環狀二酮的製備方法

2023-09-15 01:55:45 2

專利名稱：環狀二酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及在2-位上羰基化的環狀1，3-二酮衍生物的製備方法。
在其2-位上被芳基羰基基團取代的環狀1，3-二酮的製備方法在WO00/15615、WO 00/37437、WO 01/66522和WO 01/94339中有描述。這些化合物具有除草作用。
但這些方法存在有缺點，即某些在其2-位上未取代的環狀1，3-二酮起始化合物，具體為雙環1，3-二酮起始化合物，通常是不易得到的，並且其衍生物通常只能通過包括許多複雜的合成步驟以及純化步驟的方式來製備。
另外，在已知的方法中，最終產物的分離，具體在為2-苯甲醯基、2-吡啶基羰基和2-雜芳基羰基衍生物時，將會涉及到很高的成本，因為它通常包括多步處理過程。因此按已知方法製備的環狀1，3-二酮的純度和產率通常不太令人滿意。
因此本發明的目的提供一種新的製備單環和雙環1，3-二酮衍生物的通用方法，具體為2-苯甲醯基、2-異煙醯基和2-煙醯基衍生物的製備方法，通過該方法可以通過一個簡單的反應步驟以低成本、高產率及高質量製備這些化合物，並且沒有已知方法的上述缺點。
相應地本發明涉及通式I的化合物的製備方法 其中Q為有機取代基，其選擇應使通式I的化合物的pK值為1-5；D為氫或R3；E為氫或R4；或
D和E一起為C2-C3亞烷基，該亞烷基可以被R6單或多取代；A為C1-C2亞烷基，該亞烷基可以被R5單或多取代；或當D和E不是C2-C3亞烷基時，A可以另外為羰基、氧或-NR7-；R1、R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地為氫、C1-C4烷基、苯基、C1-C4烷氧基、滷素、羥基、氰基、羥基羰基或C1-C4烷氧基羰基；以及R7為C1-C4烷基、烷氧基羰基或C1-C4烷基羰基，該方法包括a)在胺鹼和催化量的氰化物存在時，或者在烴氧基鹼金屬或烴氧基鹼土金屬存在時，將通式II的化合物轉化為通式III的鹽， 其中R1、R2、A、D和E如通式I所定義， 其中R1、R2、A、D和E如通式I所定義，並且M+為鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子，b)使該化合物與通式IV的化合物進行反應得到通式V的化合物，X-C(O)-Q (IV)，其中X為離去基團，並且Q如通式I所定義，
其中R1、R2、A、D、E和Q如通式I所定義，以及c)在催化量的氰化物離子及鹼存在時，將該化合物轉化為通式I的化合物。
由於通式I的化合物優選以烯醇化(enolised)形式或以鹽的形式存在，本發明的方法也包括通式Ia、Ib、Ic和Id的這些烯醇化形式的製備，其中Me+為氫或鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子 由於在通式I的化合物中也有可能存在非對稱碳原子，例如當碳原子帶有R1、D和A時，因此所有立體異構形式也被包括。相應地，這也適用於用作中間體的通式II、III、IV和V化合物的所有可能的互變異構體和立體異構體形式。
具體地Q為有機取代基，其選擇應使通式I的化合物的pK值為2.5-4。
有機取代基Q可以為任何結構的取代基，前提條件是在本發明方法的反應條件下其基本為惰性。
Q優選為單或多取代的苯基、吡啶基或雜芳基基團，具體為二-或三-取代的苯基，或二取代的2-吡啶基或3-吡啶基，這些基團的取代方式可以自由選擇，只要在本發明方法的反應條件下這些基團基本為惰性即可。優選為帶有至少一個取代基的苯基、3-吡啶基和雜芳基基團，特別優選取代基在其鄰位。
按照本發明方法可以特別有利地製備通式I的化合物以及這類化合物在農業化學上可接受的鹽/N-氧化物/異構體/對映異構體，其中Q為 或 其中A1為CRa1或N-(O)p；p為0或1；Ra1為氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6滷代烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰基氧、C1-C4烷基磺醯基氧、苯基磺醯基氧、C1-C6烷基硫、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、 C1-C3烷氧基-C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-N(C1-C3烷基)-、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6滷代烷基、甲醯基、氰基、滷素、苯基或苯氧基，其中含苯基的基團本身可以被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代；或Ra1為三-至十-元單環，或與Ra2或Ra5一起形成的稠和雙環系統，該環系統可以被選自氧、硫、S(O)、SO2、N(Ra6)、羰基和C(＝NORa7)的雜環取代基一次或至多三次中斷，並且當環系統未稠合時，該系統直接或者通過C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C1-C4亞炔基橋連到取代基A1的碳原子上，所述的橋可以被氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺醯基或磺醯基中斷，並且環系統可以包括不超過兩個的氧原子和不超過兩個的硫原子，並且環系統本身可以是被C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷基硫、C1-C6滷代烷基硫、C3-C6烯基硫、C3-C6滷代烯基硫、C3-C6炔基硫、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基硫、C1-C4-烷基羰基-C1-C2烷基硫、C1-C4烷氧基羰基-C1-C2烷基硫、氰基-C1-C4烷基硫、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、氨基磺醯基、C1-C4烷基氨基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基、滷素、氰基、硝基、苯基、苯甲氧基和/或苯甲基硫單、二或三取代，並且其中含苯基的基團本身可以在其苯環上被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代，並且其中在其雜環氮上的取代基不為滷素；或Ra1為基團-X5-X7或基團-X6-X5-X7；其中X5為氧、-O(CO)-、-(CO)O-、-O(CO)O-、-N(C1-C4烷基)-O-，-O-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺醯基、磺醯基、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)SO2-、-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)-；X6為C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或C3-C6亞炔基鏈，這些鏈可以被滷素或X8單或多取代，鏈的不飽和鍵不與取代基X5直接相連；Ra6為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4-烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基-羰基、苯基羰基或苯基，其中苯基本身可以被C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基硫、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基-SO2、C1-C4烷基-S(O)2O、C1-C4滷代烷基硫、C1-C4滷代烷基亞磺醯基、C1-C4滷代烷基-SO2、C1-C4滷代烷基-S(O)2O、C1-C4烷基-S(O)2NH、C1-C4烷基-S(O)2N(C1-C4烷基)-、滷素、硝基或氰基所取代；Ra7為氫、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C4炔基或苯甲基；Ra2為氫、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C1-C2烷氧基羰基-或苯基取代的乙烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