一種製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法

2023-10-16 23:04:19 1

專利名稱：一種製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法
技術領域：
本發明涉及-
-種製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法。
背景技術：
3-氰基苯甲酸甲酯是一種重要的有機合成中間體。廣泛應用於製備心血管類藥物 (XR-9051，英國Xenova公司)、抗生素、鎮痛藥以及神經系統調節類藥物等(CN1316416A)， 也是合成液晶材料的重要原料。現有的3-氰基苯甲酸甲酯化合物的合成方法主要有以下幾種方法一利用3-氰基苯甲酸作為原料，甲醇作為酯化試劑，通過不同的途徑，反應 合成3-氰基苯甲酸甲酯。如利用草醯氯將3-氰基苯甲酸醯化，再與甲醇酯化得到3-氰基苯甲酸甲酯 (W02005020899, W02005021500)。利用氯化亞碸將3-氰基苯甲酸醯化，再與甲醇酯化得 到3-氰基苯甲酸甲酯(《生物有機化學》，11 (19) ,4189-4206 ;2003)。利用無水碳酸鉀 與3-氰基苯甲酸反應生成3-氰基苯甲酸鉀，再與碘甲烷反應生成3-氰基苯甲酸甲酯 (W02006044503)。
NC v COOHNCT ▽ "COOMe該方法有以下缺陷使用草醯氯、氯化亞碸，因而三廢多；反應中的原料碘甲烷難 以得到，因而成本較高；原料3-氰基苯甲酸與3-氰基苯甲酸甲酯難以分離，會影響產品 3-氰基苯甲酸甲酯的含量，故工業化生產的意義不大。方法二 利用3-滷代苯甲酸甲酯作為原料，氰化物作為取代試劑，通過不同途徑 合成3-氰基苯甲酸甲酯。如利用3-氯代苯甲酸甲酯與氰化鋅在(Ph2P)2-ferrOCene作為催化劑的條件下， 合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面體通訊》，2005,46(11) :1815-1818)。利用3-溴代苯甲酸 甲酯與氰化亞銅在DMF作為溶劑的條件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面體通訊》，2000， 41 (18) :3271-3273)。利用3-溴代苯甲酸甲酯與氰化鉀在DMF作為溶劑，Pd(PPh3)4作催化 劑的條件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《捷克斯洛伐克化學通訊》，1983，48 (6) 1765-73) 0 利用3-氯代苯甲酸甲酯與氰化鉀在DMF作為溶劑，Pd(PPh3)4作催化劑的條件下，合成3-氰 基苯甲酸甲酯(《有機化學雜誌》，1979，44(24) :4443_4)。
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該方法由於使用了劇毒氰化物(如氰化鉀、氰化鋅、氰化亞銅)作為氰化試劑，三 廢難以處理，因而工業化也比較困難。

發明內容
本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種能滿足工業化生產要求，產品的收 率和純度高，環境汙染小、成本低的製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法。本發明目的的實現方式為，一種製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法，反應分兩 步進行第一步，3-氯甲基苯甲酸甲酯，含N化合物、相轉移催化劑在弱鹼性溶液中，在 100°C -110°C回流1-18小時，發生親核取代反應生成西弗鹽，然後在100-110°C的酸中回流 水解l_18h，生成3-醛基苯甲酸甲酯，用不溶於水的極性有機溶劑萃取分層，萃取的有機相 依次用水洗滌直到中性，有機相干燥後常壓蒸出溶劑，再減壓蒸餾收集餾份，得到3-醛基 苯甲酸甲酯純品，所述相轉移催化劑是指含N鐺鹽類、冠醚、PEG類，如十六烷基三甲基溴化銨， 卩￡6-400，18-冠醚-6，4-(二甲氨基)巧-(2-乙基)己基吡啶(鐺)鹽，所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸銨類，所述酸是指含工業鹽酸、工業硫酸、工業磷酸或工業硝酸類，所述不溶於水的極性有機溶劑指的是1，2-二氯乙烷，第二步，3-醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業甲酸在100°C -110°C回流反應l_18h，通 過固體離子交換器除去甲酸中的水，用不溶於水的極性有機溶劑萃取分層，萃取的有機相 依次用水洗滌直到中性，有機相干燥後常壓蒸出溶劑，再減壓蒸餾收集餾份，得3-氰基苯 甲酸甲酯純品，所述不溶於水的極性有機溶劑指的是1，2- 二氯乙烷，具體反應式為 本發明採用含3-氯甲基苯甲酸甲酯先與含N化合物、相轉移催化劑在弱鹼性溶 液中發生親核取代反應生成西弗鹽，然後在受熱的酸中水解，生成醛基苯甲酸甲酯；醛基苯 甲酸甲酯再與羥胺類物質反應脫水生成氰基苯甲酸甲酯，其工藝簡單、生產成本低，反應條 件溫和，三廢少，環境汙染小，產品的收率和純度高。