新晶型的製作方法

2023-10-04 07:16:54

專利名稱：：新晶型的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種化學式(I)的佐芬普利鈣(zofenoprilcalcium)的新無水晶型(晶體形式，crystallineform)，化學上稱為(4S)_1_[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鈣鹽或半鈣鹽。本發明還涉及一種用於製備該佐芬普利鈣的新晶型的方法、其在藥物組合物中的應用以及該新晶型和組合物在治療高血壓和各種其他疾病中的應用。formulaseeoriginaldocumentpage5化學式(I)
背景技術：
：佐芬普利是一種非肽類口服活性巰基ACE抑制劑，其對於高血壓的治療具有持久作用。目前已被批准以鈣鹽形式用於治療高血壓。佐芬普利鈣的現有形式包括在國際專利申請WO2007/003963中公開的指定為C型的一水合物形式，以及在美國專利US6，515，012和US6，521，760中公開的兩種無水形式，並被指定為A型和B型。藥學上可接受的活性成分的一個要求是，它應該具有一個有利的溶解曲線(dissolutionprofile)，這對於藥用化合物的生物利用度是一個重要的貢獻因素。對於本領域的技術人員有許多途徑去提高藥物的活性成分(API)和相應的含有API的藥物組合物的溶解曲線。這些包括減小API的粒度，向該組合物中添加表面活性劑或利用該化合物的不同形式如鹽、溶劑或具有有利溶解曲線的晶型。該後一種途徑形成了本申請的基礎。本領域的技術人員普遍預期，與無水形式相比，化合物的水合形式通常表現出在含水介質中的溶解度水平下降。因此，提供藥物穩定的無水形式是有利的。US6，515，012和US6，521，760討論了US4，316，906中公開的現有技術，並描述了製備US4，316，906中公開的佐芬普利鈣的方法，包括以下步驟(a)順-4_(苯硫基)-L_脯氨酸與D-3_(苯甲醯硫基)-2_甲基丙醯氯在水溶液中的縮合，通過添加5N氫氧化鈉保持pH值在8-8.5，隨後用HCl酸化，用乙酸異丁酯提取，並濃縮提取物，用鹽水溶液清洗，而獲得(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2_甲基丙醯基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；(b)用2-乙基己酸鉀處理在前一步異丙醇溶液中的樹脂狀物質，以獲得相應的鉀鹽。(C)將該鉀鹽在水中溶解至5%的濃度，並且非常緩慢地添加稍微過量的2N氯化鈣水溶液，同時放入晶種，以沉澱所需的鈣鹽，用水徹底清洗所得產物，在較高的溫度下真空乾燥，作為具有熔點約為250°C的乾粉獲得所需的鈣鹽；(d)可替換地，將(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸溶解在乙醇中，並用相同體積的含有一個當量的氧化鈣的含水懸浮液處理；在除去乙醇並隨後用乙醚清洗後，凍幹含水懸浮液而獲得熔點為235-237的鈣鹽。根據US6，515，012和US6，521，760，在US4，316，906中描述的合成(上面a，b和c點提到的)主要產生多晶型A，以及百分比變化很大且從未低於20%的晶型B。此外，所描述的替代合成(d點提到的)提供特性非常多變的部分非晶態產物，其中當多晶型A存在時，其濃度遠遠低於在前述方法中所獲得的濃度。US6，515，012和US6，521，760均公開了製備基本上純的佐芬普利鈣的多晶型A的方法，包括以下步驟(a)⑶(_)-3-(苯甲醯硫基)-2_甲基丙醯氯與順_4_(苯硫基)-L-脯氨酸在pH9.0-9.5下在水中反應，並以酸形式回收佐芬普利，(b)酸性佐芬普利與鉀鹽在醇溶液中成鹽並回收所獲得的鉀鹽，(c)通過將佐芬普利鉀鹽水溶液加入到在70-90°C下的氯化鈣水溶液中而將鉀鹽轉化為鈣鹽，同時放入晶種以促進多晶型A的沉澱。在前述美國專利中所公開的用於製備多晶型A的合成有以下不足-反應在相對較高的溫度(80_85°C)下進行，有可能發生多晶型間的轉化。-從上述方法中可獲得基本上純的多晶型A，但不能排除痕量多晶型B的可能性。前述美國專利還公開了一種用於製備多晶型B的方法，包括以下步驟(a)將佐芬普利鉀鹽溶液(0.27M)噴灑在溫水(55°C)中，同時添加氯化鈣溶液時，該溶液使得藥物和氯化鈣的總量是等摩爾的。(b)將所獲得的含有漿狀產物的懸浮液在85°C下加熱12-14小時，以獲得向多晶型B的完全轉化。(c)在大約25°C下冷卻後，過濾產物，用水清洗直至基本上沒有氯離子，然後在真空下乾燥。本發明的發明人發現，現有技術的晶型A和B存在以下的潛在和實際缺點-大量水分的吸收能夠導致向水合形式的逆轉。-水分的吸收能夠導致產生「粘性」化合物，這在將該化合物配製成藥物組合期間是個問題。-大量水的吸收能夠影響溶解曲線並引起不一致的溶解曲線。-水分的吸收不僅能夠誘發API的降解過程，而且能夠誘發可以用於藥物產品的潛在敏感賦形劑的降解過程。因此，提供基本上不吸溼性的並可以克服與現有技術形式相關的問題的佐芬普利鈣的新無水晶型是有利的。提供表現出增加的溶解動力學且吸水性穩定的化合物也是有利的。