、三甲基甲矽烷基-、羥基-、C1-C6烷氧基-、C1-C4烷氧基羰基-或苯基取代的乙炔基、C3-C6丙二烯基、C3-C6環烷基、滷代-或C1-C3烷氧基甲基-取代的C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6滷代烯氧基、氰基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷氧基、C1-C4-烷基磺醯基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基硫、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基硫、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基硫、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-N(C1-C3烷基)、C1-C6烷基氨基磺醯基、二(C1-C6-烷基)氨基磺醯基、C1-C4烷基磺醯基氧、C1-C4滷代烷基磺醯基氧、C1-C4烷基磺醯基氨基、C1-C4烷基磺醯基-N(C1-C4烷基)、氰基、氨基甲醯基、C1-C4烷氧基羰基、甲醯基、滷素、硫氰基(rhodano)、氨基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫-C1-C4-烷基、C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C6-烷基羰基氧-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基氧-C1-C4-烷基、硫氰基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基、苯甲氧基-C1-C4烷基、苯甲醯基氧-C1-C4烷基、(2-環氧基(oxiranyl))-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基-C1-C4烷基、C1-C12烷基硫羰基-C1-C4烷基或甲醯基-C1-C4烷基、或苯甲基硫、苯甲基亞磺醯基、苯甲基磺醯基、苯甲氧基、苯甲基、苯基、苯氧基、苯基硫、苯基亞磺醯基或苯基磺醯基，其中含苯基的基團本身可以被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代；或Ra2為三-至十-元環或稠和雙環系統，該環系統可以是芳族的、飽和的或部分飽和的，並且可以含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，其中環系統通過C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基橋與基團Q1或Q2相連，所述的這些橋可以被氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺醯基、磺醯基或羰基中斷，並且每個環系統可以含有不超過兩個的氧原子及不超過兩個的硫原子，並且環系統本身可以被C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6-烯氧基、C3-C6炔氧基、羥基、氫硫基、C1-C6烷基硫、C1-C6滷代烷基硫、C3-C6-烯基硫、C3-C6滷代烯基硫、C3-C6炔基硫、C1-C4烷氧基-C1-C3烷基硫、C1-C4烷基羰基-C1-C3烷基硫、C1-C4烷氧基羰基-C1-C3烷基硫、氰基-C1-C3烷基硫、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、氨基磺醯基、C1-C4烷基氨基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基、滷素、氰基、硝基，苯基和/或苯甲基硫單、二或三取代，其中苯基和苯甲基硫本身可以在苯環上被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代，並且在雜環中氮上的取代基不是滷素；或者Ra2為基團-X1-X3或基團-X2-X1-X3；其中X1為氫、-O(CO)-、-(CO)O-、-O(CO)O-、-N(C1-C4烷基)-O-、-O-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺醯基、磺醯基、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)SO2-、-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)-；X2為C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或C3-C6亞炔基鏈，並且其可以被滷素或X4單或多取代，並且鏈的不飽和鍵不與取代基X1直接相連；X3和X7分別獨立地為C1-C8烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基，其可以被滷素、羥基、氨基、甲醯基、硝基、氰基、氫硫基、氨基甲醯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、C3-C6環烷基、滷素取代的C3-C6環烷基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6滷代烯氧基、氰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亞磺醯基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基硫、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基硫、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、本身可以被C1-C6烷基取代的環氧基、本身可以被C1-C6烷基取代的(3-氧雜環丁烷基(oxetanyl))-氧、苯甲氧基、苯甲基硫、苯甲基亞磺醯基、苯甲基磺醯基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基-S(O)2O、二(C1-C4烷基)氨基磺醯基、硫氰基、苯基、苯氧基、苯基硫、苯基亞磺醯基或苯基磺醯基單或多取代，並且其中含苯基-或苯甲基-的基團本身可以被一個或多個C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、滷素、氰基、羥基或硝基取代；或者X3和X7分別獨立地為苯基，它可以被C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、滷素、氰基、羥基或硝基單或多取代；或者X3和X7分別獨立地為C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基-或C1-C6烷基-取代的C3-C6環烷基、3-氧雜環丁烷基或C1-C6烷基-取代的3-氧雜環丁烷基；或X3和X7分別獨立地為三-至十-元單環或稠和雙環系統，該環可以是芳族的、飽和的或部分飽和的，並且可以含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，其中環系統與取代基X1或X5直接相連或通過C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基、C2-C4亞炔基、-N(C1-C4烷基)-C1-C4亞烷基、-S(O)-C1-C4亞烷基或-SO2-C1-C4亞烷基相連，並且每個環系統可以含有不超過兩個的氧原子及不超過兩個的硫原子，並且環系統本身可以被C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、C1-C6烷氧基、羥基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、氫硫基、C1-C6烷基硫、C1-C6滷代烷基硫、C3-C6烯基硫、C3-C6滷代烯基硫、C3-C6炔基硫、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基硫、C1-C4烷基羰基-C1-C2烷基硫、C1-C4烷氧基羰基-C1-C2烷基硫、氰基-C1-C3烷基硫、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