凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑的製作方法

2023-10-04 02:32:34 1

專利名稱：：凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑的製作方法凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑發明領域本發明涉及用於釋放負載量和維持劑量的凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑。背景已知凝血酶在不同類型的細胞中具有多種活性，且已知凝血酶受體存在於此類細胞例如人血小板、血管平滑肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞。因此，又稱為蛋白酶活化受體(PAR)拮抗劑的凝血酶受體拮抗劑用於治療血栓形成、炎性、動脈粥樣硬化和肺纖維化疾病以及其中凝血酶及其受體起病理學作用的其它病症是可能的。在文獻中，提出凝血酶受體拮抗劑具有可用於治療多種心血管疾病或病症的潛力，包括例如血栓形成、血管再狹窄、深靜脈血栓形成、肺栓塞、腦梗塞、心臟病、彌散性血管內凝血症候群、高血壓(Suzuki,Shuichi，PCT國際申請WO0288092(2002)、WO0285850(2002)和WO0285855(2002))、心律失常、炎症、心絞痛、中風、動脈粥樣硬化、缺血病症(Zhang,Han-cheng，PCT國際申請WO0100659(2001)、WO0100657(2001)和WO0100656(2001))。美國專利申請10/412,982號中公開了鑑定為實施例2的具體凝血酶受體拮抗劑化合物，在本文中鑑定為化合物1。化合物1具有以下結構formulaseeoriginaldocumentpage7化合物1化合物1顯示出良好凝血酶受體拮抗劑活性(效力)和選擇性，ScheringCorp.正在開發化合物1的石克酸氫鹽。在美國專利7,235,567號中公開了化合物1的硫酸氫鹽的晶型。在美國專利公布04/0192753號中公開了一小亞組的凝血酶受體拮抗劑治療多種病症和疾病的用途。在美國專利申請11/613,450號中教授了通過給予凝血酶受體拮抗劑預防與心肺分流術有關的併發症的方法。在以下專利中公開了取代的凝血酶受體拮抗劑美國專利6,063,847;6,326,380;和6,645,987號和美國專利公布03/0203927;04/0216437A1;04/0152736;和03/0216437號。在本文中引用的所有參考文獻均通過引用全文結合到本文中。提供具有可接受的溶出性質的一組凝血酶受體拮抗劑即釋製劑是有益的，包括化合物1的此類製劑。本發明試圖提供這些和其它益處，這些益處會隨著闡述的深入而變得顯而易見。發明概述在某些實施方案中，本發明涉及口服給予的固體藥物製劑，該製劑包含化合物1或其藥學上可接受的鹽和至少一種崩解劑，其中化合物1的量小於製劑重量約10%。在某些實施方案中，該製劑為片劑。在某些實施方案中，化合物1的量小於製劑重量約7%。在某些實施方案中，按重量/重量計，崩解劑與化合物1的比例為約0.6-約12。在某些實施方案中，該比例為約0.75-約1.0。在某些實施方案中，比例為約0.9。在某些實施方案中，比例為約2.4。在某些實施方案中，化合物1的重量為約10-約50mg,製劑總重為約200-約1500mg。在某些實施方案中，化合物1的重量為約40mg,且製劑總重為約400-約800mg。在某些實施方案中，化合物1的重量為約40mg，製劑總重量為約600mg。在某些實施方案中，化合物1的重量為約0.5mg-約10mg，且製劑總重為約100mg-400mg。在某些實施方案中，化合物1的重量為約2.5mg，製劑總重為約100mg。在某些實施方案中，化合物l為硫酸氫鹽。在某些實施方案中，該製劑導致至少約80%的30分鐘溶出度。在某些實施方案中，製劑導致至少約85%的30分鐘溶出度。在某些實施方案中，崩解劑選自交聯羧曱基纖維素鈉、澱粉、澱粉輕乙酸鈉、交聯聚維酮和微晶纖維素。在某些實施方案中，崩解劑為交聯羧曱基纖維素鈉。在某些實施方案中，該製劑還含有至少一種稀釋劑、至少一種粘合劑和至少一種潤滑劑。