一種穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液的製作方法

2023-10-04 05:58:44

專利名稱：一種穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液的製作方法
技術領域：
本發明涉及ー種藥物製劑，特別涉及ー種穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液及其製備方法。
背景技術：
莫西沙星的化學名為I-環丙基-7_(S，S-2, 8-重氮-ニ環[4. 3. O]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1，4- ニ氫-4-氧-3-喹啉羧酸,臨床常用其鹽酸鹽。本品由德國拜耳公司研製，為第四代具有廣譜抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。抗菌機制為幹擾II、IV拓撲異構酶。在全球已上市十餘年，廣泛用於治療急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎的急性發作、社區獲得性肺炎等。
現有的鹽酸莫西沙星有多種劑型，如片劑、氯化鈉注射液、滴眼液等，其中以注射液效果最顯著。目前，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液在低溫下產品不穩定，會產生沉澱，影響了臨床使用。針對這ー問題中國專利CN00811427. 7製成了以葡萄糖為等滲調節劑的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，使該產品穩定性得到一定程度的改善，但是產品仍然不夠穩定，儲存時間短，易形成不溶性微粒，導致產品不符合注射液的要求。另ー專利CN101836950. A(—種鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液及其製備方法和用途)報導了一種鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，該注射液中通過加入こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、六偏磷酸鈉等金屬離子絡合劑提高了穩定性，但這些試劑在注射劑中一般作為金屬離子螯合劑，有促進機體排出金屬的作用，常會引起血鈣下降等臨床問題。

