一種液態金屬藥物體系及其製備和遞送、釋放方法與流程

2023-10-16 23:19:34 4

本發明屬於藥物遞送技術領域，特別涉及一種液態金屬藥物體系及其製備和遞送、釋放方法。

背景技術：

癌症是自然界的第一大疾病殺手，化藥治療是重要的治療手段，但其會產生各種副作用，並且靶向性低，利用率低等等。藥物遞送體系(drugdeliverysystem，dds)可以克服上述化藥治療的缺點，因此一直為工業界和學術界的研究重點，發展低成本高效藥物遞送的新技術具有重大的社會價值和廣泛的市場前景。

負載藥物的物質體系多種多樣，目前已有的研究包括脂質體、聚合物膠束、樹形高分子、蛋白質、細胞、細菌、石墨烯、介孔矽、水凝膠、碳納米、藥物貼片、藥物遞送晶片，以及各種納米晶體、納米顆粒、納米凝膠、納米機器人、微型設備、微晶片等等。金屬納米顆粒包括已經研發的具有空腔的金納米球、金納米棒等等。雖然這些藥物遞送系統已經研發和應用，但仍存在載體在生物體內的穩定性，與細胞或生物屏障之間的相互作用和安全性等等一系列問題。提高藥效、簡化用藥方式、包附大容量的藥物粉末、降低副作用一直是人們努力的方向。

通過使用ph、還原氧化、酶、溫度、磁場、超聲、光等刺激方式，可以將藥物進行遞送和釋放。然而，這些刺激方式所需大體積和專業的外部設備。通過電刺激達到藥物的遞送和釋放，非常的簡單、高效，並且電流、電壓等參數易於控制，以達到精確控制藥物劑量，準確到達藥物釋放點的作用。

技術實現要素：

為了克服上述現有技術的缺點，本發明的目的在於提供一種液態金屬藥物體系及其製備和遞送、釋放方法，採用液態金屬作為載體，將液態金屬和藥物進行一定比例的混合，在低溫下不斷攪拌，加速空氣中生成新的液態金屬氧化膜，同時讓藥物與氧化膜充分攪拌接觸，通過液態金屬表面氧化膜的粘附性實現液態金屬藥物的包覆，在不同的電場中，利用電刺激進行液態金屬藥物的遞送和藥物釋放；包覆藥物的液態金屬，具有原液態金屬的優異性質，可輸送、釋放藥物等等，可以方便、快速、高效地實現液態金屬藥物的遞送和釋放，為液態金屬在生物醫學、藥物載體遞送、未來腫瘤治療等領域大幅度拓展應用價值。

為了實現上述目的，本發明採用的技術方案是：

一種液態金屬藥物體系，包括液態金屬以及包覆在液態金屬液滴外表面的藥物粉末。

所述液態金屬為低熔點金屬或合金，液態金屬為納米級，顆粒直徑最好為100nm-300nm，或者尺寸小於正常細胞均可。所述藥物粉末也為納米級，顆粒直徑最好為10nm-100nm。

所述液態金屬為鎵、銦、錫、鉍、鋅、鉛基合金中的一種或幾種，或鎵、銦、錫、鉍的二元、三元或四元合金中的一種或幾種；所述藥物粉末為治療癌症或腫瘤的藥物物質，包括治療乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、晚期癌症、多種癌症、多種腫瘤的藥物，例如：治療乳腺癌的多柔比星脂質體、peg-pglu膠束、紫杉醇peg-paa膠束等；治療肺癌的紫杉醇peg-pla膠束、多柔比星-hpma等；治療胃癌的多柔比星pluronic膠束等；治療卵巢癌的多聚穀氨酸-紫杉醇等；治療肝癌的多柔比星-hpma-半乳糖胺等；治療晚期癌症的多肽靶向的多西他賽納米粒等；治療多種癌症的喜樹鹼-環糊精等；治療多種腫瘤的聚-l-穀氨酸-喜樹鹼等。