在某些實施方案中，稀釋劑選自一種或多種以下物質乳糖一水合物、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、磷酸氫鈣、可壓縮糖、澱粉和硫酸鉤。在某些實施方案中，稀釋劑選自以下物質中的一種或多種乳糖一水合物和微晶纖維素。在某些實施方案中，粘合劑選自聚維酮、阿拉伯膠、黃芪膠、羥丙基纖維素、預膠化澱粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇，及乙基纖維素。在某些實施方案中，粘合劑是聚維酮。在某些實施方案中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。在某些實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在某些實施方案中，製劑包含約40mg化合物l或其藥學上可接受的鹽和至少約5%(重量)的崩解劑。在某些實施方案中，所述製劑總重為約100mg-約1000mg。在某些實施方案中，所述製劑的總重為約600mg。在某些實施方案中，製劑為片劑。在某些實施方案中，製劑包含成分量(mg)化合物1的^5克酸氫鹽40乳糖一水合物383微晶纖維素120交聯羧曱基纖維素鈉36聚維酮18硬脂酸鎂3在某些實施方案中，製劑包含約2.5mg化合物1或其藥學上可接受的鹽和至少約5%(重量)的崩解劑。在某些實施方案中，所述製劑的總重為約50mg-約400mg。在某些實施方案中，所述製劑的總重為約100mg。在某些實施方案中，製劑包含成分量(mg)化合物1的硫酸氫鹽2.5乳糖一7jc合物68微晶纖維素20交聯羧曱基纖維素鈉6聚維酮3硬脂酸鎂0.5在某些實施方案中，本發明涉及治療急性冠脈症候群或外周動脈性疾病或治療需要二級預防的患者的方法，該方法包括口服給予需要這種治療的患者藥物製劑。在某些實施方案中，本發明涉及凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑，該製劑產生至少約80%的30分鐘溶出度，其中所述凝血酶受體拮抗劑選自通過以下附圖、描述和權利要求書，可進一步理解本發明。附圖簡述圖1是各種API負載量片劑的化合物1百分溶出度對時間的圖。圖2是各種原型片製劑30分鐘後化合物1的百分溶出度圖。圖3是具有控制的崩解劑比API比率的原型片製劑的化合物1百分溶出度對時間的圖。圖4是具有控制崩解劑濃度的原型片製劑的化合物1百分溶出度對時間的圖。詳述ScheringCorp.正在開發凝血酶受體拮抗劑，該拮抗劑用於包括急性冠脈症候群在內的各種心血管疾病應用和預防在初始冠脈事件之後的以后冠脈事件("二級預防")。已通過II期臨床試驗評價了活性藥物成分("API")化合物1。正在考慮以口服給藥的固體即釋片劑的商業化給藥方案，包括潛在的10、20和40mg負載劑量和0.5、1、2.5和5mg維持劑量。尋求即釋製劑，以確保將凝血酶受體拮抗劑快速釋放至患者。在可能剛已經歷急性冠心病事件(例如中風)並且因而處於嚴重危急的進一步心血管疾病後果(例如冠狀動脈局部缺血)的風險患者的情況中，迅速釋放負載劑量的凝血酶受體拮抗劑可能至關重要。據信，可通過將治療有效量的凝血酶受體拮抗劑快速釋放到這種患者，減少此類心血管疾病後果的風險，這一點可通過具有可接受的藥物特性的即釋製劑實現。根據臨床數據，表明在需要的時間範圍內，在患者中20或40mg負載劑量將安全達到化合物1的治療有效血液水平。因此，開發具有合適的藥物特性的製劑是使該凝血酶受體拮抗劑商業化的必要步驟。在準備II期臨床試驗中(和在根據合適的不同負載量和維持劑量的那些試驗結果檢查獲得正確評價以前)，製備幾種即釋製劑。根據由支持製劑含量均一性/含量測定、活性成分/賦形劑配伍性研究的製劑篩選研究得到的溶出度結果，和穩定性篩選試驗的長期數據，進行處方選擇。製備這些製劑的方法涉及溼法制粒、乾燥、摻混和壓縮步驟，然後是任選的薄膜包衣操作。表1顯示0.5、1、2.5、10和20mg劑量的化合物1硫酸氫鹽片劑。表l.tableseeoriginaldocumentpage12a:在乾燥和包衣處理期間蒸發b:任選包衣，但可用於美觀目的.期望的包衣水平為2.5-10%，優選3-6%.適用於本文中所有製劑。測試了這些原型片劑的標準藥物質量特性，包括溶出度(用配備適當紫外分光光度計的轉籃型溶出儀，在含0.05NHC1的酸性溶出度試驗介質中，按50rpm速度攪拌)。