、氨基磺醯基、C1-C2烷基氨基磺醯基、二(C1-C2烷基)氨基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C6-羰基氨基-、滷素、氰基、硝基，苯基、苯甲氧基和/或苯甲基硫單、二或三取代，其中苯基本身可以在苯環上被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代，並且其中在雜環中氮上的取代基不是滷素；並且X4和X8分別獨立地為羥基、C1-C6烷氧基、(C3-C6環烷基)氧、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或C1-C6烷基磺醯基氧；Ra3為氫、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷基硫、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基硫、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、氨基，C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基磺醯基-N(C1-C4烷基)-、C1-C6烷基-氨基磺醯基、二(C1-C6烷基)氨基磺醯基、氰基、滷素、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷基、C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基、苯基，苯基硫、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基或苯氧基，其中苯基本身可以被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基取代；Ra4為氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6滷代烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰基氧、C1-C4烷基磺醯基氧、苯磺醯基氧、C1-C4烷基硫、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4滷代烷基、甲醯基、氰基、滷素、苯基或苯氧基，其中含苯基的基團本身可以被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代；或者Ra4為三-至十-元單環，或與Ra3或Ra5一起形成稠和的雙環系統，該環系統可以含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，其中當環系統未稠合時，其與Q1或Q2直接相連，或者通過C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基橋相連，其中所述的這些橋可以被氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺醯基、磺醯基或羰基所中斷，並且環系統可以含有不超過兩個的氧原子及不超過兩個的硫原子，並且環系統本身可以被C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷基硫、C1-C6滷代烷基硫、C3-C6烯基硫、C3-C6滷代烯基硫、C3-C6炔基硫、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基硫、C1-C4烷基羰基-C1-C2烷基硫、C1-C4烷氧基羰基-C1-C2烷基硫、氰基-C1-C4烷基硫、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、氨基磺醯基、C1-C4烷基氨基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基磺醯基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、滷素、氰基、硝基、苯基和/或苯甲基硫單、二或三取代，其中苯基和苯甲基硫本身可以在其苯環上被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代，並且在雜環中氮上的取代基不是滷素；Ra5為氫、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C2-C6滷代炔基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷基硫、C1-C6烷基-亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基硫、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基氧、羥基、氫硫基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基磺醯基氨基、C1-C4烷基磺醯基-N(C1-C4烷基)-、C1-C6烷基氨基磺醯基、二(C1-C6烷基)氨基磺醯基、氰基、滷素、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷基、C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基、三唑基、苯基、苯基硫、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基或苯氧基，其中含苯基的基團可以被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基取代。
在上述取代基定義中的烷基可以是直鏈的也可以是支鏈的，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、仲-丁基、異丁基或叔丁基。烷氧基、烯基和炔基基團是從上述烷基基團衍生得到的。烯基和炔基基團可以是單或多不飽和的。烷氧基可以是如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。烷氧基羰基可以是如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基或叔-丁氧基羰基；優選為甲氧基羰基或乙氧基羰基。
M+為鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子，例如鈉、鉀、鈣、鎂、三乙基銨或二異丙基乙基銨陽離子。
滷素通常為氟、氯、溴或碘。這也適用於與其它定義相連的滷素，例如滷代烷基或滷代苯基。具有1至6個碳原子的鏈長的滷代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-氟丙-2-基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、七氟-n-丙基或全氟-n-己基。
烯基和炔基可以是單或多不飽和的，並且也包括具有一個或多個雙鍵或三鍵的的烷基、烯基或炔基。烯基例如乙烯基、烯丙基、異丁烯-3-基、CH2＝CH-CH2-CH＝CH-、CH2＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-或CH3-CH＝CH-CH2-CH＝CH-。優選的炔基例如炔丙基，優選的烯基為CH2＝C＝CH2-。
亞烷基鏈也可以被一個或多個C1-C3烷基取代，具體為被甲基取代。這種亞烷基鏈和亞烷基基團優選未被取代。這也適用於所有C3-C6環烷基-、C3-C5氧環烷基-、C3-C5噻環烷基-、C3-C4-二氧環烷基-、C3-C4二噻環烷基-或含C3-C4氧噻環烷基的基團，而這些基團也可以作為Ra1和Ra2-基團的含氧-和含硫雜環系統的部分存在。