採用本發明，總收率可達到80%以上， 3-氰基苯甲酸甲酯的含量可達到98%，，產品質量高，適於工業化大批量生產。
具體實施例方式本發明的反應分兩步進行第一步，3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相轉移催化劑在鹼性溶液中，在 100-110°c回流1-18小時，發生親核取代反應生成西弗鹽，然後在100-110°c的酸中回流水解l_18h，生成3-醛基苯甲酸甲酯，用不溶於水的極性有機溶劑萃取分層，萃取的有機相依 次用水洗滌直到中性，有機相干燥後常壓蒸出溶劑，再減壓蒸餾收集餾份，得3-醛基苯甲 酸甲酯純品。第二步，3-醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業甲酸在100°C -110°C回流反應l_18h，通 過固體離子交換器除去甲酸中的水，用不溶於水的極性有機溶劑萃取分層，萃取的有機相 依次用水洗滌直到中性，有機相干燥後常壓蒸出溶劑，粗品經減壓精餾或重結晶，得3-氰 基苯甲酸甲酯純品。下面以具體實施例詳述本發明實施例1、將2. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，5Kmol的六次甲基四胺，1500Kg的 水，5Kg的PEG-400加入30001的搪瓷反應釜中，升溫加速攪拌，當料溫達到70_80°C時，固 體全溶。當升溫到100-110°C回流10小時。當料溫降到80°C時，滴加660升的50%硝酸， 回流2小時。反應畢，降溫到室溫。向反應釜中，加入500kg水，加入100升1，2_ 二氯乙烷，攪拌30分鐘，靜置分層。
萃取的有機相用100升1，2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次，靜置分層。合併有機層。有機層用 150升水，靜置，分出下層有機層，去掉上層水層。有機層多次洗滌至中性。有機層常壓蒸餾，回收1，2- 二氯乙烷。冷卻，結晶，抽濾，得微黃色粉末狀3-醛基 苯甲酸甲酯結晶，含量98%以上。在裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和固體離子交換器的1000升反應釜中， 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.06Kmol鹽酸羥胺，500升工業甲酸。開動攪拌，加熱， 當反應液溫度升至約95°C時，反應物全部溶解，110°C時開始沸騰回流，經固體離子交換器 除去甲酸中的水份。經GC分析表明，回流18h後，3-醛基苯甲酸甲酯基本轉化完全。開始 升溫蒸出溶劑，至幾乎全部蒸出，結束反應。餘液冷卻後，再加入300L水，500升1，2- 二氯 乙烷，分三次加入無水碳酸鈉粉末，調節PH值為9-10。攪拌，靜置分層。分出下層有機層， 去掉上層水層。水層再用50升1，2-二氯乙烷攪拌萃取一次，靜置分層。合併有機層。有 機層再加入150升水，萃取一次，靜置，分出有機層，去掉水層。有機層多次洗滌至中性。有機層先常壓蒸餾，回收1，2- 二氯乙烷。冷卻，結晶，抽濾，得微黃色砂狀3-氰基 苯甲酸甲酯結晶。實施例2、將1. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的碳酸銨，2000Kg的水，3Kg 的十六烷基三甲基溴化銨加入30001的搪瓷反應釜中，升溫加速攪拌，當料溫達到70-80°C 時，固體全溶。當升溫到100-110°C回流16小時。當料溫降到80°C時，滴加500升的30% 濃鹽酸，回流1小時。反應畢，降溫到室溫。向反應釜中加入300升1，2_ 二氯乙烷，攪拌30分鐘，靜置分層。下層(有機層) 含產品留用。再用100升1，2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次，靜置分層。合併有機層。有機層用 150升水，靜置，分出有機層。有機層多次洗滌至中性。