在計劃評價化合物l治療急性冠脈症候群和二級預防的III期臨床試驗中，計劃給予2.5mg劑量的製劑1C作為維持劑量。"急性冠脈症候群"包括伴隨急性心肌缺血的任何臨床症狀組。急性心肌缺血是因對心肌供血不足引起的胸痛，心肌供血不足是因冠狀動脈疾病(又稱為冠心病)所致。因此，急性冠脈症候群包括從不穩定性心絞痛到非Q波心肌梗塞和Q波心肌梗塞範圍的臨床病症譜。症狀可包括胸痛、氣促、噁心、嘔吐、發汗(出汗)、心悸、焦慮或死亡來臨感和重症感。"二級預防，，是指治療已經經歷顯著的心血管事件例如心臟病發作或中風的患者，以防止再一次未來潛在的更嚴重可能致命的心血管或腦血管事件。凝血酶受體拮抗劑可能有效的另一種心血管病症是外周動脈疾病("PAD")，又稱為外周血管疾病("PVD，，)，當膽固醇和疤痕組織擴大，在動脈內形成使動脈變窄和阻塞的斑塊時，發生該疾病。被阻塞的動脈造成流至腿的血液減少，由此可導致行走疼痛，最終壞疽和截肢。在口服給藥製劑中始終重要的一種藥物特性是溶出速率。典型的即釋製劑規定要求在30分鐘內溶出的活性成分不小於75-80%。在與表l中列出的那些類似的某些製劑中，在進行穩定性評價後，關於某些配製的片劑檢測到溶出速率不期望的下降。尤其是，發現10mg(配製的製劑總重IOOmg)批樣品在初始至l個月穩定性試驗期間，溶出速率曲線顯著改變。可影響固體劑型中活性成分溶出度的一個參數是API負載量(即API與總片芯的重量比)。為確定API負載量是否是某些化合物l片劑中出現溶出度下降的因素，製備不同API負載量的幾種製劑，然後測量新制批次和處於各種穩定性條件下的那些樣品的溶出度。結果顯示在圖1和2中。溶出度數據提示，在高的溫度/溼度條件下，AP1負載量應小於10%，以符合80%溶出度標準。發現API負載量高至8y。可滿足該標準，數據還提示，如果需要，大於8%而沒有低於80%溶出度標準是可能的。可推斷，通過對賦形劑及其水平進一步研究，可設計具有大於10%或許高達約12%API負載量的片劑，該片劑將顯示滿意的溶出特性。對II期臨床試驗中的藥代動力學數據分析後，確定化合物1的負載劑量可能合適，該負載劑量範圍可為20-40mg。計劃在in期臨床試驗中評價40mg負載劑量。製劑人員面臨的問題是需要的片劑大小，尤其對於40mg製劑。對於較高劑量片劑，可能需要較高的API負載量，以達到合理的片劑大小，避免含量均一性問題和控制所售產品的成本。因此，對於40mg製劑，尋求對化合物1溶出特性的進一步了解。溶出度數據還提示，API負載量不是觀察到的溶出減慢的唯一因素。假定溶出減慢與崩解劑與API和水分的比例有關。因此，可通過調節製劑中崩解劑與API的比率，控制溶出度。為了崩解劑比API比率和水分含量作用的初始評價，先開發出3種預製劑原型片劑。各片劑含40mg化合物l硫酸氫鹽，這些片劑的總重分別為400、600和800mg。各原型片劑含以下惰性賦形劑的百分比相同作為稀釋劑的微晶纖維素(20%)，作為崩解劑的交聯羧曱基纖維素鈉(6%)，作為粘合劑的聚維酮(3%)和作為潤滑劑的硬脂酸鎂(0.5%)。根據片劑總重和以上列舉的各賦形劑量的總和，在各製劑中作為稀釋劑的乳糖一水合物的量可變化。表2顯示這三種原型製劑。表2tableseeoriginaldocumentpage14測試了這些原型片劑的標準藥物質量特性包括溶出度(用配備適當紫外分光光度計的Distek2100/5100漿型溶出儀，在含0.01NHC1的酸性溶出度試驗介質中，按50rpm速度攪拌)。另外，還將片劑樣品在應力條件(即40。C溫度和75%相對溼度)下貯存，然後測定溶出度。3種初始原型製劑的各標準和應力條件樣品的溶出速率分析結果顯示在圖3。值得注意的是與4交後時間點有關的一些溶出度數據顯示的值大於100%理論標示量。這歸因於製備方法和溶出度試驗方法的差異。作為參考，大多數即釋藥品的商用含量測定規定範圍為標示量的95-105%。檢查溶出度數據得出以下觀察結果。當暴露於加速試驗的溫度和溼度條件後即增加的水分量吸收後，400mg片劑(1A)顯示溶出度顯著下降。與所有其它樣品的>95%相比，在應力條件下的400mg製劑中約68%API在30分鐘內溶出。在應力條件下的400mg製劑是唯一不符合75-80%溶出度的30分鐘標準的製劑。目視觀察應力條件下的40/400mg試驗樣品，顯示片劑顆粒不適當地崩解為初始API和賦形劑粒子。另外，還發現凝膠樣層存在於片劑顆粒的表面上，推測與水分吸收有關。