可以被氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺醯基或磺醯基中斷的C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基鏈，或在X2或X6中表示分別可以被滷素或被X4或X8單或多取代的C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或C3-C6亞炔基鏈，其中鏈的不飽和鍵不與取代基X1和X5直接相連，這些鏈可以按意義理解為如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2CH2CH2CH2-、CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(Cl)CH2-、-CH2CH(OCH3)CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2S(O)CH2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2SO2NH-、-CH2N(CH3)SO2CH2CH2-、-N(SO2Me)CH2CH2-、-CH2C(O)NH-或-CH2NHC(O)CH2-。相應地，任選可被氧中斷的C2-C4亞烯基鏈可以按意義理解為如-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2CH2-或-CH＝CHCH2OCH2-，並且任選可被氧中斷的C2-C4亞炔基鏈可以按意義理解為如-C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡CCH2O-、-C≡CCH2OCH2-或-OC≡CCH2-。
可以被選自氧、硫、S(O)、SO2、N(Ra6)、羰基和C(＝NORa7)取代基一次或至多三次中斷的，並且與取代基A1的碳原子或基團Q1或Q2直接相連或者通過可被氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺醯基或磺醯基中斷的C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基橋相連的三-至十-元單-或雙-環系統Ra1或Ra2按意思可以被理解為，例如1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1-丙基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-1-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、3-異噁唑基、5-甲基-3-異噁唑基、3-甲基-5-異噁唑基、5-異噁唑基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-1-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、4-甲基-2-噁唑基、5-甲基-2-噁唑基、2-噁唑基、2-甲基-5-噁唑基、2-甲基-4-噁唑基、4-甲基-2-噻唑基、5-甲基-2-噻唑基、2-噻唑基、2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、3-甲基-4-異噻唑基、3-甲基-5-異噻唑基、5-甲基-3-異噻唑基、1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基、4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基、1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基、4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、5-甲基-1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-4-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、4-甲基-3-呋咱基(furazanyl)、3-呋咱基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基、4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1H-四唑-5-基、5-甲基-1H-四唑-1-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、2H-四唑-2-基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-噠嗪基、5-甲基-3-噠嗪基、3-噠嗪基、4，6-二甲基-2-嘧啶基、4-甲基-2-嘧啶基、2-嘧啶基、2-甲基-4-嘧啶基、2-氯-4-嘧啶基、2，6-二甲基-4-嘧啶基、4-嘧啶基、2-甲基-5-嘧啶基、6-甲基-2-吡嗪基、2-吡嗪基、4，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-基、4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基、3-甲基-1，2，4-三嗪-5-基、3-甲基-1，2，4-三嗪-6-基、 或 其中每個R26均為甲基，每個R27分別獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫或三氟甲基，並且X9為氧或硫。
另外通過兩個相鄰的取代基Ra1和Ra2或Ra1和Ra5形成的、任選可被選自氧、硫、S(O)、SO2、-N(Ra6)-、羰基和C(＝NORa7)取代基一次或至多三次中斷的，以及另外可以被一個或多個取代基取代的稠合單環或雙環系統可以按意義理解為一種稠合的、具有如下通式的雙配位基環系統或 其中，具體地R46為氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基硫；R47為氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；以及R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59為氫或C1-C4烷基；並且X10為氧或NOR59。
至少在鄰位被取代的雜芳基Q按其意義理解為上面所列的一種5-或6-元芳族雜芳基，另外，其在氮原子和/或碳原子上被選自Ra1、Ra2、Ra3或Ra4和Ra5定義的基團單-至三-取代。
特別有利地，在WO/0015615、WO 00/37437、WO 01/66522和WO01/94339中所描述的環己烷二酮除草劑可以通過本發明的方法來製備。
很適合按本發明方法製備的通式I的化合物為其中R1和R2為氫；A為未取代的C1-C2亞烷基；D和E一起為未取代的C2-C2亞烷基；Q為Q1，其中A1為CRa1或N-(O)P；p為O；Ra1為氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6-滷代烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷氧基-C1-C2-烷氧基、(C3-C6環烷基)-C1-C2烷氧基、(1，3-二氧戊環-2-基)-C1-C2烷氧基、(四氫呋喃-2-基)-C1-C2烷氧基、(四氫呋喃-3-基)氧、(氧雜環丁烷-3-基)氧、(C3-C6環烷基)氧、C1-C4烷基-磺醯基氧、C1-C4烷基硫、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2烷氧基乙基氨基、C1-C2烷氧基乙基-(N-甲基)氨基、嗎啉代、C1-C4烷基羰基氨基乙氧基、C1-C4烷氧基羰基、羥基甲基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6滷代烷氧基甲基、C3-C6烯基氧甲基、C3-C6滷代烯基氧甲基、C3-C6炔基氧甲基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷氧基甲基、(C3-C6環烷基)-甲氧基甲基、(1，3-二氧戊環-2-基)-甲氧基甲基、(四氫呋喃-2-基)-甲氧基甲基、(四氫呋喃-3-基)氧甲基、(氧雜環丁烷-3-基)氧甲基、(C3-C6環烷基)氧甲基、C1-C4烷基羰基氨基-C1-C2烷氧基、C1-C4滷代烷基、氰基、滷素、苯基或苯甲氧基，其中含苯基的基團本身可以被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代；Ra2為C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C2-C6滷代烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、滷素-或C1-C2烷氧基甲基-取代的C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6滷代烯氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