一種酸性環境中可實現藥物快速釋放的智能型多功能空心微球及其製備方法

2023-09-14 21:20:30

專利名稱：一種酸性環境中可實現藥物快速釋放的智能型多功能空心微球及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及生物可降解高分子材料領域及藥物控制釋放領域，具體涉及一種具有酸性敏感性可生物相容的智能型空心微球及其製備方法。
背景技術：
聚乳酸-乙醇酸共聚物，又稱聚乙丙交酯，(Polydactic-co-glycolic acid), PLGA)，因具有優異的生物相容性和生物可降解性，且含有親水基團，在體內可生物降解為二氧化碳和水，無明顯的崩解現象，因此其作為藥物載體被廣泛應用於藥物控釋體系。該載體典型的藥物釋放模式是擴散釋放和降解釋放。然而，聚合物的降解時間較長，可能長達數日甚至數月，因此PLGA載體釋藥過程一般都比較緩慢。因而，PLGA載體釋放出來的藥物濃度不能及時的達到藥理學要求的有效閾值。目前，常見的藥物與載體的結合方式主要有共價結合和非共價結合。非共價結合是指將PLGA製成微膠囊與脂質體把藥物包埋，但不與藥物分子共價結合。但是，通過非共價結合載藥率較低。共價結合是指藥物與PLGA以共價鍵連接，有利於實現藥物的定點、定時釋放。對於PLGA的共價結合，都是圍繞其側鏈上的羧基展開的。通過對羧基進行修飾(形成酯鍵、醯胺鍵等)將藥物共價鍵合到載體上形成前藥，進入體內後通過水解引入的水溶性共價基團，生成原藥而發揮作用，但是此方法可能破壞藥物的活性。哺乳動物的組織都沉浸在一個含有濃度約為25毫摩每升碳酸氫根離子的微環境中，細胞會吸收細胞外的碳酸氫根離子以中和它們的細胞質。體液(細胞外環境)的生理學PH值是7. 4，而細胞內環境的早期內涵體和晚期內體/溶酶體中pH值得分別為6. 0和 5. 0。在此酸性環境中，針對藥物與載體結合的問題，製備一種既可以將藥物包埋於藥物中，而且又不降低載藥率且能克服共價連接可能會破壞藥物活性的缺點，並且載體可以將藥物快速釋放到細胞中也可以實現在酸性細胞器如溶酶體中實現快速釋放的微球就顯得尤為重要。

發明內容
針對現有技術的不足，本發明的目的之一在於提供一種pH酸性環境中可實現快速釋放的智能型多功能空心微球，在不降低藥物活性和載藥率的前提下，達到藥物可控、快速釋放的目的。—種酸性環境中可實現藥物快速釋放的智能型多功能空心微球，其微球基質成分為PLGA，所述微球還包埋有弱鹼性鹽。所述弱鹼性鹽為碳酸氫鹽，優選碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣中的一種或兩種以上。將弱鹼性鹽和藥物同時包埋到空心微球中，在酸性環境中，一旦微球轉移到活細胞中被細胞器吞噬，從間隙中濾過的氫離子就會與微球中的弱鹼性鹽反應產生二氧化碳氣體。不斷產生的二氧化碳氣泡使得微球中的壓強增大從而導致微球的殼破裂，因而實現抗癌藥的突釋。所述微球為空心結構，微球表面細緻光滑，直徑為2-10 μ m,優選2-7 μ m,進一步優選2-4 μ m。所述藥物為油溶性藥物，優選抗癌藥物，進一步優選阿黴素、高三尖杉酯鹼中的一種或兩種。所述PLGA重均分子量為5-200萬，優選5_150萬，進一步優選5_100萬。乳酸比乙醇酸疏水性強，相對而言，乳酸含量較大的PLGA親水性弱，吸水少，降解更加緩慢。PLGA的降解速度很大程度上取決於乳酸和乙醇酸的摩爾比。本發明PLGA中，乳酸和乙醇酸鏈段摩爾比為90 10-40 60。本發明另一目的在於提供一種製備酸性環境中可實現藥物快速釋放的智能型多功能空心微球的製備方法，包括以下步驟(1)配製溶液配製PLGA溶液，含弱鹼性鹽表面活性劑水溶液，以及不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液；(2)油包水乳液的製備將含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液與PLGA水溶液混合、 超聲、乳化，形成油包水乳液；(3)水包油包水雙乳液的製備將步驟O)中得到的乳液轉移到不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液中，均質，得到w/0/w雙乳液；(4)微球的固化將步驟(3)中得到的雙乳液轉移到二次蒸餾水中，攪拌，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球收集，洗滌，最後重新分散在二次蒸餾水中。步驟(1)中所述PLGA溶液的溶劑為易揮發的溶劑，選自氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或兩種以上。步驟(1)所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，優選聚乙烯醇PVA，重均分子量為2-25萬，優選2-20萬。加入表面活性劑可以降低體系界面能，使乳液穩定。步驟(1)中所述PLGA溶液濃度為l_20mg/mL，優選為l_15mg/mL。步驟(1)中所述弱鹼性鹽的濃度為l-8mg/mL，優選為l_6mg/mL。步驟(1)所述含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l_15mg/mL，優選為I-IOmg/
mLo步驟(1)所述不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l-20mg/mL，優選為 l_15mg/mL0步驟O)中所述含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液體積為l_15mL，優選為1-lOmL。步驟O)中所述PLGA溶液體積為2_60mL，優選為2_50mL。步驟O)中所述超聲採用超聲儀在水浴中進行，優選在冰水浴中進行，超聲功率為10-150W，優選10-100W，超聲時間為0. 5-12min,優選0. 5_10min。在冰水浴條件下進行超聲乳化，防止了低沸點有機溶劑的揮發，使基質材料PLGA的溶解更為完全。步驟( 所述不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液體積為2_70mL，優選2_60mL。將表面活性劑水溶液作為分散介質，油包水乳液在進一步乳化的同時，又得到了稀釋。這樣減少了在有機溶劑揮發過程中未固化的顆粒碰撞和集聚的機會，減少了微球的聚合。