根據這些觀察結果，崩解劑與API的比率和片劑的水分含量的組合影響這些化合物1製劑的溶出速率的假設得到進一步支持。為檢驗該假設，設計了涉及陽性和陰性對照的一系列實驗。另外3種原型片劑配製如下。含10%水平崩解劑的400mg片劑,崩解劑與API的比率為1:1。用該原型作陽性對照，即評i^提高崩解劑與API的比率能否增加前述"不合格"樣品的溶出速率，所有其它因素相同。。含標稱6%水平崩解劑的500mg片劑，崩解劑與API的比率為0.75。。含3%水平崩解劑的800mg片劑，得到的崩解劑與API的比率為0.6。用該原型作陰性對照，即評價降低崩解劑與API的比率能否降低前述"合格"樣品的溶出速率。表3以3A、3B和3C顯示這3種另外的原型製劑。表3tableseeoriginaldocumentpage16a:在製備過程期間蒸發參考以上方法，也將這些另外的原型在標準和加速條件下貯存。所有3種原型的溶出曲線顯示在圖4。數據顯示，通過提高崩解劑與API的比率至1:l，在應力條件下的40/400mg片劑的溶出速率顯著提高(對比圖3與圖4)。相反，通過降低在應力條件下的40/800mg片劑的崩解劑與API的比率，溶出速率顯著降低。這些數據提示，調節片劑中水分含量和製劑中崩解劑與API的比率對片劑溶出速率有影響。根據上述研究結果，可推斷對於40mg劑量製劑，保證崩解劑與API比率的閾值，以使在標準藥品貯存條件下水分調節的溶出度下降最小。如圖4所示，400和500mg製劑(分別為3A和3B)具有足夠穩定的溶出曲線，30分鐘後，溶出度分別顯示大於95%和90%。根據上述和使合理大小的片劑達到較佳溶出特性的要求，選擇600mg片劑重量(表2中製劑2B)作為在計劃評價化合物1治療急性冠脈症候群和二級預防的m期臨床試驗中給藥的40mg劑量製劑。製劑範圍在本發明範圍內。化合物1的維持劑量可在約0.5-約IOmg，優選約l-約2.5mg範圍內變化。化合物l的負載劑量可在約IO-約50mg,優選約20-約40mg的範圍內變化。此類片劑的總重將為約200mg-約1500mg，優選約200mg-約800mg。崩解劑與API的比率將為約0.6(製劑編號2A)-約12(製劑編號1A)。對於負載劑量製劑，崩解劑與入？1的比率範圍為約0.75-約1,0似乎有利。對於維持劑量製劑，崩解劑與API的比率範圍為約1-約3似乎有利。如本領域技術人員理解的那樣，可在可接受的範圍內，調節製劑中各賦形劑的量。通過包括以下步驟的方法，製備這些片劑用聚維酮水溶液進行高剪切溼法制粒，在流化床處理機中將顆粒乾燥至終水分含量0.5-2.0%,在翻滾式攪拌機或等同物中與所述參考潤滑劑摻混，然後在旋轉壓片機上壓製成需要重量的片劑。作為實例，1mg製劑(1B)的製備方法如下1.將聚維酮溶於純化水。混合至得到澄清溶液。2.使化合物l硫酸氫鹽、乳糖一水合物、微晶纖維素和交聯羧曱基纖維素鈉通過適當大小的篩。3.將步驟2的過篩成分加入適當大小的制粒機，摻混。4.將步驟1的聚維酮溶液噴在摻混物上。可另外加入水，以得到滿意的顆粒。在制粒機中將溼顆粒混合。5.將顆粒過篩到適當大小的流化床處理機中。6.將顆粒乾燥至達到適當的乾燥失重。7.將幹顆粒過篩到適當大小的翻滾式攪拌機。8.將硬脂酸鎂過篩到適當大小的篩中，進入步驟7的攪拌機中，摻混。9.將步驟9的片劑壓縮，進入適當大小的包衣鍋中。10.用純化水製備歐巴代II懸浮液。11.用步驟11的懸浮液給片劑包衣。在化合物1的製劑中適用於提供可接受的藥物特性中，以上列舉的具體稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑不認為是窮盡性的，其它功能等同物可代替列舉的那些。優選的稀釋劑包括乳糖包括乳糖一水合物(微粉)、微晶纖維素(例如AvicelPH102)、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、磷酸氫釣、可壓縮糖、澱粉和硫酸鉤。乳糖一水合物源自牛源，可從ForemostFarms得到。優選的粘合劑包括聚維酮(例如PVPK-30)、阿拉伯膠、黃芪膠、羥丙基纖維素、預膠化澱粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇；和乙基纖維素。可將熟練製劑人員已知的其它輔料例如稀釋劑、助流劑、著色劑等與以上列舉的成分組合。可將包衣劑(例如歐巴代II藍)塗在片芯上。當本文中用於本發明固體口服劑型時，有關粉末製劑的術語"稀釋劑"是指通常組成製劑或劑型的主要部分的物質。