發明內容因此，在本發明的第一個方面，提供了佐芬普利鈣體晶型D，其包含在17.7、18.0、18.3、19.2、19.5、19.9、20.5、21.9和23.1士0.2°2θ中的兩處或更多處(優選三個或更多，四個或更多，五個或更多，六個或更多，七個或更多，八個或更多，或九個)的特徵性XRPD峰。本發明的第一個方面還提供佐芬普利鈣晶型D，其基本上包括表1中所示的特徵性XRPD峰tableseeoriginaldocumentpage7表1示出了根據本發明的佐芬普利鈣晶型D的特徵性XRPD峰本發明的第一個方面還提供具有主要如圖1所示的XRPD特性曲線(圖樣，pattern)的佐芬普利鈣晶型D。本發明的第一個方面還提供具有主要如圖2所示的DSC加熱跡線的佐芬普利鈣晶型D。優選地，該佐芬普利鈣晶型D特徵在於其DSC在大約257°C有一個吸熱峰。本發明的第一個方面還提供具有主要如圖3所示的TGA加熱跡線的佐芬普利鈣晶型D。本發明的第一個方面還提供具有主要如圖4所示的水蒸氣吸附等溫線的佐芬普利鈣晶型D。優選地，該佐芬普利鈣晶型D的特徵在於這樣的水蒸氣吸附等溫線，相對溼度達70%rh時，其表現出吸水小於0.5wt%，和/或相對溼度達90%rh時，吸水小於Iwt%。在本發明的第一個方面的某些優選實施方式中，提供了佐芬普利鈣晶型D，其中該佐芬普利鈣包含小於10%的其他多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣，優選該佐芬普利鈣包含小於5%的其他多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣，更優選該佐芬普利鈣包含小於的其他多晶型或無定形形式的佐芬普利，以及最優選該佐芬普利鈣包含小於0.的其他多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。因此，優選地，本發明的佐芬普利鈣晶型D具有至少90%，優選至少95%，優選至少99%，優選至少99.9%的多晶型純度，如通過XRPD或DSC測量的。在根據本發明的第一個方面的其他實施方式中，佐芬普利鈣晶型D包含小於5%的不同於其他多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣的化學雜質，優選小於3%，優選小於2%，優選小於1%。因此，優選地，本發明的佐芬普利鈣晶型D具有至少95%，優選至少97%，優選至少98%，優選至少99.9%的化學純度，如通過HPLC測量的。本發明的第一個方面的佐芬普利鈣晶型D適於用作藥物，優選用作ACE抑制劑，更優選用於降壓，或在可替換實施方式中用於治療或預防高血壓、心臟代償失調(cardiacdecompensation)、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。本發明的發明人已發現，根據本發明的佐芬普利鈣晶型D比現有晶型具有大量驚人的品質和優點。這些新的無水形式的不吸溼性特性導致在整個相對溼度範圍上具有受控且低含水量的產品，這對於許多性能來說是有益的-發生水解和其它由水誘發的分解過程的可能性更低。-由於水存在而誘發的從鈣鹽部分轉化成游離酸的可能性更低。與羧酸鹽形式相比，游離酸通常降低溶解度水平。-由於通過水的顆粒間橋接導致的API顆粒發粘的可能性更低。-是無水的，晶型D顯示出更有利的溶解動力學，因為與水合形式相比，無水形式通常在含水介質中顯示出更好的溶解度水平。而且，雖然不希望受到理論的約束，單與現有晶型B相比，晶型D預計表現出增加的溶解速率，因為在晶型D的溶解過程中需要克服的晶格焓較小。對於新無水晶型D的熱重分析(TGA)表明，在高達約260°C溫度沒有遇到明顯的重量損失(見圖3)，其中降解過程開始。25-105°C檢測到的重量損失，相當於乾燥損失(LOD)，小於0.5wt%，這證實了新無水晶型D不含有大量的殘留溶劑，包括水。此外，對於新無水晶型D的水蒸氣吸附研究，其結果示於圖4，表明該晶型在0-95%rh的整個相對溼度範圍上僅吸收少量水。觀察到在高達70%rh的相對溼度，這可以被認為是環境溼度條件的上限，平衡吸水水平低於0.5%。暴露於大於90%rh的高相對溼度顯示出大約1襯％的最大吸水，這仍可視為低含水量。