步驟(3)中所述均質採用均質器均質，轉速為3000-12000rpm，優選 3000-10000rpm，均質時間為 10_80min，優選 10_60min。所用均質器為PT-1200 均質器，購自 Polystron ^Technologies。步驟(4)所述水體積為20_120mL，優選20_100mL。選用二次蒸餾水，可以避免將雜質引入微球中。步驟、步驟(5)中所述水為蒸餾水、去離子水、高純水、超純水中任一種，蒸餾水的純度較高，可以滿足實驗需求，且成本較低，因此，本發明中優選蒸餾水，進一步優選二次蒸餾水。步驟⑷所述攪拌在常溫下進行，攪拌時間為8_15h，優選8_12h，例如12h。在攪拌過程中，易揮發溶劑揮發，即可得到固化微球。步驟(5)中所述收集可採用過濾、離心中的任一種方式進行，優選採用離心方式， 離心轉速為500-3500rpm，優選500_3000rpm，離心時間為10_80min，優選10_60min。步驟(5)中所述洗滌採用水洗滌，洗滌次數為2-8次，優選3-6次；步驟(5)中所述水的體積為5_40mL，優選5_30mL。本發明得到的pH酸性環境中可實現快速釋放的智能型多功能空心微球，其在製備治抗腫瘤的藥物中具有非常重要的作用。本發明的有益效果(1)本發明的方法簡單、易於操作，且可以得到空心微球，製備得到的空心微球表面緻密光滑。(2)空心微球中可以同時包埋油溶性藥物和弱鹼性鹽，克服了藥物與微球共價連接可能會破壞藥物活性的缺點。弱鹼性鹽與氫離子反應生成二氧化碳，不斷產生的二氧化碳使微球中壓強增大，導致微球殼破裂，從而實現在酸性環境下的快速釋放的智能型，使得藥物在短期內可以達到藥理學要求的閾值而達到治療效果。(3)本發明的製備方法為物理包埋過程，不會對包埋藥物造成損害，因此可以保證藥物的性質在包埋前後不會發生明顯變化。最終得到的微球是由生物可降解且生物相容性材料所組成，且可以在水溶液中得到良好的分散。這種空心酸性響應性智能型微球在藥物釋放領域具有廣泛的應用前景。


圖1是實施例9所製備的裝載阿黴素的智能型多功能空心微球的藥物釋放曲線。
具體實施例方式為便於理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制，根據本發明的上述內容作出其他形式的變更、替換等均屬於本發明的範圍。實施例一(1)配製溶液配製PLGA (5mg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氫鈉(2. 5mg/mL)的 PVA(5. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的PVA(5. Omg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為5萬，鏈段摩爾比為40 60，PVA重均分子量為2萬。
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(2)油包水乳液的製備將ImL的含碳酸氫鈉的PVA水溶液與2mL的PLGA的氯仿溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在35W功率下超聲aiiin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到6mL不含碳酸氫鈉的 PVA水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在5000rpm速率下均質30分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到30mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得二氯甲烷揮發完全，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水衝洗三次，最後重新分散在二次蒸餾水中(IOmL)。該過程製備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。實施例二(1)配製溶液配製PLGA (1. Omg/mL)的丙酮溶液，含碳酸氫鈉(8. Omg/mL)的 PVA(1. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的PVAQOmg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為100萬，鏈段摩爾比為80 30，PVA重均分子量為25萬。(2)油包水乳液的製備將15mL含碳酸氫鈉的PVA水溶液與60mL的PLGA的丙酮溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在IOW功率下超聲0. 5min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到2mL不含碳酸氫鈉的 PVA(20mg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在12000rpm速率下均質80分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到20mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 8h使得丙酮揮發完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(500rpm，60min)收集，用二次蒸餾水衝洗2次，最後重新分散在二次蒸餾水中(5mL)。該過程製備的微球直徑約為2 7 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。實施例三(1)配製溶液配製PLGA(20mg/mL)的二氯甲烷溶液，含碳酸氫鈉(1. Omg/mL)的聚氧乙烯胺(15mg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺(1. Omg/mL)水溶液。其中， PLGA的重均分子量為200萬，鏈段摩爾比為90 10，聚氧乙烯胺重均分子量為20萬。