β－胸苷的工業製備方法

2023-09-13 01:36:00

專利名稱：β－胸苷的工業製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥中間體領域，涉及一種β-胸苷的工業製備方法。
背景技術：
β-胸苷(β-Thymidine)，又稱脫氧胸苷(Deoxythymidine)，是治療愛滋病(AIDS)藥物齊多呋啶(Zidovodine)的關鍵中間體。目前，β-胸苷的製備方法主要有化學合成法、DNA酶解法、發酵法和酶法4種方法。目前，使用化學合成法的有US4914233(申請日1988年3月1日)公開了一種以α、β四-O-醯核糖轉化成β-胸苷的方法，該方法起始原料不易取得，且α、β構型原料配比不易掌握，立體選擇性差；CN1055293(申請日1998年10月6日)敘述了一種以經保護的胸腺嘧啶與α、β-四乙醯-D-核糖在路易斯酸催化作用下縮合、醇解、滷代一醯基化、催化氫化和醇解五步合成法，該方法起始原料採用α、β-四乙醯-D-核糖，經縮合，醇解製備5-甲基尿苷，工藝複雜，且縮合反應催化劑採用昂貴且不易回收的路易撕酸，路線長，收率低，成本高；在US5596087(申請日1994年5月30日)涉及一種以未經保護的木胸苷為原料製備β-胸苷的方法，在滷代一醯基化過程中採用丙醯溴，收率低，且設備腐蝕嚴重。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺陷，採用新型起始原料，提供一種經濟、簡單、清潔、適用於工業化生產的製備方法。本發明採用四步化學合成法，以D-核糖為起始原料，經縮合、滷代一醯基化，催化氫化還原，催化醇解製備β-胸苷，其合成路線如下
5-甲基尿苷(IV)，已有文獻(CN1055293)採用四乙醯核糖和經保護的胸腺嘧啶在無水四氯化錫的催化作用下縮合生成5-甲基-2′，3′，5′-O-三乙醯基-β-D-核糖，再經醇解製得，路線長，收率低，成本高，且四氯化錫廢水汙染嚴重；我們採用以D-核糖為原料，在酸的催化作用下，與胸腺嘧啶直接縮合製得。D-核糖(II)的用量為胸腺嘧啶(III)的0.8-1.3倍(摩爾比)，最好是0.9-1.1倍；催化劑為濃硫酸、發煙硫酸，用量為胸腺嘧啶(III)的3-10倍(摩爾比)，最好是4-6倍；滴加溫度為-10--40℃，最好是0--30℃；反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、乙腈、DMF；反應時間為2-20小時，最好是8-12小時。此反應立體選擇性強，β異構體的含量在99％以上。
2′-滷代-2′-脫氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D-核糖尿苷(V)，已有文獻(US5596087)採用5-甲基尿苷(IV)和丙醯溴發生滷代一醯基化反應製得，而丙醯溴價格高，設備腐蝕嚴重；我們採用丙醯氯作滷代一醯基化試劑，收率高，成本低。丙醯氯的用量為5-甲基尿苷(IV)的2-8倍(摩爾比)，最好是3-6倍；反應溶劑選自乙腈、乙酸乙酯，丙酸甲酯、甲苯、二甲苯、己烷、二氯甲烷、DMF，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑；反應溫度為30--90℃，最好為50--70℃；反應時間是1-10小時，最好是2-6小時。
2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D核糖尿苷(VI)，在如下條件製得A.常壓下，2′-滷代-2′-脫氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D-核糖尿苷(V)在催化劑作用下通氫鼓泡反應，B.通氫至2-5×105Pa，2′-滷代-2′-脫氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D-核糖尿苷(V)在催化劑作用下反應。催化劑包括Ru/c、Pd/c、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、PdCl2、Raney-Ni及鎳合金催化劑，催化劑的用量為化合物(V)的1-6倍(摩爾比)，最好是3-5倍；反應溶劑包括甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇/水、乙醇/水、苯/水、甲苯/水、氯仿/水、二氯甲烷/水；為了保持反應體系的酸鹼度，必須加入一定量的醋酸鈉、碳酸氫納、碳酸鈉；反應溫度10--50℃，最好是20--30℃；反應時間為2--20小時，最好是3--6小時。
β-胸苷(I)，由2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D核糖尿苷(VI)經催化醇解製得。醇解試劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，丁醇；催化劑包括氨、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸納；反應溫度為0--60℃，最好是20--30℃；反應時間為5-30小時，最好是10-15小時。
本發明克服了現有技術存在的缺陷，以D-核糖為起始原料，在濃硫酸的催化作用下直接縮合成5-甲基尿苷，縮短合成路線；以丙醯氯作滷代一醯基化試劑，生產工藝簡單易行，條件溫和，產品收率更高，使生產成本大大降低，適應於工業化生產。