與對現有晶型B的相當研究表明，在增高的相對溼度水平下，晶型B呈現出大約2.5襯％的顯著增加的最高吸水水平。對現有晶型B的這些水蒸氣吸附研究結果示於圖5中。另外，水蒸氣吸附等溫線表明，在暴露於水蒸氣時，無水晶型D不容易再轉為水合形式C。這又證實了新無水晶型D在室溫下可被視為是足夠穩定的。因此，本發明的第一個方面的佐芬普利鈣晶型D是一種無水晶型，它基本上是不吸溼性的，它是基本上吸溼穩定的，且與現有技術的佐芬普利鈣晶型相比，它預計具有有利的溶解曲線。第二個方面提供一種用於製備根據第一個方面的佐芬普利鈣晶型D的方法，包括乾燥水合形式的佐芬普利鈣，優選在惰性環境下乾燥。在一個特別優選的實施方式中，惰性環境為氮氣流環境，其在進一步優選的實施方式中，流速為約500ml/min。在其它實施方式中，該方法包括乾燥水合佐芬普利鈣，優選在40°C-140°C之間。優選地，乾燥水合佐芬普利鈣直到含水量(水分含量，moisturecontent)降低到低於約1%，更優選直到含水量降低到低於約0.5%。水合佐芬普利鈣乾燥所花的時間也是一個重要的實施方式。相應地，在一個優選的實施方式中，水合佐芬普利鈣乾燥大約120分鐘或更少，更優選大約60分鐘或更少，最優選大約30分鐘或更少。在進一步優選的實施方式中，水合佐芬普利鈣是水合形式C。在根據本發明的第三個方面，提供了一種藥物組合物，包括根據本發明的前述任一方面的佐芬普利鈣晶型D。在優選實施方式中，該組合物進一步包括一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。一個特別優選的實施方式提供了該組合物用於口服或非腸胃給藥。例如，優選實施方式包括用於口服給藥的片劑、膠囊、糖漿、懸浮液或酏劑形式、或適合用於製備口服給藥的糖漿、懸浮液或酏劑形式的組合物。其它優選實施方式包括用於非腸胃給藥的無菌溶液或懸浮液形式、或適合用於製備非腸胃給藥的無菌溶液或懸浮液形式的組合物。在進一步優選的實施方式中，該組合物是包含根據本發明的佐芬普利鈣的單位劑量形式，其量為Img至Ij500mgo在另一實施方式中，藥物組合物被提供用作ACE抑制劑，優選用於降低血壓或在可替換實施方式中用於治療或預防高血壓、心臟代償失調、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。根據本發明的第四個方面提供一種降低血壓的方法，包括對需要其的患者給予治療有效量的根據前述任一方面或實施方式的佐芬普利鈣晶型D。第五個方面提供一種治療或預防高血壓、心臟代償失調、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭的方法，包括對需要其的患者給予治療有效量的根據前述任一方面或實施方式的佐芬普利鈣晶型D。在根據本發明第四和第五方面的優選實施方式中，患者為哺乳動物，優選為人。在第四和第五方面的進一步優選實施方式中，所給予的佐芬普利鈣晶型D的量為0.Img到100mg/kg/天。根據本發明的第六個方面提供根據前述任一方面的佐芬普利鈣晶型D在製備用於降低血壓的藥物中的應用。第七方面提供根據前述任一方面的佐芬普利鈣晶型D在製備用於治療或預防高血壓、心臟代償失調、心肌梗死急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭的藥物中的應用。圖1根據本發明的佐芬普利鈣晶型D的X射線粉末衍射(XRPD)圖。圖2根據本發明的佐芬普利鈣晶型D的差示掃描量熱法(DSC)加熱跡線。圖3根據本發明的佐芬普利鈣晶型D的熱重分析法(TGA)加熱跡線。圖4根據本發明的佐芬普利鈣晶型D的水蒸氣吸附等溫線。圖5佐芬普利鈣現有晶型B的水蒸氣吸附等溫線。圖6佐芬普利鈣現有晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖。具體實施例方式術語「晶型(crystallineform)」和「多晶型(多形態，polymorphicform)」在本文可互換使用。X射線粉末衍射數據是通過本領域已知的方法，利用帶有閃爍檢測器的BrukerD8高級粉末衍射儀以下列參數獲得的-反射模式-CuKa輻射(1.5406A)-掃描範圍2-30°2θ-步長0·02°2θ-每步的時間6s所獲得的XRPD跡線示於代表根據本發明的佐芬普利鈣晶型D的圖1和顯示現有晶型B的圖6中。，通過如上和下面的實施例所述的根據本發明的方法獲得的化合物還經過差示掃描量熱法(DSC)測試。所得跡線示於圖2。DSC熱分析數量使用Mettler-ToledoDSC821e裝置以下列參數獲得-溫度分布25-300°C@50°C/min-氮氣吹洗50ml/min-鋁鍋40μ1，掃描前刺穿通過以上和下面的實施例所描述的根據本發明的方法獲得的化合物還進行了熱重分析(TGA)。示例性TGA跡線示於圖3。