(2)油包水乳液的製備將IOmL含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺水溶液與30mL的PLGA 的二氯甲烷溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在150W功率下超聲12min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到70mL不含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺(1. Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在3000rpm速率下均質10 分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到120mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 15h使得二氯甲烷揮發完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(3000rpm，SOmin)收集，用二次蒸餾水衝洗8次，最後重新分散在二次蒸餾水中(40mL)。該過程製備的微球直徑約為2 10 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。
實施例四(1)配製溶液配製PLGA(10mg/mL)的四氫呋喃溶液，含碳酸氫鉀(5. Omg/mL)的 PVA(10mg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鉀的PVA (10mg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為120萬，鏈段摩爾比為70 30，PVA重均分子量為10萬。(2)油包水乳液的製備將8mL的含碳酸氫鉀PVA水溶液與30mL的PLGA的四氫呋喃溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在IOOW功率下超聲6min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到35mL不含碳酸氫鉀的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在8000rpm速率下均質40分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到SOmL去離子水中，常溫下攪拌IOh 使得四氫呋喃揮發完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過過濾收集，用去離子水衝洗4次，最後重新分散在去離子水中(25mL)。該過程製備的微球直徑約為2 5 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。實施例五(1)配製溶液配製PLGA (8. Omg/mL)溶液，溶劑為丙酮與氯仿的混合溶劑(1 1， V/V)，含碳酸氫鈣(7. Omg/mL)的PVA (9. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈣的PVA(10mg/ mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為100萬，鏈段摩爾比為80 20，PVA重均分子量為 15萬。(2)油包水乳液的製備將IOmL含碳酸氫鈣的PVA水溶液與35mL的PLGA溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在120W功率下超聲Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到45mL不含碳酸氫鈣的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在7000rpm速率下均質50分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到IOOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 Iih使得丙酮與氯仿揮發完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(2000rpm，30min)收集，用二次蒸餾水衝洗4次，最後重新分散在二次蒸餾水中(25mL)。該過程製備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。實施例六(1)配製溶液配製PLGA(8. Omg/mL)溶液，溶劑為四氫呋喃與二氯甲烷的混合溶劑(1 1，V/ν)，含碳酸氫鈣(7. Omg/mL)的PVA (9. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈣的 PVA (1 Omg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為100萬，鏈段摩爾比為50 50，PVA重均分子量為15萬。(2)油包水乳液的製備將IOmL含碳酸氫鈣的PVA水溶液與35mL的PLGA溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在120W功率下超聲Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將( 中得到的乳液轉移到45mL不含含碳酸氫鈉的PVA(10mg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在7000rpm速率下均質50分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到IOOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得四氫呋喃與二氯甲烷揮發完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(lOOOrpm，IOmin)收集，用二次蒸餾水衝洗4次，最後重新分散在二次蒸餾水中(25mL)。該過程製備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。實施例七(1)配製溶液配製PLGA (7. Omg/mL)的丙酮溶液，含碳酸氫鈣和碳酸氫鈉(8. Omg/ mL)的聚氧乙烯胺(10. