特非那丁幹糖漿的製作方法

2023-09-14 20:58:15 1

專利名稱：特非那丁幹糖漿的製作方法
技術領域：
本發明公開了一種特非那丁幹糖漿，它屬於醫藥藥劑學技術領域，其國際專利分類號為A61K。
特非那丁是一種安全性高的選擇性外周H1受體拮抗劑，它阻止組胺與效應器上H1受體結合，達到抑制組胺的作用，臨床上特非那丁(Terfenadine)用於治療季節性和非季節性過敏性鼻炎、蕁麻疹，以及過敏性哮喘。特非那丁不易透過血腦屏障，克服了老一代抗組胺藥如撲爾敏、苯海拉明等的中樞神經系統作用，是臨床上可供用於治療過敏性疾病的一線藥物。
特非那丁供臨床選擇的劑型有片劑和混懸劑，片劑是一種普通劑型，在體內吸收必須經過崩解、溶出等過程才能經過胃腸道到達血液循環，而片劑在生產過程中，常因輔料、工藝等原因造成片劑難以崩解，藥物難以溶出，從而使藥物達不到應有的治療作用。另外，對於兒童和吞咽困難的病人，片劑難以接受。混懸劑雖然克服了片劑的上述缺點，但其生產和運輸不方便，且在混懸劑中必須加入防腐劑，以防止細菌的生長，才能保證其生物學穩定性，加之混懸劑本身是一種熱力學不穩定體系，顆粒在貯藏過程中易結塊，稍有不慎就會影響藥物的療效。幹糖漿(顆粒劑)是臨床上的常見的新劑型，它既可以克服片劑服用不便，又可以解決混懸劑的不穩定性和運輸、貯存不便。在日本鹽野義製藥公司初代季一[JP(1994)-157312]申請了以木糖醇作為矯味劑的特非那丁幹糖漿，但它並沒有解決特非那丁的增溶問題。
特非那丁難溶於水，而特非那丁要吸收進入血液，必須溶解於胃腸液。對特非那丁的溶出度進行改進提高，是製劑工作者的責任。文獻報導，特非那丁易和β-環糊精形成包和物(Tong，Wei Qin.Pharm.Res，1991，8(7)951～7)，但對其溶出度和味覺的影響並無報導。
本發明的目的是特非那丁難溶於水，且其口味不佳，本發明擬採用新輔料為特非那丁增溶，同時達到矯味。此外，本發明擬採用新劑型便於生產運輸、貯存和臨床使用。
為實現本發明目的所採取的技術措施本發明的特非那丁幹糖漿(顆粒劑)，其主藥為特非那丁。特非那丁為白色結晶性粉末，在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。在本發明中，特非那丁佔製劑總重量的0.5～15.0％。
本發明的特非那丁幹糖漿，因特非那丁難溶於水，本發明中採用β-環糊精作為增溶劑，在實驗中意外地發現β-環糊精不僅增加了主藥特非那丁的溶出度，而且調整了特非那丁的味覺。本發明使用的β-環糊精為白色結晶粉末，非還原性，溶點為300～305℃，經X-射線衍射和核磁共振研究，β-環糊精的立體結構是環狀中空筒形，園筒類為疏水區，空間直徑為7～8，由於這種結構，使它具有容納其它形狀和大小適合的疏水性物質的分子或基團而嵌入其空洞中，形成包合物的特性。β-環糊精在包合物中作為「主分子」(Host Molecule)，在其園筒內將其它分子作為「客分子」(Enclosed Molecule)包合起來，通過微弱的範得華力將填充進空洞的客分子絡合成單分子包合物。在本發明中，β-環糊精的用量為0.5～30.0％。
本發明的特非那丁幹糖漿，用於矯味劑的有多元醇類如葡萄糖、蔗糖、山梨醇；也可用糖精鈉、甜菊甙等。蔗糖、葡萄糖、山梨醇的一般用量為5.0～50.0％，糖精鈉、甜菊甙的使用量為0.01～10.0％。上述矯味劑可以一種使用，也可以兩種或多種同時使用。
本發明中用於製備特非那丁幹糖漿的填充劑(或稱賦形劑)為糊精，它是一種常用的藥用輔料，主要是為了減少糖類的用量和便於幹糖漿劑粒的成型，糊精的用量範圍為5.0～90.0％。
本發明的特非那丁顆粒劑，採用高分子材料作為崩解劑。如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基纖維素(HPC)，及其它常用崩解劑。PVP的用量為0.1～5.0％，其最佳用量為0.1～1.0％；HPC的用量為0.01～2.0％，其最佳範圍是0.05～1.5％。
