一種甘油果糖氯化鈉注射液的製作方法

2023-12-12 00:39:17

專利名稱：一種甘油果糖氯化鈉注射液的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種注射液，特別是涉及一種甘油果糖氯化鈉注射液及其製備方法。一種甘油果糖氯化鈉注射液及其製備方法
背景技術：
甘油果糖氯化鈉注射液(原名甘油果糖注射液)是一種滲透性脫水劑，通過高滲性的脫水，降低顱內壓。。臨床上主要用於降低由於腦栓塞、顱內出血、蛛網膜下出血，頭外傷、腦膜炎、腦外科手術後引起的顱內壓升高等。它能透過血腦屏障進入腦組織，氧化成磷酸化基質，是腦組織中唯一熱量來源，可以改善腦循環，增加腦血流量，增加腦氧消耗量。甘油果糖氯化鈉注射液通過高滲透性脫水產生直接的藥理作用，消除腦水腫，降低顱內壓蛛網膜下出血，頭外傷、腦膜炎、腦外科手術後引起的顱內壓升高等。甘油果糖氯化鈉注射液對腦缺血病人能增大三磷酸腺苷、磷酸基肌酸產生能量，對腦代謝有改善作用。甘油果糖氯化鈉注射液不僅使顱內壓下降，腦血流量增大，二次灌流壓升高，還降低了毛細血管周圍的浮腫，減輕了機械性壓迫。甘油果糖氯化鈉注射液以糖代謝系統進入三梭酸循環，大部分氧化為CO2及H2O後，通過呼吸道排出，極少量從尿中排出。這說明甘油果糖氯化鈉注射液的利尿作用低於甘露醇注射液，可以減輕腎臟負擔，所以甘油果糖氯化鈉注射液具有對腎功能損害少和對電解質平衡幹擾少的特點，使其更宜於用在慢性高顱壓、腎功能不全或需要較長時間脫水的病人。現有的甘油果糖氯化鈉注射液在生產中存在的主要問題在於在高溫滅菌條件下不穩定，尤其是其中的果糖在高溫滅菌時容易分解產生5-羥甲基糠醛(簡稱HMF)這種雜質，而隨著藥品的儲存，HMF的含量還會緩慢提高，而在中國藥典2005版中對5-羥甲基糠醛這種雜質的含量進行了限定，因此如何降低在高溫滅菌條件下HMF的含量成為提高甘油果糖氯化鈉注射液質量的關鍵。中國專利申請公開了一種甘油果糖氯化鈉注射液的製備方法。中國專利申請CN200910090387. 3公開了一種含有穩定劑的甘油果糖氯化鈉注射液，聲稱加入了作為穩定劑的依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸鉀中的一種，可以抑制甘油果糖氯化鈉注射液在進行高溫滅菌時的分解。然而該申請說明書中對HMF含量的測定只公開了數值未公開單位和檢測方法，以現有技術中的常識理解，應該是按照中國藥典2005版第二部68-69頁中公開的方法測定其數值為吸光度值，即使是按照該申請說明書實施例中所公開的內容，其製備的注射液在進行長期穩定性試驗的晚期，其HMF含量吸光度也達到了 O. 32，超過了中國藥典2005版中對其含量吸光度小於O. 30的要求。況且，該申請中向甘油果糖氯化鈉注射液中加入的依地酸鹽和檸檬酸鹽在用於製備成注射液時均明確了存在腎功能或肝功能不全者禁用或慎用的禁忌症(臨床藥物手冊第四版，第844、991、1100、1364、)，而甘油果糖在臨床使用時又正是多用於腎功能不全的病人和危重病人，因此該申請為提高甘油果糖氯化鈉注射液穩定性所採取的措施本身效果可疑，同時又有可能引起新的不良反應，存在著技術上的缺陷。 中國專利申請CN200910090767. 7公開了一種甘油果糖氯化鈉注射液的製備方法，聲稱採用摩爾比為I : I的醋酸/醋酸鈉或乳酸/乳酸鈉緩衝液對甘油果糖氯化鈉注射液的PH進行緩衝，並且採用快速冷卻方法對高溫滅菌後的注射液進行處理，並聲稱能夠降低得到的注射液的HMF含量。但是，該申請中並未公開採用的緩衝溶液的量，也未公開快速冷卻的具體參數，因此不能了解該申請是採用何種手段實現的其所聲稱的技術效果。