具體實施例方式
實例1在帶有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的250ml三口燒瓶中加入D-核糖15g(0.1mol)，二氯甲烷150ml，攪拌至溶解，再加入胸腺嘧啶12.5g，(0.1mol)，冷卻至10℃以下，滴加98.5％的濃硫酸12ml，加畢，自然升溫至20-25℃，攪拌反應10小時，加水，攪拌分層，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，蒸去二氯甲烷，乙醇重結晶得類白色5-甲基尿苷23g，含量(HPLC)99.2％，熔點181-185℃收率89.14％。
實例2在帶有攪拌器、溫度計的500ml的三口燒瓶中加入乙腈150ml，丙醯氯30g(0.42mol)，升溫至50℃，分批加入5-甲基尿苷20g(0.077mol)，60℃保溫攪拌反應3小時，蒸乙腈，冷卻，加水200ml，冷卻至5℃以下，保溫攪拌2小時，抽濾，水洗，乾燥，得淡黃色固體2′-氯代-2′-脫氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D-核糖尿苷28g，熔點132-134℃，含量(HPLC)97.3％，收率93％。
實例3在高壓反應釜中加入2′-氯代-2′-脫氧-5-甲基4-3′，5′-O-烷醯基-β-D-核糖尿苷39g(0.1mol)，加入甲醇/水(1∶0.3)400ml，醋酸鈉12.5g(0.15mol)，攪拌溶解，加入Pd/C 40g，通氫至3×105Pa，在25--30℃反應4小時，濾去催化劑，減壓濃縮得粘稠狀物，直接用於下步反應。
實例4
投料量如例3，常壓下通氫鼓泡，在25--30℃反應5小時，減壓濃縮得粘稠狀物，直接用於下步反應。
實例5在帶有攪拌器、溫度計的500ml三口燒瓶中，加入實施例3所得全部產物，加入氨/甲醇(7％)250ml，20--30℃攪拌反應10小時，濃縮，乙醇重結晶，過濾，真空乾燥得β-胸苷19g，熔點185--190℃，[α]＝+17.5--+19.1°(c＝3，H2O)，含量(HPLC)98.5％，收率87％。
實例6帶有攪拌器、溫度計的500ml三口燒瓶中，加入例4中全部反應產物，加入甲醇250ml，加入甲醇鈉甲醇液(28％)4ml，攪拌反應8小時，濃縮，乙醇重結晶，過濾，真空乾燥得胸苷20g，熔點185--190℃，[α]＝+17.5--+19.1°(c＝3，H2O)，含量(HPLC)98.5％，收率92％。
權利要求
1.一種β-胸苷的工業製備方法，其特徵在於以D-核糖為起始原料，先與胸腺嘧啶直接縮合，再與丙醯氯進行滷代—醯基化反應，然後經催化氫化還原，最後經催化醇解轉化為β-胸苷，其合成路線如下 具體步驟為(1)由D核糖(II)直接與胸腺嘧啶(III)催化縮合反應轉化為5-甲基尿苷(IV)。(2)化合物(IV)通過滷代—醯基化反應轉化為2′-滷代-2′-脫氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D-核糖尿苷(V)。(3)化合物(V)通過催化氫化還原反應轉化為2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-烷醯基-β-D核糖尿苷(VI)。(4)化合物(VI)在催化劑存在下通過醇解反應得到β-胸苷(1)。
2.如權利要求1所述的β-胸苷工業製備的方法，其特徵在於催化縮合反應中，以D-核糖為原料，在催化劑作用下與胸腺嘧啶直接縮合成5-甲基尿苷(IV)。
3.如權利要求2所述的催化縮合反應，其特徵在於所述的催化劑為濃硫酸、發煙硫酸。
4.如權利要求1所述的β-胸苷工業製備的方法，其特徵在於滷代一醯基化反應中，滷代一醯基化試劑選用丙醯氯；反應溶劑為乙腈、乙酸乙酯、丙酸甲酯、甲苯、二甲苯、己烷、二氯甲烷、DMF，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑。
5.如權利要求1所述的β-胸苷工業製備的方法，其特徵在於催化氫化還原反應在如下條件下進行A.常壓下，在催化劑作用下通氫鼓泡反應；B.通氫至2-5×105Pa，在催化劑作用下反應。催化劑包括Ru/c、Pd/c、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、PdCl2、Raney-Ni及鎳合金催化劑。
6.如權利要求1所述β-胸苷工業製備的方法，其特徵在於醇解反應中，醇解試劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇。
7.如權利要求1和6所述的β-胸苷工業製備方法，其特徵在於醇解反應中用氨、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉作催化劑。
全文摘要
本發明屬於醫藥中間體領域，涉及一種β－胸苷的工業製備的四步合成法。其特徵在於以D－核糖為起始原料，先與胸腺嘧啶直接縮合，再與丙醯氯進行滷代－醯基化反應，然後經催化氫化還原，最後經催化醇解轉化為β－胸苷，總收率大於65％。
文檔編號C07H19/067GK1634959SQ200410090250
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月28日 優先權日2004年10月28日
發明者吳發明, 寧向陽 申請人:浙江沙星醫藥化工有限公司