一種卡巴他賽晶體及其製備方法

2023-09-20 20:30:50 1

專利名稱：一種卡巴他賽晶體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥學的技術領域，涉及一種卡巴他賽晶體及其製備方法，具體涉及一種卡巴他賽或7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基胺基-2-輕基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-I-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯_13 α -基酯的結晶形式及其製備方法。
背景技術：
卡巴他賽英文名Cabazitaxel是一種紫杉烷類化合物，與抗癌藥物紫杉醇和多烯紫杉醇結構相似。卡巴他賽是一種微管抑制劑適用於與潑尼松聯用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案激素難治轉移性前列腺癌患者，與潑尼松聯用被批准，研究mHRPC患者既往用含多烯紫杉醇治療方案，來自此試驗結果證實採用卡巴他賽與潑尼松聯用對mHRPC患者，與米託·蒽醌和潑尼松標準劑量組成的陽性化療方案比較，統計顯著減低死亡風險。2010年6月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批准賽諾菲-安萬特公司的新藥卡巴他賽(cabazitaxel)與潑尼松(Prednisone)聯用治療晚期前列腺癌。卡巴他賽Cabazitaxel是第一個在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇無效甚至病情加重時首選的治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。卡巴他賽Cabazitaxel為去勢抵抗性前列腺癌患者提供了一種新型治療，這給前列腺癌患者帶來了希望，雖然只獲得了中度收益，但證實了前列腺癌免疫治療的有效性。進入III期試驗的治療策略，包括對雄激素受體信號更強有力的抑制，骨轉移中新型信號通路的調節(這會影響到90%以上的晚期前列腺患者)，以及加強抗腫瘤免疫。目前合成卡巴他賽的主要工藝為賽諾菲-安萬特公司的專利合成工藝，採用
10-DABI11 (10-脫乙醯基巴卡丁三)為原料，對其7位和10位上羥基選擇性甲基化後得到7，10- 二甲氧基-10-DABIII，然後與各種多西他賽側鏈之一縮合水解後得到目標產物卡巴他賽(7，10-二甲氧基多西他賽)，該工藝已申請專利，工藝複雜，反應條件苛刻，收率較低。卡巴他賽存在多種晶體形式，在美國專利US2005065138A1中申請了一種丙酮合物形式的結晶物，而中國專利CN101918385A涉及了 5種無水形式及一些相應的乙醇化物形式晶型，但是專利中無水形式的晶型都是在高溫下得到，這樣對卡巴他賽的純度會產生影響，而且每一種晶型都有溶劑殘留，這樣對藥品的安全性產生隱患。

發明內容
本發明的目的在於提供一種卡巴他賽晶體，且其無任何溶劑殘留。本發明的另一目的在於提供一種卡巴他賽晶體的製備方法。本發明是關於卡巴他賽或7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R，3S) _3_叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-I-羥基_7β，10β_ 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯(英文名4-accetoxy-2a -benzoyloxy-5β，20-epoxy-l-hydroxy-7β，10 β -dimethoxy-9-oxotax-
ll-en-13a -yl(2R，3S)-3tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate;l-hydroxy-7β，10 β -dimethoxy-9-oxo-5β，20-epoxytax-ll-ene-2a，4，13 a -triyl 4-acetate 2_benzoatel3-[(2R，3S)_3_{[(tertbutoxycarbonyl]amino}-2-hydroxy-3-phenylpropanoate )的結晶形式及其製備方法。本發明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現作為本發明的第一方面，一種卡巴他賽晶體，7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基胺基-2-輕基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α-苯甲酸氧基-5 β ,20-環氧-I-羥基-7 β，10 β -二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的晶體形式。其中，7、10- 二甲氧基多西他賽或(2R, 3S)-3-叔丁氧擬基胺基_2_輕基-3-苯基 丙酸4-乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-I-羥基-7 β，10 β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯的無溶劑合物、無結晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式，其通過PXRD 圖表徵顯示位於 4. 3,7. 4,8. 6,10. 0,11. 0,12. 2,12. 6,13. 3,13. 6,14. 2,15. 0,15. 5、16. 4,17. 0,18. 1,18. 6,20. 2,21. 0,21. 6,22. 1,22. 8,24. 0,24. 6,25. 3,25. 8,26. 9,28. O、29. 4、31· 5、32· 0、34· 4、35· 5、36· 8 和 41. 7。2 Θ 的特徵峰，如圖 I 所示。作為本發明的第二方面，提供7、10- 二甲氧基多西他賽或(2R，3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-I-羥基_7 β，