本發明製備的特非那丁幹糖漿，以下述材料作為粘合劑，如澱粉漿、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、蒸餾水、乙醇等，上述粘合劑可以單獨使用，也可以多種合用。
本發明的特非那丁幹糖漿採用通常的制粒方法，比如擠壓制粒法，滾動制粒法，粉碎制粒法，流化床制粒法，噴霧制粒法等。
與已有技術相比較，本發明達到的技術效果本發明製備的特非那丁顆粒劑(幹糖漿)具有良好的味覺和溶出特性，溶出度試驗參照中國藥典90版二部溶出度試驗一法，溶出介質為人工胃液(0.1ml/L HCl)，轉速為(100rpm)，味覺採用感觀試驗，結果如下處方 R1 R2 R3特非那丁 60g260g 60gβ-環糊精120g180g240g蔗 糖600g600g600g糊 精600g900g 1200gHPC20g 20g 20g共制 1000袋 1000袋 1000袋溶出度(％)佔標示量(60mg)試驗品 含量 味道5分鐘 15分鐘 60分鐘特非那丁片劑 60.1mg 0 0 0 差特非那丁原料 59.4mg82.21 86.37 88.44 差特非那丁幹糖漿(R1)59.8mg90.97 94.24 95.78 良特非那丁幹糖漿(R2)60.2mg97.14 98.52 99.41 良特非那丁幹糖漿(R3)60.4mg94.68 97.58 100.76 良[注試驗所用特非那丁片為湖北醫工所科益藥廠製造，批號為940110，特非那丁原料也由科益藥廠提供]上述試驗結果表明，本發明製造的特非那丁幹糖漿主藥溶出度得到明顯改善，口味也十分理想。
實施例處方 特非那丁 30g蔗糖 300gβ-環糊精 90gHPC 10g糊精 570g共制1000袋工藝，將上述各成分通過100目篩，混合均勻，用70％乙醇制粒，過16目篩，乾燥，整粒，分裝即得。
權利要求
1.一種新型的抗組胺藥劑特非那丁幹糖漿，其特徵在於它包括主藥特非拉丁，與β-環糊精增溶劑，矯味劑，填充劑(或賦形劑)，崩解劑，粘合劑按一定比例經用擠壓制顆法或滾動法制粒法或粉碎制粒法或流化床制粒法或噴霧制粒法加工製作成幹糖漿；
2.按權利要求1所述的幹糖漿，其特徵在於主藥特非那丁的含量為≥0.5％到15.0％；增溶劑β-環糊精的含量為≥0.5％到30.0％；
3.按權利要求1所述的幹糖漿，其特徵在於矯味劑包括多元醇，如蔗糖、葡萄糖、山梨醇或糖精鈉、甜菊甙，可採用一種或多種同時使用；多元醇含量為≥5.0％到50.0％，糖精鈉，甜菊甙的含量為≥0.01％到10.0％；
4.按權利要求1所述的幹糖漿，其特徵在於賦形劑糊精含量為≥5.0％到90.0％；
5.按權利要求1所述的幹糖漿，其特徵在於崩解劑包括常用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)崩解劑，PVP的含量為≥0.1％到5.0％，HPC的含量為≥0.01％到2.0％；
6.按權利要求1所述的幹糖漿，其特徵在於粘合劑包括澱粉漿、羥丙基甲基纖維、羧甲基纖維素鈉，蒸餾水，乙醇，粘合劑可採用一種或多種同時使用。
全文摘要
本發明公開了一種特非那丁幹糖漿，它包括由主藥特非那丁、增溶劑β-環糊精、矯味劑、填充劑(或稱賦形劑)、崩解劑、粘合劑按一定比例經用某一方法加工製作成幹糖漿(顆粒劑)。本發明的幹糖漿具有良好的味覺和溶出特性，幹糖漿中主藥溶出度得到明顯改善，口味十分理想。本發明提供了對特非那丁從片劑改為幹糖漿的卓有成效的方法，它具有顯著的社會和經濟效益，具有明顯的技術經濟市場前景。
文檔編號A61K31/445GK1152431SQ9610387
公開日1997年6月25日 申請日期1996年5月8日 優先權日1996年5月8日
發明者肖學成, 謝玲 申請人:肖學成, 謝玲