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈣和碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺 (10mg/mL)水溶液。其中，碳酸氫鈉和碳酸氫鈣的質量比1 2，PLGA的重均分子量為100 萬，鏈段摩爾比為80 20，聚氧乙烯胺重均分子量為15萬。(2)油包水乳液的製備將IOmL含碳酸氫鈣和碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺水溶液與 25mL的PLGA的丙酮溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在IOOW功率下超聲IOmin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到45mL不含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺(lOmg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在6000rpm速率下均質50分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到IOOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 13h使得丙酮揮發完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水衝洗4次，最後重新分散在二次蒸餾水中(25mL)。該過程製備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。實施例八(1)配製溶液配製PLGA (10. Omg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氫鈉和碳酸氫鉀 (9. Omg/mL)的PVA(10. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的PVA(10mg/mL)水溶液。其中，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的質量比1 2，PLGA的重均分子量為80萬，鏈段摩爾比為80 20，PVA重均分子量為15萬。(2)油包水乳液的製備將IOmL含碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的PVA水溶液與35mL的 PLGA的氯仿溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在80W功率下超聲Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到48mL不含碳酸氫鈉的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在7000rpm速率下均質50分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將⑶中得到的雙乳液轉移到IlOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得氯仿揮發完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水衝洗4次，最後重新分散在二蒸餾次水中(25mL)。該過程製備的微球直徑約為2 5 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。實施例九
9
(1)配製溶液配製PLGA (5mg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氫鈉(2. 5mg/mL)和阿黴素 (1. Omg/mL)的PVA (5. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的PVA (5. Omg/mL)水溶液。其中， PLGA的重均分子量為5萬，鏈段摩爾比為40 60，PVA重均分子量為15萬。(2)油包水乳液的製備將ImL的含碳酸氫鈉和阿黴素的PVA水溶液與2mL的PLGA 的氯仿溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在35W功率下超聲aiiin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的製備將(2)中得到的乳液轉移到6mL不含碳酸氫鈉的 PVA水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質器在5000rpm速率下均質30分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉移到30mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得二氯甲烷揮發完全，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球通過離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水衝洗三次，最後重新分散在二次蒸餾水中(IOmL)。該過程製備的微球直徑約為2 5 μ m，空心核，微球表面緻密光滑。該微球對於阿黴素的載藥率可以達到10% ；製備得到的微球在緩衝溶液中進行藥物釋放時，在PH5. O條件下，25小時可釋放90%，PH7. 4條件下，5小時釋放還未達到5%。其藥物釋放曲線如圖1 所示。申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝設備和工藝流程， 但本發明並不局限於上述詳細工藝設備和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝設備和工藝流程才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了，對本發明的任何改進， 對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。