合適的稀釋劑包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；源自小麥、玉米和馬鈴薯的澱粉；和纖維素例如微晶纖維素。如製劑1A-3D舉例說明的，單一製劑可使用一種以上的稀釋劑。製劑中稀釋劑的總量可佔製劑總重約60%-約95%，優選約80%-約90%。當本文中用於本發明固體口服劑型時，術語"崩解劑"是指加入劑型幫助其破裂(崩解)和釋放藥物的物質。合適的崩解劑包括微晶纖維素和交聯纖維素例如交聯羧甲基纖維素鈉；澱粉；"冷水溶性"改性澱粉例如羧曱基澱粉鈉；天然和合成膠例如槐豆膠、卡拉雅膠、瓜爾膠、黃芪膠和瓊脂；纖維素衍生物例如甲基纖維素和羧曱基纖維素鈉；藻酸鹽例如藻酸和藻酸鈉；粘土例如膨潤土；和泡騰劑混合物。優選的崩解劑包括交聯羧曱基纖維素鈉、澱粉、澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮和交聯羧曱基纖維素鈉和微晶纖維素。製劑中崩解劑的量可佔製劑重量約2%-約12%，更優選約3.5%-約6%(重量)。當本文中用於本發明固體口服劑型時，術語"潤滑劑"是指加入劑型以確保壓制後片劑通過減少摩擦或磨損從模或衝中釋放的物質。合適的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂(植物級)、硬脂酸4丐或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；和水溶性潤滑劑例如氯化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d'l-亮氨酸。優選的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。製劑中潤滑劑的量可佔製劑約0.1%-約2%(重量)，優選約0.5%(重量)。當本文中用於本發明固體口服劑型時，術語"助流劑"是指防止結塊和改善顆粒流動特性以使流動平滑和均勾的物質。合適的助流劑包括二氧化矽和滑石粉。製劑中助流劑的量可佔製劑總重約0.1%-約5%，優選約0.5%-約2%(重量)。當本文中用於本發明固體口服劑型時，短語"著色劑"是指為製劑或劑型提供著色的物質。此類物質可包括食物級染料和吸附在合適吸附劑上的食物級染料，例如粘土或氧化鋁。著色劑的量可從製劑重量的約0.1%變化至約5%,優選約0.1%-約1%。本發明包括任何凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑。己證實各種化合物顯示出凝血酶受體拮抗劑活性，很多為himbacine類似物。如美國專利公布04/0152736號所公開，一個亞組的尤其優選的式I化合物如下及其藥學上可接受的異構體、鹽、溶劑合物和多晶型物。美國專利公布03/0216437號公開了一個亞組式II凝血酶受體拮抗劑，它們尤其具有活性和選糹奪性。這些化合物如下及其藥學上可接受的異構體、鹽、溶劑合物和多晶型物。根據它們的藥代動力學和藥效學特性，以下化合物尤其有利:formulaseeoriginaldocumentpage21及其藥學上可接受的異構體、鹽、溶劑合物和多晶型物。目前ScheringCorp.將化合物1的硫酸氫鹽開發為凝血酶受體拮抗劑。在2003年11月20日公布的美國專利公布03/0216437號中公開了其合成，該專利公布還公開了化合物3。在美國專利6,645,987號中公開了化合物2。在以下任一專利中公開了用於本發明聯合藥物的其它化合物美國專利6,063,847和6,326,380號、美國專利公布03/0203927、03/0216437、04/0192753和04/0176418，這些專利均通過引用全文結合到本文中。含一種或多種顯示凝血酶受體拮抗劑活性的其它藥物的聯合藥物也在本發明範圍內，它們包括Eisai目前開發的E5555:除另有說明外，可以理解術語"凝血酶受體拮抗劑，，和鑑別為如此的任何化合物包括化合物1包括其任何化學穩定的且藥學上可接受的游離鹼、鹽、異構體或溶劑合物形式。本文中使用的術語"鹽"表示用無機和/或有機酸形成的酸式鹽。儘管其它鹽也有用，但優選藥學上可接受的(即無毒生理上可接受的)鹽。例如可通過在介質例如鹽在其中沉澱的介質或在水性介質中，使以上活性藥物與當量量的酸或鹼反應，然後凍幹，形成以上活性藥物的化合物的鹽。