可以看到，根據本發明的晶型D在加工溫度和儲存溫度下是化學穩定的，即未發現轉化為其它多晶型的降解過程。實際上，DSC和XRPD實驗表明，在高達大約140°C的溫度未發生晶型D的多晶型轉化。TGA分析數據是使用Mettler-ToledoTGA851e裝置以以下參數獲得的-溫度分布25-300°C@5°C/min-氮氣吹洗50ml/min-鋁鍋40μ1，掃描前刺穿根據本發明的佐芬普利鈣晶型D和現有晶型B的水蒸氣吸附等溫線的確定是通過表面測量系統DVS-HT進行的。所獲得的等溫線，分別如圖4和圖5所示，是以下列參數獲得的-溫度=25°C-溼度分布解吸1:50_0%相對溼度(rh)，步長為10%吸附0-90%rh，步長10%，95%rh解吸295%rh,90-50%rh，步長10%-每rh階段平衡時間240min(0%rh)，180min(所有其它rh水平)本發明的舉例說明是藥物組合物，其通過混合根據本發明的晶型D佐芬普利鈣和藥學上可接受的載體製備。本發明的一個實施例是一種用於治療或預防需要其的對象的血管緊張素II型受體介導的紊亂的方法，包括向對象給予治療或預防有效量的根據本發明的任一實施方式的佐芬普利鈣晶型D或上述的藥物組合物。本發明還包括佐芬普利鈣晶型D在製備用作ACE抑制劑的藥物中的應用，其中在優選實施方式中該佐芬普利鈣晶型D基本上無其它形式的佐芬普利鈣。本發明的藥物組合物含有佐芬普利鈣晶型D。優選該佐芬普利鈣晶型D基本上是純的，但這不限制本發明的實施。通過本發明的方法或實際上通過本領域技術人員想到的任何其他方法製備的佐芬普利鈣晶型D，對於醫藥產品的配製是理想的。除了活性成分，本發明的藥物組合物可含有一種或多種賦形劑。賦形劑以多種不同的目的添加到組合物中。稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，並且可以製得更利於病人和照顧者使用的含有該組合物的藥物劑型。用於固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(如Avicel)、微細纖維素(microfinecellulose)、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡聚糖結合劑、糊精、葡萄糖、二鹼式磷酸鈣二水合物、三鹼式磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudrgit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。壓縮成劑型如片劑的固體藥物組合物可以包括賦形劑，其功能包括在壓縮後協助將活性成分和其他賦形劑粘合在一起。用於固體藥物組合物的粘合劑包括洋槐、海藻酸、卡波姆(如Carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾豆膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、液體葡萄糖、矽酸鋁鎂、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸、聚維酮(如Kollidon，Plasdone)、預膠化澱粉、海藻酸鈉和澱粉。壓縮的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可以通過將崩解劑加入藥物組合物中而增加。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羰甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol，Primellose)、膠體二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮(如Kollidon,Polyplasdone)、瓜爾豆膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrilinpotassium)、粉狀纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉(如Explotab)和澱粉。可以添加助流劑以改善非壓縮固體組合物的流動性並提高給藥精確度。可充當助流劑的賦形劑包括膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石和三鹼式磷酸鈣。當劑型如片劑是通過壓縮粉狀組合物製得時，該組合物受到衝床和染料的壓力。一些賦形劑和活性成分具有粘附在衝頭和染料表面的傾向，這可以導致產品具有凹痕和其它表面不規則性。可以將潤滑劑添加到組合物中以降低粘附性並使產品易於從染料上脫離。