5-吡啶基-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物，其製備方法及其在藥物中的應用的製作方法

2023-09-20 16:28:00 3

-"表示在氮雜雙環環上的3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。-在"鹽"一列中，"-"表示化合物呈鹼的狀態，"HBr"表示是氬溴酸鹽，而"HC1"表示是鹽酸鹽。緊挨著給出了酸:鹼的摩爾比。-在"[ocD2Q](CH3OH)"—列中，指出的數值表示化合物的旋光能力，括號中指出的是在進行測量的甲醇中以g/100mL計的濃度；在此列中沒有提到的化合物是外消旋的。表1formulaseeoriginaldocumentpage23(I)tableseeoriginaldocumentpage23tableseeoriginaldocumentpage24tableseeoriginaldocumentpage25本發明的化合物作為藥物測試的目的物，證實了其作為藥物活性物的意義。按照由Mark和Collins在屍/2aA7/2"co/.Ejc;.Z7ze八，1982,22,564和Mark等人在Mo/.屍/z"rw"co/.，1986,30，427中敘述的方法，對其相對於含有a7亞單位的菸鹼性受體的親合性進行了研究。殺死150~200g的雄性OFA小鼠，迅速摘下整個大腦，藉助於PolytronTM研碎機在4"C下的15倍體積0.32M的蔗糖溶液中均化，然後在10min的時間內在1000G下進行離心。除去底部的殘渣，在4匸下對上層清液在8000G下離心20min。回收下層物，藉助於PolytronTM研碎機在4X:的15倍體積二次蒸餾水中進行均化，然後在8000G下離心處理20min。除去下層物，並在40000G下對上層清液和皮層("淡黃色的表皮")進行20min的離心處理。回收下層物將其懸浮在15倍體積的4"C二次蒸餾水中，再次在40000G下進行20min的離心處理，然後保存在-80。C下。在進行實驗的當天，將組織緩慢地解凍，並將其懸浮在5倍體積的緩衝液中.在37'C下，在有或沒有待測試的化合物存在下，在黑暗中對150ML此膜狀懸浮物進行30min的預培養。然後在37。C下，在黑暗中，在50mL其在最終250)uL的20mMHEPES和0.05%聚亞乙基亞胺的緩衝液中濃度為lnM的pH]-cc-金環蛇毒素存在下對膜片進行60min的培養。通過在預先經0.05%聚亞乙基亞胺處理3小時的WhatmanGF/C過濾器上過濾而停止反應。在4。C下用5mL緩沖液漂洗過濾器兩次，用液體閃爍法測量在每一個過濾器上保留的放射性。確定在最終l|LlM的oc-金環蛇毒素存在下的非特異性結合；此非特異性結合大約佔在過濾器上回收的總結合的60%。對於所研究化合物的每一個濃度，確定^H]-cx-金環蛇毒素特異性結合的抑制百分比，然後計算出抑制50%特異性結合的化合物濃度Cl50。親合性最強的本發明化合物，其Clso為0.001~1mM。還按照Anderson和Arneric在屍/zaAvw"co/.,1994，253，261和Hall等人在尺"，1993,600,127中敘述的方法，對本發明化合物相對於含有CX4P2亞單位的菸鹼性受體的親合性進行了研究。殺死150~200g的SpragueDawley雄性小鼠，迅速取出其整個大腦，在4'C的15倍體積0.32M蔗糖溶液中進行均化，然後在1000G下離心處理lOrrun。除去下層物，在4'C和20000G下對上層清液進行20min的離心處理。回收下層物，藉助於PolytronTM研碎機在15倍體積的二次蒸餾水中進行均化，然後在8000G下進行20min的離心處理。除去下層物並在40000G下對上層清液和皮層("淡黃色表皮")進行20mm的離心處理，回收下層物，將其懸浮在15mL二次蒸餾水中，再在40000G下離心處理，然後保存在-80。C。在實驗的當天，將組織緩慢地解凍，並將其懸浮在3倍體積的緩沖液中。在最終體積500nL中的濃度為lnM的100pL卩H]-金雀花鹼存在下，在有或沒有待測試的化合物存在下，在4。C下培養150ML此膜狀懸器上過濾而停止反應。在4。C下用5mL緩衝液漂洗過濾器兩次，用液體閃爍法測量在過濾器上保留的放射性。確定在10pM的(-)-菸鹼存在下的非特異性結合；此非特異性結合佔在過濾器上回收的總結合的75-85%。對於所研究化合物的每一個濃度，確定在1!LiM和10mM刑量下卩H-金雀花鹼特異性結合的抑制百分比。對於親合性最強的本發明的化合物，然後計算出抑制50%特異性結合的化合物濃度(:150。親合性最強的本發明化合物，其CU為0.2~10juM。在下面表2中指出了每一種特定化合物的實驗數據。表2tableseeoriginaldocumentpage27還按照Houghtling等人在Mol.Pharmacol.,1995，48，280中敘述的方法，研究了本發明化合物對神經節型外周菸鹼性受體的親合性。將在-80。c下保存的牛腎上腺解凍，在4'c下藉助於PolytronTM研碎機在20倍體積pH值為7.4的50mMTris-HCl緩沖液中均化，然後在35000G下離心處理10min。除去上層清液，在4'C下將下層物懸浮在30倍體積的50mMTris-HCl緩沖液中，再次均化並再在35000G下離心處理10min。再在4。C下把最後一次的下層物再溶解於10倍體積的Tris-HCl緩衝液中。在50mL最終緩衝液體積250mL時使其最終濃度為0.66nM的卩H]-三色毒蛙鹼存在下，在有或沒有待測試化合物存在下，在24。C下培養10mg新鮮組織製成的100^L膜。在4。