，加熱回流11小時，反應結束後旋幹甲苯，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到化合物2 (120 呢，產率 18%)。
[0022]實施例6:
將5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲^-2,6,10-+:^^.^6(440呢，2 1^01)溶於XX 二甲基甲醯胺中，加熱回流12小時，反應結束後旋幹隊化？ 二甲基甲醯胺，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到化合物2(170 呢，產率 26%)。
[0023]實施例7:
將5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6 (440 2 1^01)溶於隊.二甲基乙醯胺中，加入脯氨酸(20呢)作為催化劑，加熱回流12小時，反應結束後旋幹隊化二甲基乙醯胺，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到化合物2 (203 1118，產率30%〉。
[0024]實施例8:
將5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)與(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6 (440 2 1^01)溶於二甲苯中，加入乙二胺二乙酸鹽(231118)作為催化劑，加熱回流12小時，反應結束後旋幹二甲苯，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到化合物2 (82 1118，產率13%)。
[0025]實施例9:
將 5-甲基-1，3-苯二酚 3 (186 呢，1.5^01)^^^(22, 62)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛5(220 1 1^01)溶於苯中，加熱回流12小時，反應結束後旋幹苯，得到淡黃色粗產物。柱色譜分離得到非對映體2 (120 1118 ,產率37%〉。
【權利要求】
1.一種一步法合成Citran類化合物的合成方法,其特徵在於: 將5-甲基-1,3-苯二酚3與(2Z/E，6Z)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛4溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到6a，7，8，9，10，1a-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並批喃I。
2.—種一步法合成Citran類化合物的合成方法,其特徵在於: 將5-甲基-1，3-苯二酚3與(2Z，6Z)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛5溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到6a，7，8，9，10，1a-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並批喃I。
3.—種一步法合成Citran類化合物的非對映體的合成方法,其特徵在於: 將5-甲基-1，3-苯二酚3與(2Z/E，6E)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到6a，7，8，9，10，1a-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並批喃2。
4.一種一步法合成Citran類化合物的非對映體的合成方法,其特徵在於: 將5-甲基-1，3-苯二酚3與(2E，6E)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛7溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹有機溶劑，得到淡黃色粗產物；柱色譜分離得到6a，7，8，9，10，1a-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並批喃2。
5.—種一步法同時合成Citran類化合物及其非對映體的合成方法,其特徵在於: 將5-甲基-1，3-苯二酚3與(2Z/E，6Z/E)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛8溶於有機溶劑中，加入催化劑或不加催化劑，加熱回流，反應結束後旋幹溶劑，得到淡黃色粗產物； 柱色譜分離得到6a，7，8，9，10，1a-六氫_3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1，9-橋氧-6氫-二苯並吡喃I及其6a，7，8，9，10，1a-六氫-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-橋氧-6氫-二苯並吡喃2。
6.根據權利要求1-5所述的合成方法，其特徵在於:所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、吡唆、N，N- 二甲基甲醯胺或N，N- 二甲基乙醯胺。
7.根據權利要求6所述的合成方法，其特徵在於:所述有機溶劑優選為吡啶。
8.根據權利要求1-5所述的合成方法，其特徵在於:所述催化劑為脯氨酸、二級手性胺類化合物、乙二胺二乙酸鹽。
9.根據權利要求8所述的合成方法，其特徵在於:所述催化劑優選為脯氨酸。
【文檔編號】C07D493/08GK104370933SQ201410588340
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月29日 優先權日:2014年10月29日
【發明者】曾會應, 段戴平, 方小牛 申請人:井岡山大學