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。調味劑和增味劑可使劑型對病人來說更可口。可以包含在本發明組合物中的用於藥物產品的常用調味劑和增味劑包括麥芽酚、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。固體和液體組合物也可以使用任何藥學上可接受的著色劑染色，以改善其外觀和/或有利於患者識別產品和單位劑量水平。在製備本發明的液體藥物組合物的方法中，根據本發明的佐芬普利鈣和任何其他固體賦形劑被溶解、部分溶解或懸浮在液體載體如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。因此，在本發明的另一方面，還提供了一直用於製備包含佐芬普利鈣的液體藥物組合物的方法，其中該方法包括將根據本發明的佐芬普利鈣晶型D溶解、部分溶解、或懸浮在液體載體例如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥物組合物可以進一步含有乳化劑，以使不溶於液體載體的活性成分或其它賦形劑均勻地分散在整個組合物中。可以用於本發明的液體組合物中的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、洋槐、黃蓍膠、鹿角菜膠(chondrus)、果膠、甲基纖維素、卡波姆、鯨酯醇和十六醇。本發明的液體藥物組合物還可以包含增粘劑(viscosityenhancingagent)，以改善產品的口感或感官特性和/或覆蓋胃腸道的內層。這樣的試劑包括洋槐、海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、鯨酯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾豆膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙二酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、澱粉黃蓍膠和黃原膠。可以添加甜味劑，如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦(aspartame)、果糖、甘露醇和轉化糖，以改善口味。可以攝取安全的水平添加防腐劑和螯合劑，如酒精、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以改善儲存穩定性。根據本發明，液體組合物還可以包含緩衝劑如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或醋酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或醋酸鈉。賦形劑的選擇和使用量可以容易地由配方科學家基於經驗以及考慮該領域的標準方法和參考文獻而確定。本發明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓縮組合物。劑型包括適於口服、含服、直腸、非腸胃(包括皮下、肌內和靜脈內)、吸入和眼部給藥的劑型。雖然在任何給定的情況下最適合的給藥取決於治療的病症的性質和嚴重度，但本發明最優選的路徑為口月艮。劑量可以方便地以單位劑型提供，且可以用藥學領域眾所周知的任何方法製備。劑型包括固體劑型，如片劑、粉末、膠囊、栓劑、囊劑、含片及錠劑，以及液體糖漿、懸浮物和酏劑。本發明的劑型可以是在硬殼或軟殼內含有本發明的組合物，優選本發明的粉末狀或顆粒狀固體組合物的膠囊。外殼可由明膠製備，並且可選地含有增塑劑如甘油和山梨醇，以及遮光劑或著色劑。活性成分和賦形劑可以根據本領域已知的方法配製成組合物和劑型。用於製成片劑或膠囊填充的組合物可以用溼式制粒法製備。在溼式制粒法中，一些或全部粉末形式的活性成分和賦形劑被混合在一起，然後在液體(典型地是水)存在下進一步混合，其使粉末凝集成顆粒。該顆粒被篩選和/或研磨、乾燥，然後篩選和/或研磨至所需粒度。然後該顆粒可製成片劑，或在製成片劑之前加入其它賦形劑，如助流劑和/或潤滑劑。製成片劑的組合物可以通過幹混常規地製備。例如，活性成分和賦形劑的混合組合物可被壓縮成丸狀或片狀，然後粉碎為壓縮顆粒。該壓縮顆粒可隨後被壓縮為片劑。作為乾式制粒法的替代方式，混合組合物可使用直接壓縮技術直接壓縮為壓縮劑型。直接壓縮產生無顆粒的更均勻的片劑。特別適合直接壓縮製成片劑的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥乳糖、磷酸二鈣二水合物和膠體二氧化矽。這些和其它賦形劑在直接壓縮製成片劑中的正確使用對於具有直接壓縮製成片劑的特定配方嘗試的經驗和技巧的人員來說是熟知的。