C下通過用pH值7.4的50pMTns-HCl緩沖液稀釋試樣，然後在預先經0.5%聚亞乙基亞胺處理3小時的WhatmanGF/ctm過濾器上過濾而停止反應。用5mL緩沖液漂洗過濾器兩次，用液體閃爍法測量在過濾器上保留的放射性。測定在最終濃度2mM的(-)-菸鹼存在下的非特異性結合；該非特異性結合佔在過濾器上回收的總結合的3040%。對於每一種濃度的所研究化合物，測定[3司-三色毒蛙鹼特異性結合的抑制百分比，然後計算出抑制特異性結合50%時的化合物濃度Cl50。本發明化合物的Cl5o為1~IOmM。得到的結果表明，某些本發明化合物對於菸鹼性受體的亞單位CC7是選擇性配位體，而另一些是a4P2和cc7的混合配位體。這些結果建議在治療或預防特別是在中樞神經虛脫中與菸鹼性受體障礙有關的疾病時使用這些化合物。這些疾病包括認知能力惡化，更具體是記憶力惡化(記憶力獲得、鞏固和喚起方面)，也還包括注意力受損、與早老性痴呆、病態和正常的衰老(老年性記憶力損害AAMI和老年性痴呆)、震顫麻痺症、先天愚型(Down氏綜合症)、精神疾病(特別是與精神分裂症有關的認知障礙)、Korsakoff氏酒精綜合症、血管性痴呆(多梗死性痴呆MDI)、顱骨外傷有關的運動功能障礙。本發明的化合物還可以用來治療在震顫麻痺症和其它神經性疾病，比如Huntington舞蹈病、Tourette綜合症、遲發性運動障礙和運動亢進症當中觀察到的運動機能障礙。該化合物還具有對與如上所述神經退行性疾病相關的解剖組織病理學損害治療活性。本發明的化合物還可以構成腦血管意外和腦缺氧發作的治療性或對症治療。該化合物還可以用於精神疾病的情況精神分裂症(陽性和/或陰性症狀)、兩極性紊亂、抑鬱症、焦慮症、驚厥發作、具有活動過度的注意力紊亂、強迫症和肥胖症。該化合物還能夠預防由於菸草、酒精、各種誘發依賴性的物質，比如古柯鹼、LSD、大麻、奧沙西泮依賴產生的各種症狀。該化合物還能夠用於治療各種來源的疼痛(包括慢性疼痛、神經性疼痛或炎性疼痛)。另外，本發明的化合物可用於治療下肢局部缺血、下肢磨損性關節炎(PAD:周邊動脈病)、心臟局部缺血(穩定性心絞痛)、心肌梗死、心功能不全、糖尿病病人皮膚瘢痕形成、靜脈機能不全的靜脈曲張潰瘍。中樞神經系統的炎症。因此，按照本發明的化合物可用於製備藥物，特別用於治療或預防與菸鹼性受體功能異常有關的疾病，特別是如上所述各種疾病的藥物。因此，按照本發明的另一方面，其目的是含有通式(I)化合物，或者其與可藥用酸的加成鹽，或者通式(I)化合物的水合物或溶劑化物的藥物。這些藥物可用於治療，特別是治療或預防與菸鹼性受體功能異常有關的疾病，特別是如上所述的疾病。按照本發明的另一方面，本發明涉及含有按照本發明化合物作為活性成分的藥物組合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種按照本發明的化合物，或者所述化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，還含有至少一種可藥用的賦形劑。按照藥物的形式和希望的給藥模式，從本領域專業人員公知的傳統賦形劑中選擇所述賦形劑。在用於口服、舌下、皮下、肌肉、靜脈內、表面、局部、氣管內、鼻內、透皮或直腸給藥的本發明藥物組合物中，如上所述通式(I)的活性成分，或任選的其鹽、溶劑化物或水合物可以以與傳統的可藥用賦形劑混合的給藥單劑的形式，給予動物或人，以預防或治療如上所述的紊亂或疾病。適當的給藥單劑形式包括通過口服給藥的形式，比如片劑、軟膠嚢或硬膠嚢、粉末、顆粒和口服的溶液或懸浮液、舌下、頰部、氣管內、眼內、鼻內、吸入給藥的形式、局部、透皮、皮下、肌肉和靜脈內給藥的形式、直腸和植入給藥的形式。對於局部塗敷，可以使用呈乳脂、凝膠、軟膏或洗劑形式的本發明化合物。作為例子，呈片劑的按照本發明化合物的給藥單劑形含有如下成按照本發明的化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交聯羧曱纖維素鈉6.0mg玉米澱粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg按照蓋侖藥物的形式，所述單劑形的劑量，使得能夠每曰每kg體重給出活性成分O.Ol~20mg。在特定的情況下，更多或更少的劑量可能是適當的，這樣的劑量也不超出本發明的範圍。按照通常的實踐，每一個病人適當的劑量由醫生根據給藥模式、所述病人的體重和響應來確定。按照本發明的另一方面，還涉及治療如上指出各種疾病的方法，這包括給病人以有效量的按照本發明的化合物，或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。權利要求1.相當於如下通式(I)的呈鹼狀態的化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個選自滷素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基團取代。2.呈鹼狀態的按照權利要求1的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特徵在於，R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、-惡唑基、o惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、p塞二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(d-C6)烷基取代；而且在氮雜雙環辛烷環的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。3.