10β - 二甲氧基-9-氧代-I I-紫杉烯-13 α -基酯的無溶劑合物、無結晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式的製備方法，其特徵在於(I)將7、10- _■甲氧基多西他賽或(2R, 3S)-3~叔丁氧擬基胺基_2-輕基_3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-I-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯溶於30°C乙腈中，形成溶液；再將所得溶液攪拌下緩慢滴加至冷凍蒸餾水中，滴加後繼續攪拌，抽濾得白色粉末；(2)將所得白色粉末減壓室溫乾燥得白色粉末；(3)將步驟(2)所得的白色粉末溶於乙腈中；再將乙腈溶液緩慢滴加至攪拌的冷凍蒸餾水中，滴加後繼續攪拌，抽濾得白色粉末；以及(4)將步驟(3)所得的白色粉末減壓室溫乾燥得目標晶型。其中，步驟(I)和(3)中，所述乙腈為加熱至30°C的乙腈。 其中，步驟(I)和(3 )中，所述冷凍蒸餾水為冷凍至O 3°C的蒸餾水。其中，步驟(I)和(3)中，所述攪拌時間為3(T40min。其中，步驟(2)和(4)中，所述減壓為真空10 20Pa。其中，步驟(2)和(4)中，所述乾燥時間為48飛Oh。本發明的有益效果本發明採用乙腈作為溶劑，能高效的將產品中的各種殘留溶劑除去，尤其是採用30°C乙腈有利於反應中間產物白色粉末的溶解，提高反應效率。然後在10 20Pa真空乾燥後，使得發明製備的卡巴他賽是無溶劑合物、無結晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式，並且由於在高真空室溫情況下製備，對產品產生極小的影響，純度好。


圖I為本發明的無溶劑合物、無結晶水且無任何溶劑殘留的晶體PXRD圖。圖2為本發明的無溶劑合物、無結晶水且無任何溶劑殘留的晶體HPLC圖。
具體實施例方式以下結合具體實施例，對本發明作進一步說明。應理解，以下實施例僅用於說明本發明而非用於限定本發明的範圍。實施例II、將卡巴他賽粉末4g溶於IOOml乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液緩慢滴加(約20min)至1300ml蒸懼水(冷凍至O 3°C, —定的攪拌速度)中，滴加後繼續攪拌30min, 抽濾得白色粉末。2、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫乾燥48h得3. 7g白色粉末。3、將操作2所得的白色粉末3. 7g溶於IOOml乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液緩慢滴加(約20min)至1300ml蒸餾水(冷凍至O 3°C，一定的攪拌速度)中，滴加後繼續攪拌30min,抽濾得白色粉末。4、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫乾燥48h得3. 5g白色粉末，得率為87. 5%,純度 99. 72%。實施例2I、將卡巴他賽粉末40g溶於IL乙腈(加熱至30°C)中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約2h)至13L蒸餾水(冷凍至O 3°C，一定的攪拌速度)中，滴加後繼續攪拌30min，抽濾得白色粉末。2、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫乾燥48h得37. 4g白色粉末。3、將操作2所得的白色粉末37. 4g溶於IL乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約2h)至13L蒸餾水(冷凍至O :TC，一定的攪拌速度)中，滴加後繼續攪拌30min，抽濾得白色粉末。4、所得粉末減壓(真空10 20Pa)室溫乾燥48h得35. 8g白色粉末，得率為89. 5%，純度為99. 70%。實施例3I、將卡巴他賽粉末80g溶於2L乙腈(加熱至30°C)中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約3h)至26L蒸懼水(冷凍至O 3°C, —定的攪拌速度)中，滴加後繼續攪拌30min,抽濾得白色粉末。2、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫乾燥48h得75. Ig白色粉末。3、將操作2所得的白色粉末75. Ig溶於2L乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約3h)至26L蒸餾水(冷凍至O :TC，一定的攪拌速度)中，滴加後繼續攪拌30min，抽濾得白色粉末。4、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫乾燥48h得72. 2g白色粉末，得率為90. 3%,純度為 99. 68%ο實施例4產品檢測本發明提供一種卡巴他賽一7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R，3S)-3_叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧_1_羥基_7 β，
