一種新的α-酮纈氨酸鈣的製備方法

2023-10-04 00:33:34 1

專利名稱：一種新的α-酮纈氨酸鈣的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成的技術領域，具體涉及a-酮纈氨酸鈣的化學合成製備方法。
背景技術：
a -酮糹顏氨酸I丐，英文名a-Ketovaline Calcium,化學名稱3_甲基_2_氧-丁酸鈣，CAS :51828-94-5。a -酮纈氨酸鈣是複方a -酮酸片(開同)的主要成分之一。a-酮酸及其衍生物在食品、日化和醫藥等方面顯示出了日益廣闊的應用前景。在食品應用上，可作為運動營養飲料的成分；在功能型護膚化妝品中，能起到很好的保溼、防皺、防縮、抗老化和抗過敏作用。在醫療應用上，複方a-酮酸片可治療因慢性腎功能不全而造成的損害，並可作為治療尿毒症的特效藥。腎功能衰竭患者服用複方a-酮酸片，並配合低蛋白飲食，可減輕腎小球的高濾過，保護腎單位，對輕、中度慢性腎功能衰竭患者，可減輕症狀，延緩病情進展；對重度慢性腎功能衰竭患者，則可以改善其營養不良狀況，是相應的胺基酸的替代品。據文獻報導，a-酮纈氨酸鈣的合成主要有以下幾種方法路線I (HelveticaChimica Acta, 1982，65 (7) : 2024-2028.)採用格式試劑與草酸二乙酯反應，然後將酯成鈣鹽，該方法收率較高，但反應條件苛刻，需無水、高純度氮(氬)氣氛和低溫條件，特別是較低的溫度，在工業條件下較難控制。路線2 (JP54103824A和CN101514154)採用海因與丙酮反應生成亞異丙基海因，亞異丙基海因再經過水解、成鹽得到產品，該路線採用海因、丙酮，氯化鈣等為原料，原料簡單比較適合工業化，但應該考慮水解時分解產生的大量氨氣和碳酸根造成的環境汙染。路線3腈醇為原料(Synthesis, 1971，(10) : 538-539.)，經 過反應，轉化為a -羥基-N-叔丁基醯胺，再氧化成酮胺，接著水解，最後成鹽得到目標產物。路線4 (Tetrahedron Letters, 1978，48:4809-4810.)用相應的酮和有機鋰試劑進行加成-消去反應，生成相應的酮酸酯，再經水解一皂成鹽得到目標產物。路線3、路線4原料昂貴、毒性大、汙染嚴重、反應步驟多、成本高，因此不適合工業化生產。本發明參考已有文獻(Agricultural Biology and Chemistry, 1987, 51(1) :289-290.和 Synthesis,1991:289-291.以及JP59164749)的相關論述及機理的描述，發明了一種更高收率，更低成本的製備a-酮纈氨酸鈣的方法。本發明反應機理為在甲醇鈉甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速發生酯交換生成草酸二甲酯，異丁醛滴入後，在甲醇鈉的作用下自身發生羥醛縮合，然後在甲醇鈉催化作用下，又與草酸二甲酯發生酯交換，迅速脫去一份甲酸甲酯後生成環內酯，然後在鹼水的作用下開環，生成a-酮纈氨酸鈉鹽，然後酸化，萃取，洗滌，調PH，成鹽，精製得a-酮纈氨酸鈣。