權利要求
1.一種酸性環境中可實現藥物快速釋放的智能型多功能空心微球，微球成分為聚乳酸-乙醇酸共聚物，其特徵在於，所述微球還包埋有弱鹼性鹽。
2.根據權利要求1所述的空心微球，其特徵在於，所述弱鹼性鹽為碳酸氫鹽，優選碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣中的一種或兩種以上。
3.根據權利要求1或2所述的空心微球，其特徵在於，所述微球為空心結構，微球的多分散係數PDI = 1. 32，直徑為2-10 μ m,優選2-7 μ m,進一步優選2-4 μ m。
4.根據權利要求1-3任一項所述的空心微球，其特徵在於，所述藥物為油溶性藥物，優選抗癌藥物，進一步優選阿黴素、高三尖杉酯鹼中的一種或兩種。
5.根據權利要求1-4任一項所述的空心微球，其特徵在於，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物重均分子量為5-200萬，優選5-150萬，進一步優選5-100萬；優選地，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物中，鏈段摩爾比為90 10-40 60。
6.一種製備權利要求1所述空心微球的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟(1)配製溶液配製聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液，含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液，以及不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液；(2)油包水乳液的製備將含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液與聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液混合、超聲、乳化，形成油包水乳液；(3)水包油包水雙乳液的製備將步驟O)中得到的乳液轉移到不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液中，均質，得到W/0/W雙乳液；(4)微球的固化將步驟⑶中得到的雙乳液轉移到水中，攪拌，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球收集，洗滌，最後重新分散在水中。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中所述聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液的溶劑為易揮發的溶劑，選自氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或兩種以上；優選地，步驟(1)所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，優選聚乙烯醇，重均分子量為2-25萬，優選2-20萬；優選地，步驟(1)中所述聚乳酸-乙醇酸溶液濃度為l-20mg/mL，優選l_15mg/mL ；優選地，步驟(1)中所述弱鹼性鹽的濃度為l-8mg/mL，優選l_6mg/mL ；優選地，步驟(1)中所述含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l_15mg/mL，優選為 1-lOmg/mL ；優選地，步驟(1)中所述不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l-20mg/mL，優選為 l_15mg/mL0
8.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟( 中所述含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液體積為l_15mL，優選為I-IOmL ；優選地，步驟O)中所述聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液體積為2-60mL，優選為2-50mL ；優選地，步驟O)中所述超聲在水浴中進行，優選在冰水浴中進行；優選地，步驟(2)中所述超聲功率為10-150W，優選10-100W，超聲時間為0. 5-12min，優選 0. 5-10mino
9.根據權利要求6所述方法，其特徵在於，步驟(3)中所述不含弱鹼性鹽的表面活性劑水溶液體積為2-70mL，優選2-60mL ；優選地，步驟⑶中所述均質採用均質器均質，轉速為3000-12000rpm，優選 3000-10000rpm，均質時間為 10_80min，優選 10_60min。
10.根據權利要求6所述方法，其特徵在於，步驟、步驟(5)中所述水為蒸餾水、去離子水、高純水、超純水中任一種，優選蒸餾水，進一步優選二次蒸餾水； 優選地，步驟⑷中所述水體積為20-120mL，優選20-100mL; 優選地，步驟中所述攪拌在常溫下進行，攪拌時間為8-15h，優選8-12h; 優選地，步驟(5)中所述收集可採用過濾、離心中的任一種方式進行，優選採用離心方式，離心轉速為500-3500rpm，優選500_3000rpm，離心時間為10_80min，優選10_60min ； 優選地，步驟(5)中所述洗滌採用水洗滌，洗滌次數為2-8次，優選3-6次； 優選地，步驟(5)中所述水的體積為5-40mL，優選5-30mL。
全文摘要
本發明屬於藥物製劑領域，涉及生物可降解高分子材料及藥物控制釋放領域，具體涉及一種具有酸性敏感性可生物相容的智能型空心微球及其製備方法。本發明採用乳化法將弱鹼性鹽包裹於聚乳酸-乙醇酸共聚物微球中，克服了藥物與微球共價連接可能會破壞藥物活性的缺點，弱鹼性鹽與細胞中氫離子反應生成二氧化碳，不斷產生的二氧化碳使微球中壓強增大，導致微球殼破裂，實現藥物的快速釋放。通過本發明方法製備得到的空心微球在藥物釋放領域具有廣泛的應用前景。
文檔編號A61P35/00GK102357080SQ201110347250
公開日2012年2月22日 申請日期2011年11月4日 優先權日2011年11月4日
發明者許杉杉, 韓志超 申請人:無錫中科光遠生物材料有限公司