有機層常壓蒸餾，回收1，2- 二氯乙烷。冷卻，結晶，抽濾，得微黃色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯結晶，含量98%以上。在裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和固體離子交換器的1500升反應釜中， 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.2Kmol鹽酸羥胺，500升工業甲酸。開動攪拌，加熱， 當反應液溫度升至約95°C時，反應物全部溶解，110°C時開始沸騰回流，經固體離子交換器除去甲酸中的水份。經GC分析表明，回流3h後，3-醛基苯甲酸甲酯基本轉化完全。開始升 溫蒸出溶劑，至幾乎全部蒸出，結束反應。餘液冷卻後，再加入300L水，500升1，2- 二氯乙 烷，分次加入無水碳酸鈉粉末，調節PH值為9-10。攪拌，靜置分層。分出下層有機層，去掉 上層水層。水層再用50升1，2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次，靜置分層。合併有機層。有機層 再加入150升水，萃取一次，靜置，分出有機層，去掉水層。有機層多次洗滌至中性。有機層先常壓蒸餾，回收1，2-二氯乙烷。減壓精餾，收集142-150°C /0. 667kPa餾 份，冷卻即為白色3-氰基苯甲酸甲酯產品。實施例3、將0. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的尿素，1500Kg的水，0. 5Kg 的18-冠醚-6加入30001的搪瓷反應釜中，升溫加速攪拌，當料溫達到70-80°C時，固體全 溶。當升溫到100-110°C回流12小時。當料溫降到80°C時，滴加330升的98%濃硫酸，回 流1小時。反應畢，降溫到室溫。向3000升的四口反應瓶中，再加入500kg水，攪拌後，加入100升1，2_ 二氯乙烷，
攪拌30分鐘，靜置分層。分出有機層。再用100升1，2_二氯乙烷攪拌萃取一次，靜置分層。 合併有機層。有機層用150升水，靜置，分出有機層，去掉水層。有機層多次洗滌至中性。有機層常壓蒸餾，回收1，2- 二氯乙烷。冷卻，結晶，抽濾，得微黃色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯結晶，含量98%以上。在裝有機械攪拌器、溫度計和回流冷凝器的1000升反應釜中，依次加人 lKmol3-醛基苯甲酸甲酯，1. lKmol鹽酸羥胺，500升工業甲酸。開動攪拌，加熱，當反應液 溫度升至約95°C時，反應物全部溶解，110°C時開始沸騰回流。經GC分析表明，回流3h後， 3-醛基苯甲酸甲酯基本轉化完全。開始升溫蒸出溶劑，至幾乎全部蒸出，結束反應。餘液冷 卻後，再加入300L水，500升1，2- 二氯乙烷，分次加入無水碳酸鈉粉末，調節pH值為9_10。 攪拌，靜置分層。分出下層有機層，去掉上層水層。水層再用50升1，2-二氯乙烷攪拌萃取 一次，靜置分層。合併有機層。有機層再加入150升水，萃取一次，靜置，分出有機層，去掉 水層。有機層先常壓蒸餾，回收1，2- 二氯乙烷。冷卻，結晶，抽濾，得微黃色砂狀3-氰基 苯甲酸甲酯結晶。實施例4、將1. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的六次甲基四胺，2000Kg的 水，2Kg的4-( 二甲氨基)-N-(2-乙基)己基吡啶(鐺)鹽加入30001的搪瓷反應釜中，升 溫加速攪拌，當料溫達到70-80°C時，固體全溶。當升溫到100-110°C回流18小時。當料溫 降到80°C時，滴加100升的80%磷酸，回流1小時。反應畢，降溫到室溫。向反應釜中加入300升1，2_ 二氯乙烷，攪拌30分鐘，靜置分層。下層(有機層) 含產品留用。再用100升1，2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次，靜置分層。合併有機層。有機層用 150升水，靜置，分出有機層。有機層多次洗滌至中性。有機層常壓蒸餾，回收1，2- 二氯乙烷。冷卻，結晶，抽濾，得微黃色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯結晶。在裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和固體離子交換器的1500升反應釜中， 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.5Kmol鹽酸羥胺，500升工業甲酸。開動攪拌，加熱， 當反應液溫度升至約95°C時，反應物全部溶解，110°C時開始沸騰回流，經固體離子交換器 除去甲酸中的水份。經GC分析表明，回流3h後，3-醛基苯甲酸甲酯基本轉化完全。開始升