基硫、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基硫、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基磺醯基、二(C1-C6烷基)氨基磺醯基、C1-C4烷基磺醯基氧、C1-C4滷代烷基磺醯基氧、C1-C4烷基磺醯基氨基、C1-C4烷基磺醯基-N(C1-C4烷基)、氰基、滷素、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷基、C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氧-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基氧-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基、苯甲氧基C1-C4烷基、苯甲醯基氧-C1-C4烷基、苯甲氧基、苯甲基硫、苯氧基或苯基硫，其中含苯基的基團本身可以被C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基所取代；或Ra2為基團-X1-X3或基團-X2-X1-X3，其中X1、X2和X3如上文所定義；
Ra3為氫；Ra4為氫或甲基；Ra5為C1-C6滷代烷基、C2-C6滷代烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷基硫、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基硫、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基氧、C1-C4烷基氨基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基磺醯基、C1-C4烷基磺醯基氨基、C1-C4烷基磺醯基-N(C1-C4烷基)-、氰基、滷素、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基硫甲基、C1-C4烷基亞磺醯基甲基、C1-C4烷基磺醯基甲基或1H-1，2，4-三唑-1-基。
特別適合於按照本發明的方法製備的通式I的化合物為其中R1和R2為氫，A為亞甲基，D和E一起為亞乙基，Q為Q1，其中A1氮，Ra3和Ra4為氫，Ra5為C1-C3滷代烷基，優選為三氟甲基、二氟氯甲基或二氟甲基，具體為三氟甲基，並且Ra2為C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，優選為甲基、乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基丙基或甲氧基乙氧基甲基，具體為甲氧基乙氧基甲基。
非常適合於按照本發明的方法製備的通式I的化合物為其中R1和R2為氫，A為亞甲基，D和E一起為亞乙基，Q為Q1，其中A1氮，Ra3和Ra4為氫，Ra5為三氟甲基，並且Ra2為C1-C4烷氧基-C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，特別優選為甲氧基乙氧基甲基。
本發明方法的一個特別的優點在於通式II的初始化合物很容易獲得。當D和E一起不是C2-C3亞烷基時，這些初始化合物是已知的，例如可由J.Gen.Chem.USSR，1964，34，3509(engl.Transl.1964，34，3553)；Tetrahedron Letters，1984，25，3179；J.A.C.S.1987，109，6385；有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)，1988，53，4923或Arm.Khim.Zh，1976，29，342得知，或者可以按其中所描述的方法製備；或者，具體當D和E一起形成C2-C3亞烷基鏈時，可以通過氧化通式VI的化合物得到， 其中R1、R2、A、D和E如通式I所定義，所形成的通式II的化合物通常不需要分離即可用於本發明的方法中，並且可以從反應混合物直接應用。通式VI的化合物是已知的或是按已知方法例如通過加入甲醛並脫除水可以得到的。通式VI化合物的製備在JP-10-265415中有描述，其中R1和R2為氫，A為亞甲基以及D和E一起為亞乙基(亞甲基-降樟腦)。
適合於通式VI的化合物轉化為通式II的化合物的氧化劑為有機過酸，例如過乙酸、三氟過乙酸、過甲酸、過丙酸、過苯甲酸、m-氯代過苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸、過氧化氫或在催化量二氧化硒存在時的過氧化氫，其中適合的為在附加量鹼存在時，在惰性溶劑中在溫度為-20℃至50℃下進行。適合的鹼包括如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氧化鋇、磷酸氫鉀和磷酸二氫鉀。適合的溶劑包括如二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸、乙酸酐及其混合物，例如二氯甲烷和乙酸或乙酸和乙酸酐的混合物。
在通式II化合物轉化為通式III鹽的過程中，烴氧基鹼金屬和鹼土金屬可以以催化量或以化學計量量應用。當應用催化量時，必須加入另外的鹼。另外的鹼可以以化學計量量或過量加入。更有利地以化學計量量到稍微過量量應用。至於可以應用的附加的鹼，例如無機鹼如碳酸鹽例如碳酸鉀，氧化物例如氧化鋇，以及氫化物例如氫化鈉。催化量的烴氧基鹼金屬和鹼土金屬可以理解為從0.0001％至25％，優選為0.1％至10％。
在本發明方法的一種優選實施方案中，鹼金屬和鹼土金屬的烴氧基金屬，具體為鋰、鈉和鉀的烴氧基金屬，在無附加鹼的情況下以化學計量量或以過量量應用，但優選以化學計量量應用。
優選的烴氧基鹼金屬和鹼土金屬是鋰、鈉和鉀的烴氧基金屬，具體為甲氧基金屬和乙氧基金屬。特別優選的烴氧基鹼金屬和鹼土金屬為甲氧基鈉、乙氧基鈉、異丙氧基鈉、n-丁氧基鈉、叔-丁氧基鉀、n-戊氧基鈉、叔-戊氧基(amylate)鈉和2-甲氧基乙氧基鈉；甲氧基鈉是特別優選的。
優選在溶劑存在時，或具體地在溶劑混合物存在時進行轉化。適合的溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、甲基萘，或醇如甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇，或四氫呋喃或二噁烷，或非質子溶劑如丙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亞碸，或2-甲基-5-乙基吡啶或類似物，或這些溶劑的混合物，例如甲苯和二甲基甲醯胺或甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合物。
在反應步驟a)中，特別優選的為使用甲苯和作為附加溶劑的二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮，因為然後通式III的化合物可以特別有利地從反應混合物中沉澱出來，並因此基本上避免了鹼催化的進一步的二次反應。
在反應步驟a)中，溶劑或溶劑混合物的用量使通式III的鹽，優選為鈉鹽，以非常容易結晶的形式從反應介質中沉澱下來，儘管反應混合物仍保持容易攪拌狀態。在通式II的化合物轉化為通式III的化合物的過程中，其中M+為鹼金屬陽離子，優選為鈉陽離子，具體為甲苯和1至15％的二甲基甲醯胺或1至15％的N-甲基吡咯烷酮的溶劑混合物是有利的，特別優選為3到8％二甲基甲醯胺在甲苯中的混合物。
根據溶劑，轉化在溫度為約0℃至沸點溫度下進行，並且有利地在無水條件下進行。在本發明方法的一種特別有利的實施方案中，轉化是在甲苯中應用甲氧基鈉作為鹼，在溫度為80℃至沸點溫度下進行的，在該過程中釋放出來的甲醇被連續精餾出來以避免二次反應。
具體地，在甲苯和約1至15％的二甲基甲醯胺混合物中約30％甲氧基金屬溶液的形式的甲氧基鈉可以被用作初始進料，其結果是在加熱時，首先所有甲醇在塔頂溫度為約105-110℃時被精餾出，並且只有此時溶解於少量甲苯中的通式II的化合物才逐滴加入，所採取的方式使釋放出來的甲醇通過進一步精餾連續從反應混合物中脫除，因此通式Ill的鹽能夠以純的容易攪拌的結晶物的形式沉澱下來。
當應用烴氧基金屬陰離子作為催化劑進行轉化時，相應的形成烴氧基金屬的陽離子用作沉澱通式I的烯醇鹽的鹼是有利的。烴氧基鹼金屬的適合用量為1.0到2.5當量，具體為1.0至約1.5當量。特別優選為1.000 1至1.1當量的甲氧基鈉用作鹼。