示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫^典酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為曱苯磺酸鹽)等。另夕卜，在例^口由S.Berge"fl/，Towma/q/"屍/^mmcei^ca/5We"ces(1977)66(1)1-19;P.Gould,/"&rwa"owa/o/P/a/7wacew"'cs(1986)33201-217;Anderson7Teo/Afe力'"力"/CAew^^y(1996)，AcademicPress,NewYork;和在7Te(9ra"ge(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其網頁上)中有關於通常認為適合由鹼性藥物化合物形成藥學上有用鹽的酸的論述。這些公開內容通過引用結合到本文中。所有此類酸式鹽將均為本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，且所有酸式和鹼式鹽均視為等同於相應的本發明目的化合物的游離形式。所有異構體包括非對映體和旋轉異構體均認為是本發明的一部分。本發明包括純形式和混合物形式的(+)-和(-)-異構體，包括外消旋混合物。所有本發明化合物(包括這些化合物的那些鹽和溶劑合物)的立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)，例如由於各種取代基上的不對稱碳而可能存在的那些，包括對映體(即使不存在不對稱碳它們也可能存在)、旋轉異構體、阻轉異構體和非對映體均認為是在本發明範圍內。本發明化合物的單一立體異構體可例如基本上不含其它異構體，或可混合為例如外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有按7!/屍JC1974Recommendations定義的S或R構型。術語"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"等的用法將同樣適用於本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。可以理解，術語"溶劑合物"將包括水合物。除與操作實施例中所示不同或另有說明外，用於本說明書和權利要求的表示成分數量、反應條件等的所有數字在所有情況下均理解為可通過術語"約，，修正。以上描述不打算對本發明所有改進和變化進行詳述。本領域技術人員會認識到，可對上述實施方案進行改變而不背離本發明的概念。因此，可以理解本發明不限於上述具體實施方案，而是將包括在本發明宗旨和範圍內的各種改進，其由權利要求的描述限定。權利要求1.一種口服給予的固體藥物製劑，所述製劑包含化合物1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種崩解劑，其中化合物1的量佔所述製劑小於約10％重量。2.權利要求1的藥物製劑，其中所述製劑為片劑。3.權利要求1的藥物製劑，其中化合物1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量佔所述製劑小於約7%重量。4.權利要求1的藥物製劑，其中按重量/重量計，崩解劑與化合物1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的比率為約0.6-約12。5.權利要求1的藥物製劑，其中所述比率為約0.75-約1.0。6.權利要求5的藥物製劑，其中所述比率為約0.9。7.權利要求4的藥物製劑，其中所述比率為約2.4。8.權利要求1的藥物製劑，其中化合物1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約10-約50mg，且所述製劑的總重量為約200-約1500mg。9.權利要求1的藥物製劑，其中化合物1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約40mg,且所述製劑的總重量為約400-約800mg。10.權利要求1的藥物製劑，其中化合物1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約40mg，且所述製劑的總重量為約600mg。