呈鹼狀態的按照權利要求1的通式U)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特徵在於，R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、嗜唑基、^惡二唑基、噻唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個選自卣素原子、(Cl~c。烷基、(c,~Cs)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C,C6)烷基氨基或二(C)-C6)烷基氨基的基團取代；而且在氮雜雙環辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。4.呈鹼狀態的按照權利要求1的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶別化物，其特徵在於，R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、-惡唑基、p惡二唑基、漆唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(C！-Q0烷基取代；而且在氮雜雙環辛烷環的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。5.呈鹼狀態的按照權利要求1或2的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特徵在於，R表示任選被一個或多個(dC6)烷基、(d-C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟曱基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C,Q)烷基氨基或二(C廣C6)烷基氨基取代的吡唑基；而且在氮雜雙環辛烷環的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。6.呈鹼狀態的按照權利要求1~5中任何一項的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特徵在於，R表示選自任選被一個或多個(d-C"烷基取代的吡唑基；而且在氮雜雙環辛烷環的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。7.呈鹼狀態的按照權利要求1-6中任何一項的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特徵在於，R表示任選被一個或多個(C,C6)烷基取代的吡唑基；而且在氮雜雙環辛烷環的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。8.呈鹼狀態的按照權利要求1~4中任何一項的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，它們呈純對映體或對映體混合物的形式，它們選自如下的化合物烷；5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[25-[2-l-曱基-lH-吡唑-4-基)p比。定-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；1H-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；1H-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯；l-甲基-lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯;1H-咪唑-l-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯；1H-咪唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯；lH-咪唑-4-基)。比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；lH-咪唑-l-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷;lH-咪唑-2-基"比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；3,5-二甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛1H-l，2，4-三唑-3-基)p比啶-5-基]-1-氮雜雙環[3.2.l]辛烷；5-甲基-l,2，4-p惡二唑-3-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1〗辛烷；-5-[2-(l,3-哺唑-2-基)吡啶-5-基卜l-氮雜雙環[3.2,l]辛烷；-5-[2-(噢唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；-5-[2-(吡唑-3-基"比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1〗辛烷；-5-[2-(2-曱基-噻唑-5-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；-5-[2-(四唑-5-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；-5-[2-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷;-5-[2-(l-正丙基-lH-吡唑-4-基)口比啶-5-基]-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。