在本發明方法的另一個實施方案中，在反應步驟a)中，在附加的胺鹼存在時應用催化量的氰化物離子。特別適合的鹼為叔胺，例如三烷基胺如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺(Hünig’s鹼)、三-n-丁基胺、N，N-二甲基苯胺和N-甲基嗎啉。作為氰化物離子源，優選應用鹼金屬氰化物，例如氰化鈉或氰化鉀，或氰化銅(I)，或有機羥腈，例如丙酮合氰化氫，或三烷基甲矽烷基氰化物，例如三甲基甲矽烷基氰化物，或叔銨鹼，例如四乙基銨氰化物。在本發明方法的這一變體中，鹼金屬氰化物的用量範圍從少量到稍微過量。氰化物的用量為0.1％至約25％，優選為1％至約15％，在附加鹼例如具有為三乙基胺或Hünig’s鹼存在時，所述鹼的用量為1至6當量，具體為1.1至約2.5當量。
本發明方法的該實施方案優選在惰性溶劑中，例如n-庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃，二噁烷、叔-丁基甲基醚、乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、乙腈、丙腈、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮中，在溫度為-5℃至約80℃下進行，特別優選的是在乙腈或二氯甲烷中在溫度為約10℃至約60℃下進行。
根據所採用的溶劑，添加劑如氯化鋰、溴化鋰，或相轉移催化劑如溴化四丁基銨或具體為氰化四乙基銨可以任選用於該反應，或者乾燥劑如硫酸鎂或分子篩可以任選應用，但這些添加劑通常並不需要。
反應步驟b)在反應步驟a)中得到的通式III的化合物優選在不分離中間體的情況下，與通式IV的化合物直接反應。該反應步驟是本發明方法特別優選的。
將反應步驟a)中得到的反應混合物冷卻到溫度為10℃至50℃，並且向其中加入任選溶解於溶劑或溶劑混合物，例如甲苯、四氫呋喃或乙腈中的通式IV的化合物。然後通式V的化合物可以按常規的操作步驟通過用有機溶劑提取，並且用稀鹼溶液在pH為7至9時洗滌來分離。
在本發明方法的一種優選實施方案中，在反應步驟a)中甲氧基鈉被用作鹼，優選以1至1.5當量的量應用，特別優選為1.0001至1.1當量，並且通式IV的化合物以化學計量量到1.0001-1.1當量的稍微過量的量加入。在該實施方案中離去集團X具體為氟、氯、溴、三唑基、咪唑基或氰基，更具體為氯。
通式IV的化合物是已知的，或者可以按本領域熟練技術人員所公知的方法來製備。在WO/0015615、WO 00/37437、WO 01/66522和WO01/94339中描述了通式IV的化合物及其製備。
反應步驟c)在本發明方法的一個特別優選的實施方案中，在不分離中間體的情況下進行反應步驟c)的反應，即在鹼存在時用氰化物離子對反應步驟b)得到的通式V的化合物進行原位處理。
氰化物離子的優選用量為0.01％至15％。一旦反應開始後，優選在溫度為約20℃下，所形成的通式V的中間體是可檢測到的，例如利用薄層色譜，通過加入另外的催化量的氰化物離子可以使反應進行到終點，並且如果合適，可以按常規處理方法(例如通過洗滌和提取步驟和通過結晶)分離和純化附加量的鹼和通式I的化合物，其中所述的鹼為0.1-2.5當量的三乙基胺或Hünig’s鹼。適合的氰化物離子源為如氰化鈉、氰化鉀、氰化銅(I)、丙酮合氰化氫或三甲基甲矽烷基氰化物，優選為氰化鉀。EP-A-0186117中描述了這種烯醇酯的重排反應。
在本發明方法一個特別優選的實施方案中，反應步驟a)、b)和c)在不分離中間體的情況下以單罐反應進行。
在另一個同樣是本發明方法的優選實施該中，反應步驟a)和b)以單罐反應進行，並且在附加的洗滌和純化步驟中，通式IV的中性中間體首先被脫除雜質，然後直接轉移到反應步驟c)(工業串級反應)。
本發明的方法在下列製備實施例中進行說明實施例P1由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的三乙基銨鹽 在2.23g(20mmol)三乙基胺和0.13g(2mmol)氰化鉀存在時，在溫度為55℃下，將2.76g(20mmol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮在20ml乙腈中加熱2.5小時。混濁的反應混合物通過Hyflo過濾並蒸發至乾燥。得到為樹脂的吸溼產物形式的4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的三乙基銨鹽。實施例P2由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的乙基二異丙基銨鹽 類似於實施例P1，在1.29g(10mmol)Hünig’s鹼和0.13g氰化鉀存在時，將1.38g(10mmol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮在10ml乙腈中攪拌12小時。過濾出固體組分(鉀鹽)並且將濾液蒸發至乾燥，從而得到為樹脂形式的4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的乙基二異丙基銨鹽。實施例P3製備4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的鈉鹽 在溫度為110℃下，將在甲醇中的12.1g(0.22mol)的30％甲氧基鈉溶液逐滴加入190ml甲苯和10ml二甲基甲醯胺的溶液中，在該過程中通過精餾連續脫除甲醇。然後在進一步通過精餾脫除甲醇的條件下，在30分鐘內向所形成的懸浮液中逐滴加入溶解於20ml甲苯的20.7g(0.15mol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮。在沸點溫度下進一步攪拌2小時後，將反應混合物冷卻，過濾出沉澱產物，並用甲苯洗滌。實施例P4由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2 1]辛-2-酮製備2-甲氧基-4-甲基硫烷基(sulfanyl)苯甲酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基-2-酮酯 在1.29g(0.01mol)Hünig’s鹼和0.13g氰化鉀存在時，將1.38g(0.01mol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮在10ml乙腈中攪拌12小時。然後過濾出從反應混合物中沉澱的固體組分。在控制溫度時，在溫度為20℃時加入用亞硫醯氯由2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲酸新製備的1.73g(8mmol)固體2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲醯氯(m.p.72-72.5℃)。攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯相對於水提取並通過蒸發濃縮。通過色譜柱純化殘餘物(3.12g)(洗脫液乙酸乙酯/己烷1∶3)。得到為樹脂產物形式的1.78g2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基-2-酮酯(產率以所應用的-4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮為基準為55.9％，或者以所應用的2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲醯氯為基準為69.9％)。1H-NMR(CDCl3)7.46ppm，d，1H；6.83ppm，d，1H；6.82ppm，s，1H；5.68ppm，s，1H；3.93ppm，s，3H；3.04ppm，m，1H；2.96ppm，m，1H；2.52ppm，s，3H；2.0-2.3ppm，4H；1.7ppm，2H。實施例P5製備4-羥基-3-(2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲醯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮 在溫度為20℃下，在2當量三乙基胺存在時，在乙腈中用催化量的丙酮合氰化氫處理按實施例P4製備的化合物。得到4-羥基-3-(2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲醯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(通式I的化合物，其中Q為2-甲氧基-4-甲基硫苯甲醯基)。