本發明的膠囊填充可以包括談到片劑描述的前述任何摻混物和顆粒，然而，它們不進行最後的製成片劑的步驟。本發明的某些方面通過以下非限制性實施例更詳細地說明。實施例下面的實施例示出了根據本發明的用於製備根據本發明的佐芬普利鈣的新無水晶型D的方法。它們包括在乾燥氮氣環境中在高溫下乾燥佐芬普利鈣水合晶型C。實施例1將大約IOOmg佐芬普利鈣在氮氣流環境(流速500ml/min)中在50°C乾燥120分鐘。樣品最後在氮氣環境下在30°C調整30分鐘。實施例2將大約IOOmg佐芬普利鈣在氮氣流環境(流速500ml/min)中在50°C乾燥30分鐘。樣品最後在氮氣環境下在30°C調整30分鐘。實施例3將大約IOOmg佐芬普利鈣在氮氣流環境(流速500ml/min)中在70°C乾燥30分鐘。樣品最後在氮氣環境下在30°C調整30分鐘。實施例4將大約IOOmg佐芬普利鈣在氮氣流環境(流速500ml/min)中在90°C乾燥30分鐘。樣品最後在氮氣環境下在30°C調整30分鐘。實施例5將大約IOOmg佐芬普利鈣在氮氣流環境(流速500ml/min)中在110°C乾燥30分鐘。樣品最後在氮氣環境下在30°C調整30分鐘。如在以上實施例中詳述的乾燥工藝產生根據本發明的佐芬普利鈣的新無水晶型D。以上實施例所有獲得的晶體化合物通過X射線粉末衍射(XRPD)進行表徵，並且所有包含如在表1中列出的反射，以及如圖1中顯示的XRPD衍射圖。因此，確定通過實施例1-5製備的化合物為相同的晶型，並且與現有晶型A、B和C不同。而且，樣品然後被「調整」，即允許它們達到平衡。這表明，在冷卻後不存在所獲得的晶型D轉化成水合晶型C或另一不利的晶型，並再次表明，根據本發明的晶型D是穩定的並且可用於藥物組合物中。權利要求佐芬普利鈣晶型D，在17.7、18.0、18.3、19.2、19.5、19.9、20.5、21.9和23.1±0.2°2θ中的兩處或更多處包含特徵性XRPD峰。2.佐芬普利鈣晶型D，主要包含下列特徵性XRPD峰tableseeoriginaldocumentpage23.佐芬普利鈣晶型D，具有基本上如圖1所示的XRPD圖樣。4.佐芬普利鈣晶型D，具有基本上如圖2所示的DSC加熱跡線。5.佐芬普利鈣晶型D，具有基本上如圖3所示的TGA加熱跡線。6.佐芬普利鈣晶型D，具有基本上如圖4所示的水蒸氣吸附等溫線。7.根據前述任一權利要求所述的佐芬普利鈣晶型D，其中，所述佐芬普利鈣包含小於10%的其它多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。8.根據權利要求7所述的佐芬普利鈣晶型D，其中，所述佐芬普利鈣包含小於5%的其它多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。9.根據權利要求8所述的佐芬普利鈣晶型D，其中，所述佐芬普利鈣包含小於的其它多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。10.根據權利要求9所述的佐芬普利鈣晶型D，其中，所述佐芬普利鈣包含小於0.的其它多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。11.根據前述任一權利要求所述的佐芬普利鈣晶型D，其中，所述佐芬普利鈣包含小於3%的化學雜質，所述化學雜質不是其它多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。12.根據前述任一權利要求所述的佐芬普利鈣晶型D，用作藥物。13.根據前述任一權利要求所述的佐芬普利鈣晶型D，用作ACE抑制劑。14.根據前述任一權利要求所述的佐芬普利鈣晶型D，用於降低血壓。15.根據前述任一權利要求所述的佐芬普利鈣晶型D，用於治療或預防高血壓、心臟代償失調、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。16.一種用於製備根據權利要求1至15中任一項所述的佐芬普利鈣晶型D的方法，包括乾燥佐芬普利鈣的水合形式。17.根據權利要求16所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣在惰性環境中進行乾燥。18.根據權利要求17所述的方法，其中，所述惰性環境為氮氣流環境。19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述氮氣流環境的流速為約500ml/min。20.根據權利要求16至19中任一項所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣為水合形式Co21.