10β - 二甲氧基-9-氧代-I I-紫杉烯-13 α -基酯的無溶劑合物、無結晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式。其熔點採用差式掃描熱法(DSC)檢測熔點，其熔點為142°C，採用粉末一X射線衍射(PXRD)方法，結果如圖I所示，其通過PXRD圖表徵顯示位於4. 3,7. 4,8. 6,10. 0,11. O、12. 2,12. 6,13. 3,13. 6,14. 2,15. 0,15. 5,16. 4,17. 0,18. 1,18. 6,20. 2,21. 0,21. 6,22. I、22. 8,24. 0,24. 6,25. 3,25. 8,26. 9,28. 0,29. 4,31. 5,32. 0,34. 4,35. 5,36. 8 和 41. 7。2 Θ
的特徵峰。作為藥品其各項指標都要求極為嚴格，本發明採用乙腈作為溶劑，在溶劑殘留是無法檢出，在單個雜質含量上也是不超過O. 05%,結果如圖2所示。在美國專利US2005065138A1中申請了一種卡巴他賽丙酮合物形式的結晶物，發明人在溶劑殘留方面與卡巴他賽丙酮合物(美國專利US2005/0065138A1)作了一個對比，結果見表I。表I為本發明和對照指標檢測結果
權利要求
1.7、10_二甲氧基多西他賽或(2R, 3S)_3_叔丁氧擬基胺基_2_輕基_3_苯基丙酸4_乙醯氧基-2 a-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-I-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-I I-紫杉烯-13 α -基酯的無溶劑合物、無結晶水的晶體形式，其通過PXRD圖表徵顯示位於4. 3、7. 4、·8.6,10. 0,11. 0,12. 2,12. 6,13. 3,13. 6,14. 2,15. 0,15. 5,16. 4,17. 0,18. 1,18. 6,20. 2、·21. 0,21. 6,22. 1,22. 8,24. 0,24. 6,25. 3,25. 8,26. 9,28. 0,29. 4,31. 5,32. 0,34. 4,35. 5、·36. 8和41. 7° 2 Θ的特徵峰。
2.根據權利要求I所述的晶體形式的製備方法，其特徵在於 (1)將7、10-二甲氧基多西他賽或(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基胺基_2_輕基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5β，20_環氧-I-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯溶於30°C乙腈中，形成溶液；再將所得溶液攪拌下緩慢滴加至冷凍蒸餾水中，滴加後繼續攪拌，抽濾得白色粉末； (2)將所得白色粉末減壓室溫乾燥得白色粉末； (3)將步驟(2)所得的白色粉末溶於乙腈中； 再將乙腈溶液緩慢滴加至攪拌的冷凍蒸餾水中，滴加後繼續攪拌，抽濾得白色粉末；以及 (4)將步驟(3)所得的白色粉末減壓室溫乾燥得目標晶型。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(I)和(3)中，所述乙腈為加熱至30°C的乙腈。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(I)和(3)中，所述冷凍蒸餾水為冷凍至O 3°C的蒸餾水。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(I)和(3)中，所述攪拌時間為·30 40mino
6.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)和(4)中，所述減壓為真空·10 20Pa。
7.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)和(4)中，所述乾燥時間為·48 飛 Oh。
全文摘要
一種卡巴他賽晶體，7、10-二甲氧基多西他賽或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β，20-環氧-1-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的無溶劑合物、無結晶水的晶體形式，其通過PXRD圖表徵顯示位於4.3、7.4、8.6、10.0、11.0、12.2、12.6、13.3、13.6、14.2、15.0、15.5、16.4、17.0、18.1、18.6、20.2、21.0、21.6、22.1、22.8、24.0、24.6、25.3、25.8、26.9、28.0、29.4、31.5、32.0、34.4、35.5、36.8和41.7°2θ的特徵峰。還公開了其製備方法；本發明在減壓室溫情況下製備，得率高，純度好並且產品無任何溶劑殘留。
文檔編號C07D305/14GK102898406SQ20121043498
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月2日 優先權日2012年11月2日
發明者張偉中, 張愛平, 王權勇, 仝澤彬, 高卅, 蔡志香, 尹中船, 黃武 申請人:上海金和生物技術有限公司