1H-NMR(CDCl3)17.18ppm，s，OH；7.24ppm，d，1H；6.84ppm，d，1H；6.73，s，1H；3.73，s，3H；3.1ppm，m，1H；2.9ppm，m，1H；2.50ppm，s，3H；1.6-2.3ppm，6H。實施例P6由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備4-甲烷磺基-2-硝基苯甲酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基酯(由US-A-5608101可知) 在1.11g(0.01mol)三乙基胺和65mg(1mmol)氰化鉀存在時，在溫度為20℃下，將1.38g(0.01mol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮在20ml乙腈中攪拌12小時，所形成的4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮三乙基銨鹽部分結晶析出。在控制溫度時，在溫度為20℃時向所形成的懸浮液中加入2.64g(0.01mol)新製備的4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯氯。在溫度為20℃時攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯相對於5％碳酸氫鈉溶液進行提取，然後用稀鹽酸洗滌一次，用水洗滌一次，並蒸發至乾燥。通過少量矽凝膠過濾殘餘物(3.2g)(洗脫液∶乙酸乙酯/己烷1∶1)。得到為粘油形式的4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基酯，產量為2.48g(67.9％)；1H-NMR(CDCl3)8.84ppm，s，1H；8.34ppm，d，1H；8.03ppm，d，1H；5.90 ppm，s，1H；3.17ppm，s，3H；3.0-3.15ppm，2H；1.6-2.3ppm，6H。實施例P7製備4-羥基-3-(4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(由US-A-5801120可知)在1當量三乙基胺存在時，在溫度為20℃下，將2.48g按實施例P6製備的化合物在乙腈中利用催化量的氰化鉀(10mol％)處理1小時。得到4-羥基-3-(4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(通式I的化合物，其中Q為2-硝基-4-甲烷磺醯基)。產量1.41g，或以所應用的4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮為基準為56.8％。實施例P8由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備4-羥基-3-(4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮 a)在130mg(2mmol)氰化鉀存在時，在室溫下，將2.76g(0.02mol)93％的4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮和4.45g(0.044mmol)三乙基胺在50ml乙腈中攪拌7小時。然後引入4.22g(0.16mol)新製備的4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯氯，並在溫度為20℃下攪拌12小時。如果通過薄層色譜進行監測，仍能檢測到相當大量的中間體4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基(由US-A-5801120可知)，則進一步加入130mg(2mmol)氰化鉀，並且繼續攪拌2小時直到轉化完成。然後將反應混合物在乙酸乙酯中吸收，並在pH值為13時相對於水進行提取。然後水相用鹽酸酸化，並在pH值約為4時用新鮮的乙酸乙酯提取，用Na2SO4乾燥並進行輕微濃縮。將溶解於熱乙酸乙酯中的產物用活性碳處理，並利用少量矽凝膠通過吸濾法(吸濾器)進行過濾，然後進一步濃縮，並通過加入少量己烷使其結晶。得到1.69g熔點為170-170.5℃的純4-羥基-3-(4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮。通過重結晶可以從母液中得到進一步的產物(1.65g)。總產率3.34g，或以所應用的初始原料4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮為基準為49.1％，或以所應用的初始原料4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲酸為基準為57.1％。
1H-NMR(CDCl3)15.94ppm，s，1H；8.74，s，1H；8.24ppm，d，1H；7.48ppm，d，1H；3.20ppm，m，1H；3.19ppm，s，3H；2.84ppm，m，1H；2.0-2.3ppm，4H；1.6-1.8
b)在170mg(2mmol)丙酮合氰化氫存在時，在溫度為20℃下，將2.76g(0.02mol)93％的4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮和4.45g(0.044mmol)三乙基胺在50ml乙腈中攪拌6小時。然後加入4.22g(0.16mol)4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯氯，並在溫度為20℃下繼續攪拌12小時。然後加入另外170mg(2mmol)丙酮合氰化氫，並且繼續攪拌30分鐘直到轉化完成。然後將反應混合物在乙酸乙酯中吸收，並在pH值為13時相對於水進行提取。然後水相進行酸化並用新鮮的乙酸乙酯提取，在pH值為5時進行一次，在pH為4時進行一次，乾燥並通過蒸發進行濃縮。得到純度很好的3.05g4-羥基-3-(4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲醯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮。產率以初始原料4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮為基準為44.9％，或以初始原料4-甲烷磺醯基-2-硝基苯甲酸為基準為52.2％。實施例P9由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備4-羥基-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(由WO00/15615可知) 在98mg(1.5mmol)氰化鉀存在時，在溫度為60℃下，將2.07g(0.015mol)由精餾得到的4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮和3.34g(0.033mol)三乙基胺在50ml乙腈中攪拌2.5小時。然後冷卻至溫度為20℃，並加入2.35g(0.11mol)按WO 00/15615新製備並溶解於少量乙腈中的2-甲基-6-三氟甲基煙醯氯。作為中間體原位得到的2-甲基-6-三氟甲基煙酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基酯(由WO 00/15615可知)，在3.5小時內完全轉化(通過薄層色譜監測)。然後反應混合物用稀鹽酸酸化，並用乙酸乙酯相對於水在pH為2時進行提取，用Na2SO4乾燥，並通過蒸發濃縮。產物通過色譜柱進行純化(洗脫液∶乙酸乙酯/己烷4∶1)，得到3.16g 90％的4-羥基-3-(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(以所應用的4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮為基準為58.3％，或以所應用的2-甲基-6-三氟甲基煙醯氯為基準為83.3％)。