發明內容
本發明提供一種甘油果糖氯化鈉注射液。我們驚奇的發現，加入特定比例與濃度的醋酸/醋酸鈉，能夠顯著提高甘油果糖氯化鈉注射液的穩定性，降低其HMF含量和在存儲中的生成量。本發明還提供一種甘油果糖氯化鈉注射液的製備方法。所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵在於每IOOOml注射液由以下組分構成甘油80-120g，果糖 40-60g，氯化鈉 7_llg，醋酸 O. 7-0. 8ml，醋酸鈉 (CH3COONa · 3H20) 1-1. 2g ;注射用水至 1000ml。所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵在於每IOOOml注射液優選由以下組分構成甘油90-110g，果糖 45-55g，氯化鈉 8_10g，醋酸 O. 7-0. 8ml，醋酸鈉(CH3COONa · 3H20) 1-1. 2g ;注射用水至 1000ml。所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵在於每IOOOml注射液優選由以下組分構成甘油IOOg,果糖 50g,氯化鈉 9g，醋酸 O. 7-0. 8ml，醋酸鈉(CH3COONa ·3Η20) 1-1. 2g ；注射用水至1000ml。所述的甘油果糖氯化鈉注射液可以採用以下方法製備取甘油、果糖、氯化鈉，加注射用水攪拌溶解，調製成為氯化鈉重量百分比濃度為2-5%的濃溶液，按照l-2g/L的比例向濃溶液中加入活性炭，加熱至60°C -90°C保溫20-30min，過濾脫炭後，補充注射用水至全量的90-98 %，保持藥液溫度為50_55°C，加入醋酸和醋酸鈉，充分攪拌並將藥液經鋪有炭層的鈦棒和O. 22 μ m微孔過濾器充分循環12-17分鐘，降溫至40-50°C，檢查可見異物合格後灌封。所述的甘油果糖氯化鈉注射液，灌封后進行滅菌，採用高壓水浴滅菌，於121°C保溫8-10min，確保FO彡8。在滅菌程序結束對注射液進行強制冷卻降溫，優選在IOmin內將注射溫度降低至80°C以下。本發明採用的醋酸/醋酸鈉比例，折合成摩爾比為I. 23-1. 40/0. 74-0. 88。本發明提供了一種的甘油果糖氯化鈉注射液，通過加入特定比例與含量的醋酸/醋酸鈉，與加入了以依地酸鈣鈉為代表的穩定劑的甘油果糖氯化鈉注射液(CN200910090387. 3)和採用了摩爾比為I : I的醋酸/醋酸鈉或乳酸/乳酸鈉緩衝液的甘油果糖氯化鈉注射液(CN200910090767. 7)相比在同樣的滅菌條件和降溫條件下，製得注射液的5-羥甲基糠醛的含量更低，並且我們意外的發現，加入特定比例與含量的醋酸/醋酸鈉的注射液不但HMF的初始含量較低，而且其在保存過程中，HMF含量增長也較為緩慢，能夠實現更長的有效期。其他比例和含量的醋酸/醋酸鈉加入量都不能很好的實現該技術效果，我們優選的醋酸/醋酸鈉比例，在加入過多的鹽類物質促進果糖分解和加入足夠的PH緩衝劑以抑制果糖的分解之間找到了最佳的平衡點。此外，我們還發現，本發明提供的降溫程序2，只有在與優選的醋酸/醋酸鈉比例結合時，才能發揮出更好的作用，實現更好的降低HMF含量及後續生成的技術效果。
具體實施方式
，配方表
權利要求
1.一種甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵在於每IOOOml注射液由以下組分構成 甘油80-120g，果糖40-60g，氯化鈉7-llg，醋酸O. 7-0.8ml，醋酸鈉(CH3COONa · 3H20) 1-1. 2g ;注射用水至 1000ml。
2.如權利要求I所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵在於每IOOOml注射液優選由以下組分構成 甘油90-110g，果糖45-55g，氯化鈉8_10g，醋酸O. 7-0.8ml，醋酸鈉(CH3COONa · 3H20) 1-1. 2g ;注射用水至 1000ml。
3.如權利要求I所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵在於每IOOOml注射液優選由以下組分構成 甘油 100g，果糖 50g，氯化鈉 9g，醋酸 O. 7-0. 8ml，醋酸鈉(CH3C00Na · 3H20) 1-1. 2g ;注射用水至1000ml。
4.如權利要求1-3任一所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵是可以採用以下方法製備取甘油、果糖、氯化鈉，加注射用水攪拌溶解，調製成為氯化鈉重量百分比濃度為2-5%的濃溶液，按照l_2g/L的比例向濃溶液中加入活性炭，加熱至60°C _90°C保溫20-30min，過濾脫炭後，補充注射用水，保持藥液溫度為50-55°C，加入醋酸和醋酸鈉，補充注射用水至全量，充分攪拌並將藥液經鋪有炭層的鈦棒和O. 22 μ m微孔過濾器充分循環2-17分鐘，降溫至40-50°C，檢查可見異物合格後灌封。
5.如權利要求1-3任一所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵是可以採用以下方法製備取甘油、果糖、氯化鈉，加注射用水攪拌溶解，調製成為氯化鈉重量百分比濃度為2-5%的濃溶液，按照O. 10-0. 20g/ml的比例向濃溶液中加入活性炭，加熱至60°C _90°C保溫20-30min，過濾脫炭後，補充注射用水至全量的90-98 %，保持藥液溫度為50_55°C，加入醋酸和醋酸鈉，補充注射用水至全量，充分攪拌並將藥液經鋪有炭層的鈦棒和O. 22 μ m微孔過濾器充分循環12-17分鐘，降溫至40-50°C，檢查可見異物合格後灌封。
6.如權利要求4所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵是灌封后進行滅菌，採用高壓水浴滅菌，於121°C保溫8-10min。
7.如權利要求6所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特徵是在滅菌程序結束對注射液進行強制冷卻降溫，在IOmin內將注射溫度降低至80°C以下。
全文摘要
一種甘油果糖氯化鈉注射液，每1000ml注射液由以下組分構成甘油80-120g，果糖40-60g，氯化鈉7-11g，醋酸0.7-0.8ml，醋酸鈉(CH3COONa·3H20)1-1.2g；注射用水至1000ml。
文檔編號A61P7/10GK102657677SQ20121013141
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月28日 優先權日2012年4月28日
發明者何光傑, 張寶文, 袁英 申請人:天津金耀集團有限公司