6溫蒸出溶劑，至幾乎全部蒸出，結束反應。餘液冷卻後，再加入300L水，500升1，2- 二氯乙 烷，分次加入無水碳酸鈉粉末，調節PH值為9-10。攪拌，靜置分層。下層(有機層)含產品 留用，上層(水層)再用50升1，2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次，靜置分層。合併有機層。有機 層再加入150升水，萃取一次，靜置，分出有機層，去掉水層。 有機層先常壓蒸餾，回收1，2- 二氯乙烷。減壓精餾，收集112-120°C /0. 99kPa餾 份，冷卻即為白色3-氰基苯甲酸甲酯產品。
權利要求
一種製備3 氰基苯甲酸甲酯的新生產方法，其特徵在於反應分兩步第一步，3 氯甲基苯甲酸甲酯，含N化合物、相轉移催化劑在弱鹼性溶液中，在100 110℃回流1 18小時，發生親核取代反應生成西弗鹽，然後在100 110℃的酸中回流水解1 18h，生成3 醛基苯甲酸甲酯，用不溶於水的極性有機溶劑萃取分層，萃取的有機相依次用水洗滌直到中性，有機相干燥後常壓蒸出溶劑，再減壓蒸餾收集餾份，得到3 醛基苯甲酸甲酯純品，所述相轉移催化劑是指含N鎓鹽類、冠醚、PEG類，如十六烷基三甲基溴化銨，PEG 400，18 冠醚 6或4 (二甲氨基) N (2 乙基)己基吡啶(鎓)鹽，所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸銨類，所述酸是指含工業鹽酸、工業硫酸、工業磷酸或工業硝酸類，所述不溶於水的極性有機溶劑指的是1，2 二氯乙烷，第二步，3 醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業甲酸在100℃ 110℃回流反應1 18h，通過固體離子交換器除去甲酸中的水，用不溶於水的極性有機溶劑萃取分層，萃取的有機相依次用水洗滌直到中性，有機相干燥後常壓蒸出溶劑，再減壓蒸餾收集餾份，得3 氰基苯甲酸甲酯純品，所述不溶於水的極性有機溶劑指的是1，2 二氯乙烷，具體反應式為FSA00000184398600011.tif
2.根據權利要求1所述的一種製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法，其特徵在於 100-110°C回流10小時後，料溫降到80°C時，滴加98%硫酸，回流2小時，反應畢，降溫到 室溫，再加入水和/或1，2- 二氯乙烷，攪拌，靜置分層，有機相用1，2- 二氯乙烷攪拌萃取， 靜置分層，合併有機層，用水，攪拌，靜置，分出下層有機層，去掉水層，有機層多次洗滌至中 性。
3.根據權利要求1所述的一種製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法，其特徵在於經 固體離子交換器除去甲酸中的水份，升溫蒸出溶劑，餘液冷卻後，再加水、1，2- 二氯乙烷，分 三次加入無水碳酸鈉粉末，調節PH值為9-10，攪拌，靜置分層。分出下層有機層，去掉上層 水層，水層再用1，2- 二氯乙烷攪拌萃取，靜置分層，合併有機層，有機層再加入水，萃取，靜 置，分出有機層，去掉水層，經多次洗滌至中性。
全文摘要
本發明涉及一種製備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產方法。反應分兩步第一步，原料3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相轉移催化劑在鹼性溶液中發生親核取代反應生成西弗鹽，然後在受熱的酸中水解，生成3-醛基苯甲酸甲酯純品，經後處理過程得到3-醛基苯甲酸甲酯。第二步，3-醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業甲酸回流反應，通過固體離子交換技術分離反應過程中生成的水，粗品經結晶或精餾過程得到3-氰基苯甲酸甲酯純品。本發明工藝簡單，生產成本低、反應條件溫和、產品的收率和純度高，環境汙染小。採用本發明，總收率可達到80％以上，3-氰基苯甲酸甲酯的含量可達到98％，產品質量高，適於工業化大批量生產。
文檔編號C07C253/00GK101891649SQ201010222868
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月6日 優先權日2010年7月6日
發明者徐保明, 徐陽, 胡曉彬, 陳坤, 陳鋰 申請人:荊州市騰飛化工有限公司