根據權利要求16至20中任一項所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣在40°C至140°C之間進行乾燥。22.根據權利要求16至21中任一項所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣被乾燥直到含水量小於約1%。23.根據權利要求22所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣被乾燥直到含水量小於約0.5%。24.根據權利要求16至23中任一項所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣被乾燥約120分鐘或更短。25.根據權利要求24所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣被乾燥約60分鐘或更短。26.根據權利要求25所述的方法，其中，所述水合佐芬普利鈣被乾燥約30分鐘或更短。27.一種藥物組合物，包含根據權利要求1至15中任一項所述的佐芬普利鈣晶型D或根據權利要求16至26中任一項所述的方法製備的佐芬普利鈣晶型D。28.根據權利要求27所述的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。29.根據權利要求27或28所述的藥物組合物，其中，所述組合物用於口服或非腸胃給藥。30.根據權利要求27至29中任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物為用於口服給藥的片劑、膠囊、糖漿、懸浮液或酏劑的形式，或為適合於製備用於口服給藥的糖漿、懸浮液或酏劑的形式。31.根據權利要求27至29中任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物為用於非腸胃給藥的無菌溶液或懸浮液的形式，或為適合於製備用於非腸胃給藥的無菌溶液或懸浮液的形式。32.根據權利要求27至31中任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物為包含Img至500mg量的佐芬普利鈣晶型D的單位劑型。33.根據權利要求27至32中任一項所述的藥物組合物，用作ACE抑制劑。34.根據權利要求27至33中任一項所述的藥物組合物，用於降低血壓。35.根據權利要求27至34中任一項所述的藥物組合物，用於治療或預防高血壓、心臟代償失調、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。36.一種降低血壓的方法，包括向需要其的患者給予治療有效量的根據權利要求1至15中任一項所述的佐芬普利鈣晶型D或根據權利要求16至26中任一項所述的方法製備的佐芬普利鈣晶型D，或給予治療有效量的根據權利要求27至35中任一項所述的組合物。37.一種治療或預防高血壓、心臟代償失調、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭的方法，包括向需要其的患者給予治療或預防有效量的根據權利要求1至15中任一項所述的佐芬普利鈣晶型D或根據權利要求16至26中任一項所述的方法製備的佐芬普利鈣晶型D，或給予治療或預防有效量的根據權利要求27至35中任一項所述的組合物。38.根據權利要求36或37所述的方法，其中，所述患者是哺乳動物。39.根據權利要求38所述的方法，其中，所述患者是人。40.根據權利要求36至39中任一項所述的方法，其中，所給予的佐芬普利鈣晶型D的量為0.Img至100mg/kg/天。41.根據權利要求1至15中任一項所述的佐芬普利鈣晶型D或根據權利要求16至26中任一項所述的方法製備的佐芬普利鈣晶型D在製備用於降低血壓的藥物中的應用。42.根據權利要求1至15中任一項所述的佐芬普利鈣晶型D或根據權利要求16至26中任一項所述的方法製備的佐芬普利鈣晶型D在製備用於治療或預防高血壓、心臟代償失調、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及一種化學式(I)的佐芬普利鈣的新無水晶型，化學上稱為(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鈣鹽或半鈣鹽。本發明還涉及一種用於製備該佐芬普利鈣的新晶型的方法，其在藥物組合物中的應用以及該新晶型和組合物在治療高血壓和各種其他疾病中的應用。文檔編號A61K31/401GK101815702SQ200880110107公開日2010年8月25日申請日期2008年8月8日優先權日2007年8月10日發明者阿克塞爾·貝克爾申請人:基因裡克斯(英國)有限公司