所述液態金屬與藥物粉末的質量比為(5～10)：(0.5～1)。或者其他滿足相應質量比例(優選10％左右)的液態金屬和藥物粉末。

本發明還提供了所述液態金屬藥物體系的製備方法，包括如下步驟：

s1：按需要準備所需原料；

s2：將液態金屬加入到玻璃燒杯中，再加入相應比例的藥物，使用攪拌器在一定溫度下以一定轉速進行攪拌，液態金屬在空氣中氧化形成氧化膜，藥物粉末包覆於氧化膜上；

s3：待攪拌完成後，等待一段時間，將攪拌後的液態金屬以及藥物倒入另一容器中，進行密封，防止液態金屬過多接觸空氣氧化變為不流動狀態；

s4：從密封容器中取出一部分已經包覆藥物的液態金屬，放入hcl或naoh溶液中，使藥物包覆的液態金屬保持可任意移動的球形狀態。

所述的攪拌溫度為30～60℃，優選40℃；所述攪拌器為機械攪拌器、電磁攪拌器、超聲攪拌器或震動攪拌器，優選為超聲震蕩攪拌；所述攪拌時間為2～5小時，優選為2小時。

所述s2中，將液態金屬液滴和藥物在微波超聲器進行充分震蕩粘附，使藥物粉末被液態金屬表面氧化形成的氧化膜負載和攜帶。

本發明還提供了所述液態金屬藥物體系的遞送、釋放方法，包括以下步驟：

s1：將藥物包覆的液態金屬放入生理溶液，或與人體體液成分相近的hank’s溶液，或者濃度非常低的hcl溶液中，使藥物包覆的液態金屬液滴能自由在溶液中移動；

s2：在放入藥物包覆液態金屬的溶液的兩端加入固定電極，同時施加電壓，該電壓大小小於人體可接受的最高的電壓30v，使藥物包覆的液態金屬能在溶液中前進運動，實現遞送；

s3：利用負極電極接觸藥物包覆的液態金屬，進行電刺激，在一定的電壓下，實現藥物釋放。

所述s3或s4中，電壓為0～10v，優選為10v；所述固定電極可由數顯直流穩壓電源ps-302d提供；所述藥物遞送的距離可根據人體內的環境任意選擇；所述藥物釋放的速度可通過調節不同的電壓大小、生理溶液濃度任意選擇。

本發明的理論依據如下：

液態金屬(鎵銦共晶合金egain)，作為一種獨特性質在室溫下保持液態的金屬，具有高柔性、可變形性、高導電性和無毒性，被廣泛應用於各類產業界和科學界領域。由於液態金屬的可變形性、柔性和微型化，使其在納米機器藥物遞送體系具有非常大的應用前景。

液態金屬由於可變形性，可塑性，能任意製備出100nm-300nm或比正常細胞小很多的尺寸，可用作藥物載體，並且在細胞體內和血管內遇到障礙物時還可自由變形通過。由於液態金屬的無毒性(在注射液態金屬的溶液中，生物細胞還可正常生長)，因此也具有良好的生物兼容性。由於液態金屬本質是一種金屬，因此也可以良好的防止被人體的免疫系統截殺。

在液態金屬對藥物的包覆、攜帶和保護方面，由於液態金屬在空氣中表面會形成一層氧化膜，該膜具有褶皺狀外表與優異的粘附性，可粘附各種納米金屬顆粒、納米無機氧化物、納米管或者納米粉末等等。因此，用液態金屬包覆藥物也具有非常大的可行性，可適用於任何藥物的包覆攜帶等。

在液態金屬對藥物的釋放方面，實驗發現液態金屬在粘附納米顆粒後，在溶液中利用不同電壓電刺激的情況下，該包覆的納米顆粒可從液態金屬中直接釋放出來。因此，可通過電刺激的方式直接釋放加載後的藥物，這為液態金屬藥物的釋放奠定了良好的理論依據。

在液態金屬對藥物的運輸方面，由於液態金屬在電場的作用下可向前運動，並且液態金屬在吞附鋁片後可自驅運動長達幾個小時，這為液態金屬的藥物遞送和輸送方面奠定了理論依據。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