發明內容
本發明提供了一種新的製備a -酮纈氨酸鈣的方法，可以解決現有技術存在的不足。
為實現本發明的目的，這種a-酮纈氨酸鈣的製備方法，其特徵在於它包括以下步驟a.在金屬醇鹽的醇溶液中，加入草酸二烷基酯，控制溫度在一 1(T50度，保溫
0.2^2. 0 小時；b.保溫完畢，加入異丁醛，控制溫度在一 20 40度，保溫0. 2 2. 0小時；c.保溫完畢，加入鹼液，控制溫度在一 2(T60度，保溫0. 5^10小時；
d.保溫結束後，加入酸，加入有機溶劑卒取；e.合併有機相，加入鹼調pH4 8，分層，有機相再加水調pH4 8，合併水相。水相加入鹼調pH6 10，加入氯化鈣水溶液成鈣鹽，保溫f 3小時，降溫離心，得a -酮纈氨酸鈣粗品;f.將a -酮纈氨酸鈣粗品溶於5 15倍重量的純化水中，再加入(Tl. 8倍純化水重量的有機溶劑，精製，得到a -酮纈氨酸鈣精製品。所述a步驟中的金屬醇鹽採用甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，異戊醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，異丙醇鉀，叔丁醇鉀，異戊醇鉀，選取其中任意一種。所述步驟a中的醇溶液選自甲醇，乙醇，異丙醇。選取其中任意一種。所述步驟a中的草酸二烷基酯選自草酸二乙酯，草酸二甲酯。選取其中任意一種。所述步驟a中的金屬醇鹽與草酸二烷基酯的摩爾比為0. 7^1. 6。所述步驟b中的異丁醛與草酸二乙酯的摩爾比為0. 6^1. 6。所述步驟c中的鹼液為氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液。選取其中任意一種。鹼液與草酸二乙酯的摩爾比0. 2^2. O。所述步驟d中的有機溶劑選自酯類溶劑，如乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丙酯；酮類溶劑甲基異丁酮，環己酮；醚類溶劑如甲基叔丁基醚，乙醚，環氧丙烷，異丙醚；滷代烴二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。選取其中任意一種；步驟d中的酸為鹽酸、硫酸、醋酸、甲酸，選取其中任意一種。所述步驟e中的鹼選自三乙胺，二乙醇胺，吡啶，氨水，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉。選取其中任意一種。步驟e中的氯化鈣與草酸二乙酯的摩爾比0. 2 1. 2。所述步驟f中所述的精製用純化水與a -酮纈氨酸鈣粗品的重量比為5. (T15倍。所述步驟f中的精製用有機溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，丙酮，四氫呋喃。選取其中任意一種。所述步驟f中的精製用有機溶劑與純化水的重量比為(Tl. 8倍。本發明反應機理在甲醇鈉甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速發生酯交換生成草酸二甲酯，異丁醛滴入後，在甲醇鈉的作用下自身發生羥醛縮合，然後在甲醇鈉催化作用下，又與草酸二甲酯發生酯交換，迅速脫去一份甲酸甲酯後生成環內酯，然後在鹼水的作用下開環，生成a-酮纈氨酸鈉鹽，然後酸化，萃取，洗滌，調PH，成鹽，精製得a-酮纈氨酸鈣。其化學反應方程式為
權利要求
1.ー種α-酮纈氨酸鈣的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟 a.在金屬醇鹽的醇溶液中，加入草酸ニ烷基酯，控制溫度在一1(T50°C，保溫O. 2 2. O小時； b.加入異丁醛，控制溫度在一20 40で，保溫O. 2 2. O小時； c.加入鹼液，控制溫度在一2(T60°C，保溫O. 5 10小時； d.加入酸，加入有機溶劑萃取； e.合併有機相,加入鹼調pH4 8，分層，有機相再加水調pH4 8，合併水相，水相加入鹼調pH6 10，加入氯化鈣水溶液成鈣鹽，保溫f 3小吋，降溫離心甩幹，得α -酮纈氨酸鈣粗品; f.將α-酮纈氨酸鈣粗品溶於5 15倍重量的純化水中，再加入(Tl.8倍純化水重量的有機溶劑，精製，得到α-酮纈氨酸鈣精製品。
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在幹，所述a步驟中的金屬醇鹽採用甲醇鈉，こ醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，異戊醇鈉，甲醇鉀，こ醇鉀，異丙醇鉀，叔丁醇鉀，異戊醇鉀，選取其中任意ー種。
3.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟a中的醇溶液選自甲醇，こ醇，異丙醇，選取其中任意ー種。
4.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟a中的草酸ニ烷基酯選自草酸ニこ酷，草酸ニ甲酷，選取其中任意ー種。
5.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟a中的金屬醇鹽與草酸ニ烷基酯的摩爾比為0. 7 I. 6。
6.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟b中的異丁醛與草酸ニこ酯的摩爾比為0. 6 I. 6。
7.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟c中的鹼液為氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，選取其中任意ー種；鹼液與草酸ニこ酯的摩爾比0. 2^2. O。
8.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟d中的有機溶劑選自酯類溶劑こ酸こ酷，こ酸甲酷、こ酸丙酯；酮類溶剤甲基異丁酮，環己酮；醚類溶劑甲基叔丁基醚，こ醚，環氧丙烷，異丙醚；滷代烴ニ氯甲烷，氯仿，四氯化碳，選取其中任意ー種；步驟d中的酸為鹽酸、硫酸、醋酸、甲酸，選取其中任意ー種。
9.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟e中的鹼選自三こ胺，ニこ醇胺，吡啶，稀氨水，氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉水溶液，選取其中任意ー種；步驟e中的氯化鈣與草酸ニこ酯的摩爾比0. 2 1.2。
10.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟f中的精製用有機溶劑選自甲醇，こ醇，異丙醇，正丙醇，丙酮，四氫呋喃，選取其中任意ー種。
全文摘要
本發明公開了一種新的α-酮纈氨酸鈣的製備方法。將草酸二乙酯滴入金屬醇鹽的醇溶液中，然後滴加異丁醛，保溫攪拌，加入鹼溶液，保溫結束後，調酸，萃取，再將萃取液加入一定量的水，然後加入鹼液調節pH後，滴加氯化鈣水溶液成鹽，得α-酮纈氨酸鈣粗品，然後將α-酮纈氨酸鈣粗品在純化水和有機溶劑的混合溶劑中精製，得到α-酮纈氨酸鈣精製品。該工藝反應條件溫和，操作簡單，步驟少，收率高，質量好，採用的原料價格低廉，無汙染，沒有廢氣和大量廢渣產生，適合工業化大生產。
文檔編號C07C59/185GK102675087SQ20121017169
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月25日 優先權日2012年5月25日
發明者傅小明, 邢亞軍, 黃希 申請人:紹興民生醫藥有限公司