9.按照權利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物的製備方法,其特徵在於，使分子中Z表示淡原子的通式(V)或(VI)的化合物在鈀催化劑存在下，與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-B(OH)2的硼酸反應；或者在強鹼存在下，在溶劑中與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-H的化合物反應；或者在鈀催化劑存在下，與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-Sn[(CH2)3CH3)]3的錫衍生物反應；或者在正丁基鋰、氯化鋅和鈀催化劑存在下，與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-H的化合物反應。10.通式U)化合物的製備方法，其中，R表示選自三唑基、喁二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個選自滷素原子、(C廣Q)烷基、(d~Q)烷氧基、三氟曱氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C廣C6)烷基氨基或二(C廣C6)烷基氨基的基團取代；在氮雜雙環辛烷環上3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵，此方法的特徵在於，-在氰化鉀和四(三笨基膦)釔存在下，在溶劑中使分子中Z表示溴原子的通式(VI)化合物反應，以得到通式(vn)的化合物,formulaseeoriginaldocumentpage5然後，-當R表示三唑基時，在強鹼存在下，在溶劑中，使通式(vn)的化合物與甲醯胼反應；-當R表示哺二唑基時，在羥基胺鹽酸鹽存在下，在鹼性介質中，將通式(vii)的化合物轉化為通式(vm)的n-羥基-甲脒，然後在溶劑中使通式(vm)的化合物與乙酸酐反應;-當R表示四唑基時，在氯化銨存在下，在溶劑中，使通式(vn)的化合物與疊氮化鈉反應。11.通式(VII)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage612.通式(VIII)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage613.—種藥物，其特徵在於，該藥物含有按照權利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物，或者此種化合物與可藥用酸的加成鹽，或者水合物或溶劑化物。14.一種藥物組合物，其特徵在於，該組合物含有按照權利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物或者此化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用的賦形劑。15.按照權利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物在製備用於治療和預防如下疾病的藥物方面的應用，這些疾病是認知能力惡化、注意力受損、與早老性痴呆、病態或正常衰老、震顫麻痺症、先天愚型、精神疾病、Korsakoff氏酒精綜合症、血管性痴呆、顱骨外傷有關的運動功上所述神經退行性疾病有關的解剖組織病理學受損。16.按照權利要求1~8中任何一項的通式(1)化合物在製備用來治療和預防腦血管意外、腦缺氧性發作、心理性疾病的藥物方面的應用。17.按照權利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物在製備用來預防由於菸草、酒精、其它各種誘發依賴性物質造成依賴性症狀的藥物方面的應用。18.按照權利要求1-8中任何一項的通式(I)化合物在製備用來治療疼痛的藥物方面的應用。19.按照權利要求1-8中任何一項的通式(I)化合物在製備用來治療下肢局部缺血、下肢磨損性關節炎、心臟局部缺血、心肌梗死、心功能不全、糖尿病病人皮膚瘢痕形成、靜脈機能不全的靜脈曲張潰瘍的藥物發明的應用。20.按照權利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物在製備用來治療炎性過程的藥物發明的應用。全文摘要本發明涉及呈鹼的形式的通式(I)化合物，其酸加成鹽、水合物或溶劑化物，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基的基團，所述基團可任選被一個或多個選自滷素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基團取代，同時在氮雜雙環辛烷環的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。本發明還涉及所述化合物的製備方法及其在治療中的應用。文檔編號C07D471/18GK101238125SQ200680029183公開日2008年8月6日申請日期2006年8月7日優先權日2005年8月12日發明者A·洛克黑德,F·加利,J·瓦切,O·萊勒克申請人:賽諾菲—安萬特