一種碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-bma的製備方法
2023-10-09 04:34:54 1
專利名稱：一種碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-bma的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化學領域產品的製備方法，特別涉及一種碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法。
背景技術：
碳青黴烯類抗生素是一類20世紀80年代發展起來的新型結構的β -內醯胺類抗生素，具有良好的抗菌活性，是迄今抗菌譜最廣，抗菌活性很強的一類抗生素。由於碳青黴烯類抗生素在抗菌活性、穩定性、抗菌譜方面的優越性能，該類藥物的研究已經成為新型抗生素研究的熱點之一。
碳青黴烯類抗生素是全合成的手性藥物，含有多個手性中心，合成難度很大。從化學結構上看，碳青黴烯類藥物的手性中心主要集中在內醯胺母核上，因此這類藥物的合成難度又主要體現在母核的合成上。隨著碳青黴烯類化合物的研究與開發，化學工作者對於母核結構的合成進行了大量的探索。碳青黴烯類化合物母核的合成一般從中間體4-ΑΑ 出發，關鍵步驟是經手性誘導反應在1-位引入β構型甲基得到中間體4-ΒΜΑ，再經環合反應得到母核。因此，4-ΒΜΑ是生產碳青黴烯類抗生素的一個關鍵中間體。
4-ΒΜΑ的化學名稱為(3S，4R)-3-[(IR)-I-叔丁基二甲基矽氧乙基]-4-[(2R)-2甲基-1-羧乙基]-氮雜環丁 -2-酮(I)，含有4個手性中心，其結構式如下
權利要求
1. 一種碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於包括如下步驟a)化合物4-AA(IV)與手性輔基(III)在金屬試劑作用下在溶劑中發生反應合成化合物(II )，金屬試劑為鋅粉；b)化合物(II)在鹼性條件下發生氧化水解反應，氧化劑為過氧化氫，得到目標產物 4-BMA( I )；反應路線如下
2.根據權利要求1所述的碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於包括如下步驟a)化合物(IV)與鋅粉混合後加入溶劑中，回流條件下慢慢滴加手性輔基(III)的溶液發生反應構建β -型甲基，反應完全後，降溫至室溫，過濾、洗滌，合併濾液和洗液，加入乙酸乙酯，調節PH至5-6 ；分層，有機層用飽和食鹽水洗至ρΗ6-7，乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到化合物(II )；b)將化合物(II)在0-30°C、鹼性條件下進行氧化水解反應，氧化劑為過氧化氫，所得粗產品進行重結晶純化得到目標產物4-BMA (I)0
3.根據權利要求1所述的碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於包括如下步驟a)將鋅粉加入溶劑中回流攪拌得到第一混合溶液，把化合物(IV)和手性輔基(III)溶於溶劑中得到第二混合溶液，將第二混合溶液向第一混合溶液中滴加，回流反應構建β-型甲基，反應完全後，降溫至室溫，過濾、洗滌，合併濾液和洗液，加入乙酸乙酯，調節PH至 5-6 ；分層，有機層用飽和食鹽水洗至ρΗ6-7，乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到化合物(II )；b)將化合物(II)在0-30°C、鹼性條件下進行氧化水解反應，氧化劑為過氧化氫，所得粗產品進行重結晶純化得到目標產物4-BMA (I)0
4.根據權利要求2或3所述的碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於步驟a)中所用手性輔基(III)為3-(2-溴丙醯基)_4，4- 二甲基-唑烷-2-酮。
5.根據權利要求2或3所述的碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於步驟a)中所用溶劑為四氫呋喃、甲苯或乙醚。
6.根據權利要求2或3所述的碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於步驟a)中反應溫度為40-70°C，反應時間為IH
7.根據權利要求2或3所述的碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於步驟b)中反應溫度為10-15°C。
8.根據權利要求2或3所述的碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於步驟b)中鹼性條件所用鹼為氫氧化鉀、氫氧化鋰或過氧化鋰。
全文摘要
本發明涉及醫藥化學領域產品的製備方法，特別公開了一種碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法。該碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-BMA的製備方法，其特徵在於包括如下步驟a)化合物4-AA(Ⅳ)與手性輔基(Ⅲ)在金屬試劑作用下在溶劑中發生反應合成化合物(Ⅱ)；b)化合物(Ⅱ)在鹼性條件下發生氧化水解反應得到目標產物4-BMA(Ⅰ)。本發明的有益效果是採用新型手性輔基(Ⅲ)作為手性合成的誘導基團，新型手性輔基(Ⅲ)結構簡單、分子量小，產品單位消耗少，廉價易得；反應活性高，條件比較溫和；後處理簡便、產物易於純化，容易實現規模化生產，可以使4-BMA的生產成本進一步降低。
文檔編號C07B53/00GK102491992SQ20111037764
公開日2012年6月13日 申請日期2011年11月24日 優先權日2011年11月24日
發明者孫建才, 王輝, 郭彩雲 申請人:山東潤澤製藥有限公司