1、本發明可實現液態金屬不同藥物的遞送和釋放，製備多種包覆藥物的液態金屬，該方法簡單、方便、可重複，並且無汙染、無毒害、綠色環保等。

2、本方法製備的包覆藥物的液態金屬，液態金屬對藥物具有良好的攜帶和保護作用。包覆藥物的液態金屬具有原液態金屬的所有優良屬性，可在電場作用下在生理溶液或與人體體液成分相近的溶液中移動和釋放負載物質，實現液態金屬藥物遞送和釋放。

附圖說明

圖1是本發明一種液態金屬包覆藥物的製備方法的流程圖。

圖中：較多的藥物粘附在液態金屬氧化膜表面，並且數量較多，藥物將液態金屬表面包覆非常密集。

圖2是本發明製備的包覆藥物的液態金屬在人體血管內遞送過程的示意圖。

圖3是本發明製備的包覆藥物的液態金屬在人體中治療腫瘤或癌症細胞的過程。

附圖標記：1——藥物顆粒；2——液態金屬；3——負載藥物的液態金屬；4——血管；5——紅細胞；6——腫瘤或癌症細胞；a表示藥物的釋放過程。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例詳細說明本發明的實施方式。以下實施實例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。

實施例1

準備液態金屬和藥物物質：液態金屬2為鎵銦合金ga24.5in，藥物物質包括多柔比星脂質體、多柔比星-hpma、多柔比星pluronic膠束、多柔比星-hpma-半乳糖胺等等各類。

其製備方法，參照圖1，包括以下步驟：

s1：取液態金屬2——鎵銦合金ga24.5in和治療乳腺癌的多柔比星脂質體等，將10g液態金屬2和1g的藥物顆粒1分別倒入不同燒杯中；

s2：利用電磁攪拌器對混合液態金屬和治療乳腺癌藥物粉末進行攪拌，使液態金屬的外表皮不斷氧化後粘附較多的乳腺癌藥物粉末，攪拌的轉速為350r/min，攪拌時間為90min，攪拌溫度為40℃；

s3：攪拌完成後，利用吸管將製備好的包覆治療乳腺癌藥物的液態金屬移入另一容器中，密封保存；

s4：需要用該液態金屬進行乳腺癌藥物遞送時，從該密封的容器中取出一滴包覆乳腺癌藥物的液態金屬，放入生理溶液或與人體體液成分相近的溶液中，使該包覆藥物的液態金屬維持球形可靈活運動狀態；

s5:負載不同藥物的液態金屬製備完成，即圖中負載藥物的液態金屬3。

實施例2

一種治療肝癌的液態金屬中藥物遞送及釋放方法，參照圖2和圖3，包括以下步驟：

s1：準備藥物包覆的液態金屬：液態金屬為純鎵ga，藥物為治療肝癌的納米級顆粒。將其放置到一定濃度的生理溶液或與人體體液成分相近的溶液中；

s2：取一滴微型的肝癌藥物包覆的液態金屬小球，放在與人體體液成分相近的hank’s溶液中，在溶液的兩端加入固定的電極，同時施加10v電壓。使藥物包覆的液態金屬能在溶液中按一定速度前進，實現液態金屬藥物遞送，如圖2所示，在血管4中，沿箭頭方向前行，5是血液中的紅細胞；

s3：取一滴微型的包覆肝癌藥物的液態金屬小球，放在hank’s溶液中，在溶液的一端加入固定的正極電極，使用負極電極放置在肝癌藥物包覆的液態金屬小球上，使液態金屬在電刺激的作用下能緩慢的釋放肝癌藥物，以實現液態金屬藥物釋放，如圖3所示，在釋放過程a中，藥物顆粒1從負載藥物的液態金屬3上釋放，作用於腫瘤或癌症細胞6，實現藥效。

s4:液態金屬藥物的輸送及其釋放完成。

上面對本專利的較佳實施方式作了詳細說明，但是本專利並不限於上述實施方式，在本領域的普通技術人員所具備的知識範圍內，還可以在不脫離本專利宗旨的前提下作出各種變化。