發明內容
針對現有技術問題的不足本發明提供了一種穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，採用了以下技術方案該鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，採用下述方法製備(I)稱取葡萄糖、檸檬酸鈉溶於注射用水中，攪拌溶解後，稀鹽酸調節溶液pH值3.5-4.5,加入鹽酸莫西沙星，攪拌至完全溶解，然後加入藥用炭攪拌10 - 30分鐘，再加注射用水稀釋至總量，攪拌均勻；所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計是
0.lmg/ml…10mg/ml ;葡萄糖在注射液中的濃度是40mg/ml…60mg/ml ;梓檬酸鈉在注射液中的濃度是O. O lmg/ml ^ O. 2mg/ml ;加入藥用炭濃度是O. 05 ^ O. 2mg/ml ；(2)用鈦濾棒粗濾，再用O. 22 μ m微孔濾膜將藥液過濾使可見異物及不容性微粒合格；(3)灌封完成後進行滅菌，採用過度殺滅法滅菌エ藝，滅菌溫度121°C，滅菌時間15分鐘。步驟(I)中所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計較好是
1.5 ^ I. 7mg/ml,最好是I. 6mg/ml,所述葡萄糖在注射液中的濃度較好是45 ^ 60mg/ml,最好是 55mg/ml。當步驟(I)中所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計是I. 6mg/ml，所述葡萄糖在注射液中的濃度是55mg/ml時，步驟(I)中所述檸檬酸鈉在注射液中的濃度是O. lmg/ml,注射液 pH 值 4. O …4. 5。本發明所述的藥用炭是本領域普通技術人員根據具體情況可以進行適當調節的，最好的濃度是O. lmg/ml ο本發明人通過研究發現製備莫西沙星注射液時加入檸檬酸鈉，其濃度為O. Olmg/ml - O. 2mg/ml，能有效地提高製劑的穩定性，不需要再加入另外的金屬離子螯合劑、抗氧劑、助溶劑等。檸檬酸鈉為人體內源性成分，是·人體物質代謝和能量代謝的重要中間產物。添加本處方所用檸檬酸和檸檬酸鈉濃度對人體無不良影響。本發明人通過藥理試驗證明按該配方所製得的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液無血管刺激性、無溶血性和無過敏性。本發明的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液與專利(CN00811427. 7)報導的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液相比，在低溫下更穩定，不會產生沉澱；長期儲存過程中不溶性微粒合格且沒有明顯增加；莫西沙星有關物質含量低且無明顯變化。申請人:對本發明就過敏性、血管刺激性等方面進行了動物實驗考查，具體方法及結果如下I、過敏試驗取豚鼠18隻，隨機分為3組，6隻/組。致敏陰性對照組腹腔注射5%葡萄糖注射液2mL/只致敏，陽性對照組腹腔注射2%的新鮮雞蛋清O. 5mL/只，受試藥物組腹腔注射本發明2mL/只，隔日I次，共5次。致敏期間每日觀察各豚鼠的狀態，初次和末次致敏及激發當日稱量各豚鼠的體重，觀察是否有異常改變。激發末次給藥後14d，陰性對照組陰性對照組腹腔注射5%葡萄糖注射液4mL/只，陽性對照組組腹腔注射2%的新鮮雞蛋清ImL/只，受試藥物組腹腔注射本發明4mL/只，給藥後立即至30min按表I所示詳細觀察並記錄各豚鼠的過敏反應症狀，並按表2對本發明進行全身致敏作用評價。表I 過敏反應症狀
O正常7呼吸急促 14步態不穩 I 躁動 8#115
2立發 9排糞16喘息
3發抖 10流淚17痙攣
4搔鼻 11呼吸困難 18橫轉
5噴嚏12羅音19潮式呼吸
6咳嗽 13紫癜20死亡表2全身致敏性評價標準
症狀判定評價
~O過敏反應陰性
I — 4症狀+過敏反
權利要求
1.一種穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是採用下述方法進行製備 (1)稱取葡萄糖、檸檬酸鈉溶於注射用水中，攪拌溶解後，稀鹽酸調節溶液PH值·3.5 - 4. 5，加入鹽酸莫西沙星，攪拌至完全溶解，然後加入藥用炭攪拌10 - 30分鐘，再加注射用水稀釋至總量，攪拌均勻；所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計是·0.lmg/ml w 10mg/ml ;葡萄糖在注射液中的濃度是40mg/ml 60mg/ml ;梓檬酸鈉在注射液中的濃度是0. 0lmg/ml ^ 0. 2mg/ml ;加入藥用炭濃度是0. 05 ^ 0. 2mg/ml ； (2)用鈦濾棒粗濾，再用0.22 y m微孔濾膜將藥液過濾使可見異物及不容性微粒等質量指標合格；然後，te裝於250ml的玻璃瓶中； (3)灌封好後滅菌，採用過度殺滅法滅菌工藝，滅菌溫度121°C，滅菌時間15分鐘。
2.如權利要求I所述的穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是步驟(I)中所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計是I. 5 w I. 7mg/ml。
3.如權利要求2所述的穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是步驟(I)中所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計是I. 6mg/ml。
4.如權利要求I所述的穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是步驟(I)中所述葡萄糖在注射液中的濃度是45 - 60mg/ml。
5.如權利要求4所述的穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是步驟(I)中所述葡萄糖在注射液中的濃度是55mg/ml。
6.如權利要求I所述的穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是步驟(I)中所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計是I. 6mg/ml，所述葡萄糖在注射液中的濃度是 55mg/ml。
7.如權利要求6要所述的穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是步驟(I)中所述檸檬酸鈉在注射液中的濃度是0. lmg/ml，注射液pH值4. 0 w 4. 5。
8.如權利要求I所述的穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特徵是步驟(I)中所述藥用炭濃度是0. lmg/ml o
全文摘要
本發明提供了一種穩定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，製備方法如下稱取葡萄糖、檸檬酸鈉溶於注射用水中，攪拌溶解後，稀鹽酸調節溶液pH值3.5∽4.5，加入鹽酸莫西沙星，攪拌至完全溶解，然後加入藥用炭攪拌10∽30分鐘，再加注射用水稀釋至總量，攪拌均勻；所述鹽酸莫西沙星在注射液中的濃度以莫西沙星計是0.1mg/ml∽10mg/ml；葡萄糖在注射液中的濃度是40mg/ml∽60mg/ml；檸檬酸鈉在注射液中的濃度是0.01mg/ml∽0.2mg/ml；加入藥用炭濃度是0.05∽0.2mg/ml。本發明在製劑中加入了所述濃度的檸檬酸鈉對人體無不良影響，能大大提高鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液的穩定性，即便在低溫下也不會產生沉澱。
文檔編號A61K9/08GK102727432SQ20121024122
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月12日 優先權日2012年7月12日
發明者冉隆富, 彭力, 徐波, 毛先兵, 程永剛, 肖中元 申請人:西南藥業股份有限公司