11.權利要求1的藥物製劑，其中化合物1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約0.511^-約10mg,且所述製劑的總重量為約脂mg-400mg。12.權利要求1的藥物製劑，鹽或溶劑合物的重量為約2.5mg，13.權利要求1的藥物製劑，14.權利要求1的藥物製劑，其中化合物1或其藥學上可接受的且所述製劑的總重量為約100mg。其中所述化合物1為硫酸氫鹽。所述製劑產生化合物1至少約80%的30分鐘溶出度。15.權利要求1的藥物製劑，所述製劑產生化合物1至少約85%的30分鐘溶出度。16.權利要求1的藥物製劑，其中所述崩解劑選自交聯羧曱基纖維素鈉、澱粉、澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮和微晶纖維素。17.權利要求1的藥物製劑，其中所述崩解劑為交聯羧曱基纖維素鈉。18.權利要求1的藥物製劑，所述製劑還含有至少一種稀釋劑、至少一種粘合劑和至少一種潤滑劑。19.權利要求18的藥物製劑，其中所述稀釋劑選自一種或多種以下物質乳糖一水合物、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、磷酸氬鈣、可壓縮糖、澱粉和硫酸鈣。20.權利要求18的藥物製劑，其中所述稀釋劑選自一種或多種以下物質乳糖一水合物和微晶纖維素。21.權利要求18的藥物製劑，其中所述粘合劑選自聚維酮、阿拉伯膠、黃芪膠、羥丙基纖維素、預膠化澱粉、明膠、羥丙基纖維素、鞋丙基曱基纖維素、曱基纖維素、蔗糖、山梨醇和乙基纖維素。22.權利要求18的藥物製劑，其中所述粘合劑為聚維酮。23.權利要求18的藥物製劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。24.權利要求18的藥物製劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。25.—種口服給予的固體藥物製劑，所述製劑包含約40mg化合物1或其藥學上可接受的鹽和至少約5%重量的崩解劑。26.權利要求25的製劑，其中所述製劑的總重量為約100mg-約1000mg。27.權利要求25的製劑，其中所述製劑的總重量為約600mg。28.權利要求25的製劑，其中所述製劑為片劑。29.—種口服給予的固體藥物製劑，所述製劑包含成分量(mg)化合物1的硫酸氫鹽40乳糖一水合物383微晶纖維素120交聯羧曱基纖維素鈉36聚維酮18硬脂酸鎂330.—種口服給予的固體藥物製劑，所述製劑包含約2.5mg化合物1或其藥學上可接受的鹽和至少約5%重量的崩解劑。31.權利要求30的製劑，其中所述製劑的總重量為約50mg-約400mg。32.權利要求30的製劑，其中所述製劑的總重量為約100mg。33.權利要求30的製劑，其中所述製劑為片劑。34.—種口服給予的固體藥物製劑，所述製劑包含成分量(mg)化合物1的硫酸氬鹽2.5乳糖一水合物68微晶纖維素20交聯羧甲基纖維素鈉6聚維酮3硬脂酸鎂0.535.—種凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑酶受體拮抗劑至少約80%的30分鐘溶出度抗劑選自,所述製劑產生所述凝血,其中所述凝血酶受體拮或其藥學上可接受的異構體、鹽或溶劑合物。36.—種治療急性冠脈症候群的方法，所述方法包括口服給予需要這種治療的患者權利要求1、3、5、9、12、25、30和35中任一項的藥物製劑。37.—種治療需要二級預防的患者的方法，所述方法包括口服給予所述患者權利要求l、3、5、9、12、25、30和35中任一項的藥物製劑。38.—種治療外周動脈疾病的方法，所述方法包括口服給予需要這種治療的患者權利要求1、3、5、9、12、25、30和35中任一項的藥物製劑。全文摘要本發明提供用於口服給予凝血酶受體拮抗劑的即釋製劑。具有較高API負載量的某些製劑顯示在應力條件下貯存後吸收的足量水分延遲溶出。發現為達到即釋性能需要的崩解速度，本發明製劑需要摻入較低API負載量或提高的崩解劑比API比率。文檔編號A61K31/5375GK101511345SQ200780032569公開日2009年8月19日申請日期2007年6月29日優先權日2006年6月30日發明者R·古塔,S·S·道吉雷拉,S·查德瑞申請人:先靈公司