一種製備阿戈美拉汀重要中間體7‑甲氧基萘乙腈的方法與流程
2023-09-14 21:17:05 2
本發明屬於有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。
背景技術：
阿戈美拉汀作為褪黑激素結構類似物的第一個抗抑鬱藥，歐盟目前批准該藥用於治療成人抑鬱症，是一種新型抗抑鬱藥，是褪黑素受體激動劑和5-t2受體拮抗劑，在中樞神經系統中有活性，主要用於褪黑激素系統疾病的治療，也用於睡眠紊亂、即調節睡眠覺醒周期，可在晚間調節患者的睡眠結構，增進睡眠。在治療嚴重的抑鬱性障礙患者中，阿戈美拉汀顯示出良好的臨床應用效果。
現有技術中，如圖1所示，歐洲專利ep1564202公開的一種阿戈美拉丁（c）的合成路線，其中，化合物（b）7-甲氧基萘乙腈為合成阿戈美拉汀重要中間體。已有文獻報導的阿戈美拉丁合成中化合物（b）7-甲氧基萘乙腈的合成。化合物（a）可經鈀碳催化，甲基丙烯酸烯丙酯酯作為氫受體，芳構化為7-甲氧基萘乙腈。但該專利技術中用到了大量的貴金屬鈀和丙烯酸烯丙酯，因為金屬鈀非常昂貴，導致產品成本較高。
此外，如圖1所示，中國醫藥工業雜誌2008，39(3)pp161-163報導了用二氯二氰基苯醌（ddq）脫氫芳構化成7-甲氧基萘乙腈的方法，這種方法使用了化學計量的ddq，不僅成本較高，而且由於ddq還原產物成黑色，大量的黑色還原產物在反應液中導致後處理無法萃取分層，且大量黑色廢水也增加了環保壓力。
技術實現要素：
發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，生產成本低，產品收率高、質量好，綠色環保,便於工業化生產等優點。
技術方案：本發明提供了一種製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，以7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈為原料，以二氯二氰基苯醌為催化劑，所述催化劑二氯二氰基苯醌的用量為7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈的0.1-0.2當量，在滷代烷烴溶劑中與氧氣發生氧化反應得到中間體7-甲氧基萘乙腈。本發明所述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，方法簡潔，生產成本低，只需要催化量的ddq作為媒介將7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈氧化脫氫成7-甲氧基萘乙腈，並且反應整體收率高。其中氧化脫氫機理如圖2所示，利用氧氣作為氧化劑，主要副產物為水，非常綠色環保，具有很大的推廣意義。所述催化劑二氯二氰基苯醌的用量為7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈的0.1-0.2當量。在該用量範圍內，能夠有效的促進反應的進行，不僅減少了成本，而且因為ddq還原後的黑色產物較少，反應後處理時萃取容易分層，汙水較少，比較環保。
具體的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，包括以下步驟：
1）將7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈、二氯二氰基苯醌和滷代烷烴溶劑加入反應裝置中；
2）通入氧氣，氧化反應4-8h；
3）將反應液進行萃取，濃縮後，重結晶得-甲氧基萘乙腈。
室溫條件下進行反應，反應條件溫和，操作簡單，應用成本低，適合大規模工業應用。
進一步的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述的滷代烷烴溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷或二氯乙烷。所述的滷代烷烴類溶劑包括但不限於二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等。優選二氯甲烷。
進一步的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，氧氣的通入壓力為1-3kpa。在該操作條件下，反應比較溫和，不會因為高壓造成安全隱患，且壓力過高容易產生其他副反應，導致產品純度下降。壓力過低，反應時間延長且容易原料反應不完全。
進一步的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，重結晶為重結晶溶劑為乙醇-水溶液。該重結晶方式，能夠有效除去反應中的有機雜質和水溶性雜質，此重結晶溶劑重結晶出來的產物純度較高，含量較高。
進一步的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，重結晶為重結晶溶劑為乙醇：水=4:1-5:1。比例合理，使用方便，應用成本低。
進一步的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步驟3）萃取前，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌。應用方便，使萃取完全。
進一步的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步驟3）萃取後，有機層再用水洗滌。最終產品純度高。
進一步的，上述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述水為純淨水。原料易得，應用成本低。
有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下優點：本發明所述的製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，方法簡潔，與已有的傳統工藝相比，本發明所述合成方法中只使用催化量的ddq作為氧化脫氫媒介，所以成本較低，且反應中產生的ddq黑色還原產物較少，後處理簡單方便，反應中後處理汙水較少，更加綠色環保，並且反應整體收率高，產品質量也相對穩定，具有很高的推廣價值。
附圖說明
圖1為現有技術所述7-甲氧基萘乙腈和阿戈美拉汀的合成路線圖；
圖2為本發明所述7-甲氧基萘乙腈的合成路線圖。
具體實施方式
下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發明，這些實施例只是為了說明問題，並不是一種限制。
實施例1
如圖2所示製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。在500毫升壓力鍋內加入150毫升二氯甲烷，19.9克（0.1摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.5克ddq（0.005摩爾），通入2kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應約5小時，反應不進一步吸收氧，反應停止，將反應液倒入100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用100毫升水洗滌，濃縮有機層，殘餘物用50ml乙醇-水=4:1重結晶，得產物7-甲氧基萘乙腈18.3克，純度98.5%，收率93%。
實施例2
如圖2所示製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。在500毫升壓力鍋內加入200毫升二氯乙烷，19.9克（0.1摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.3克ddq（0.01摩爾），通入3kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應約4小時，反應不進一步吸收氧，反應停止，將反應液倒入100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用100毫升水洗滌，濃縮有機層，殘餘物用60ml乙醇-水=5:1重結晶，得產物7-甲氧基萘乙腈17.5克，純度98%，收率89%。
實施例3
如圖2所示製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。在250毫升壓力鍋內加入100毫升二氯甲烷，10克（0.05摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.3克ddq（0.01摩爾），通入1kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應約6小時，反應不進一步吸收氧，反應停止，將反應液倒入50毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用50毫升水洗滌，濃縮有機層，殘餘物用30ml乙醇-水=4:1重結晶，得產物7-甲氧基萘乙腈9克，純度98.2%，收率91%。
實施例4
如圖2所示製備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。
在1000毫升壓力鍋內加入500毫升二氯甲烷，40克（0.2摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.3克ddq（0.01摩爾），通入3kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應約8小時，反應不進一步吸收氧，反應停止，將反應液倒入200毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用200毫升水洗滌，濃縮有機層，殘餘物用100ml乙醇-水=4:1重結晶，得產物7-甲氧基萘乙腈35.8克，純度97.8%，收率91%
以上所述僅是發明的幾個實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離發明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發明的保護範圍。