1H-NMR(CDCl3)17.2ppm，s，1H；7.48ppm，m，2H；3.2ppm，m，1H；2.9ppm，m，1H；2.47ppm，s，3H；1.4-1.7ppm，6H。實施例P10由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備4-羥基-3-(2-甲基-7-甲基硫烷基苯並呋喃-4-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮 在48mg(0.7mmol)氰化鉀存在時，在溫度為20℃下，將1.01g(7.3mmol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮和1.52g(15mmol)三乙基胺在50ml乙腈中攪拌7小時。然後加入1.75g(7.3mmol)利用草醯氯由2-甲基-7-甲基硫烷基-苯並呋喃-4-羧酸(m.p.235-235.5℃)新製備的2-甲基-7-甲基硫烷基苯並呋喃-4-碳醯氯(m.p.123.5-124℃)，並攪拌12小時。如果通過薄層色譜進行監測後，仍能檢測到相當大量的原位形成的中間體2-甲基-7-甲基硫烷基苯並呋喃-4-羧酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基酯，則為了使該化合物完全轉化，進一步加入3滴丙酮合氰化氫，並且將混合物在溫度為40℃下再攪拌1.5小時。然後將混合物用乙酸乙酯稀釋並用水在pH值為9時提取。水相用新鮮的乙酸乙酯提取，在pH為6時一次，pH為4時一次，並且在合併相之後通過蒸發濃縮。得到1.27g(90.8％)為樹脂產物形式的4-羥基-3-(2-甲基-7-甲基硫烷基苯並呋喃-4-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(1H-NMR(CDCl3)7.48ppm，d，1H；7.02ppm，d，1H；6.52ppm，s，1H；3.05ppm，b，2H；2.64ppm，s，3H；2.48ppm，s，3H；1.6-2.3ppm，6H)如果需要，該產物可以在隨後的氧化步驟中例如在甲醇中與碘酸鈉直接反應，從而形成4-羥基-3-(7-甲烷亞磺醯基-2-甲基苯並呋喃-4-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(m.p.243-243.5℃)。實施例P11由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備4-羥基-3-(7-甲烷磺醯基-2-甲基苯並呋喃-4-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮 類似於實施例P10，在一個單罐方法中，在不分離中間體的情況下，在304mg(3mmol)三乙基胺、10mg(0.15mmol)氰化鉀和410mg(1.5mmol)2-甲基-7-甲基硫烷基苯並呋喃-4-碳醯氯(m.p.145.5-146℃)存在時，由200mg(1.5mmol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮在50ml乙腈中，製備530mg工業級的4-羥基-3-(7-甲烷磺醯基-2-甲基苯並呋喃-4-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，其中所述2-甲基-7-甲基硫烷基苯並呋喃-4-碳醯氯是利用草醯氯由2-甲基-7-甲基硫烷基苯並呋喃-4-羧酸(m.p.228-228.5℃)新製備的，產物用乙酸乙酯在pH值為2時從水相中分離出。在應用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)進行色譜純化後，得到410mg(以4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮為基準為75.5％)熔點為258.5-259℃的純4-羥基-3-(7-甲烷磺醯基-2-甲基苯並呋喃-4-羰基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮；1H-NMR(CDCl3)17.08ppm，s，OH；7.78ppm，d，1H；7.39ppm，d，1H；6.49ppm，s，1H；3.32ppm，s，3H；3.2ppm，m，1H；2.96ppm，m，1H；2.53ppm，s，3H；1.6-2.3ppm，6H。實施例P12由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備3-環丙烷羰基-4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮 類似於實施例P10，在一個單罐方法中，在不分離中間體的情況下，在39mg(0.6mmol)氰化鉀和627mg(6mmol)環丙烷羧酸氯化物存在時，在15ml乙腈中由829mg(6mmol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮、1.2g(12mmol)三乙基胺製備1.12g工業級(90.5％)3-環丙烷羰基-4-羥基雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，該物質由乙酸乙酯/己烷重結晶，並在溫度為71.5-72℃下熔化；1H-NMR(CDCl3)18.33ppm，s，OH；3.61ppm，m，1H；2.99ppm，m，2H；1.5-2.2ppm，6H；1.1-1.3ppm，4H。實施例P13由4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮製備2，3-二氯-4-甲烷磺醯基苯甲酸4-氫雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基酯(由US-A-5801120可知) 在19ml甲苯和1ml二甲基甲醯胺的混合物中，將3.6g 30％的甲氧基鈉溶液(0.022mol)加熱到塔頂溫度108℃，通過精餾脫除甲醇。然後在通過精餾繼續脫除甲醇的條件下，逐滴加入溶解於3ml甲苯中的2.76g(0.02mol)4-亞甲基-3-氧雙環[3.2.1]辛-2-酮。攪拌1小時後，將混合物冷卻至溫度為20℃，並且在控制溫度的條件下，加入利用草醯氯新製備的6.32g(0.022mol)2，3-二氯-4-甲烷磺醯基苯甲醯氯在1∶1甲苯/乙腈中的溶液。經過短暫攪拌後，用少量乙酸乙酯相對於微鹼性的水溶液在pH為10時進行提取。得到為無定形結晶物形式的2，3-二氯-4-甲烷磺醯基苯甲酸4-氧雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-基酯，產量為5.5g(7 1％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.19ppm，2H；5.85ppm，s，1H；3.48ppm，s，3H；3.07ppm，m，1H；2.84ppm，m，1H；1.9-2.2ppm，4H；1.7ppm，2H。
權利要求
1.製備通式I的化合物的方法 其中Q為有機取代基，其選擇應使通式I化合物的pK值為1-5；D為氫或R3；E為氫或R4；或D和E一起為C2-C3亞烷基，該亞烷基可以被R6單或多取代；A為C1-C2亞烷基，該亞烷基可以被R5單或多取代；或當D和E不是C2-C3亞烷基時，A可另外為羰基、氧或-NR7-；R1、R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地為氫、C1-C4烷基、苯基、C1-C4烷氧基、滷素、羥基、氰基、羥基羰基或C1-C4烷氧基羰基；和R7為C1-C4烷基、烷氧基羰基或C1-C4烷基羰基，該方法包括a)在胺鹼和催化量的氰化物存在時，或者在烴氧基鹼金屬或烴氧基鹼土金屬存在時，將通式II的化合物轉化為通式III的鹽 其中R1、R2、A、D和E如通式I所定義， 其中R1、R2、A、D和E如通式I所定義，並且M+為鹼金屬離子，鹼土金屬離子或銨離子，b)使該化合物與通式IV的化合物反應得到通式V的化合物，X-C(O)-Q (IV)，其中X為離去基團，並且Q如通式I所定義， 其中R1、R2、A、D、E和Q如通式I所定義，以及c)在催化量氰化物離子存在時以及在鹼存在時，將該化合物轉化為通式I的化合物。
全文摘要
本發明涉及一種製備通式I化合物的方法，該方法通過將通式II的化合物轉化為通式III的鹽，使該化合物與通式IV的化合物反應，從而形成通式V的化合物，然後在鹼存在時利用催化量的氰化物離子處理該化合物來製備，在通式I中的取代基如權利要求1所定義，通式IV中的X為離去基團。
文檔編號C07C323/62GK1450047SQ03109548
公開日2003年10月22日 申請日期2003年4月9日 優先權日2002年4月9日
發明者H·施奈德, C·魯瑟, A·艾迪曼德斯 申請人:辛根塔參與股份公司