炎琥寧化合物的製備方法
2023-05-27 13:32:11 3
炎琥寧化合物的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種炎琥寧化合物的製備方法，屬於藥物合成【技術領域】。本發明是以穿琥寧為原料，與有機酸鈉鹽在極性有機溶劑中反應，製得炎琥寧化合物。所述有機酸鈉鹽為甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、異辛酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸或酒石酸的鈉鹽。本發明成鹽反應徹底，工藝簡單、成本低，利於實現工業化生產；製備的目標產物收率高、純度高、穩定性高。
【專利說明】炎琥寧化合物的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種炎琥寧化合物的製備方法，屬於藥物合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 炎琥寧化學名稱為：14_脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3, 19-二琥珀酸半酯鉀 鈉鹽，分子式為C28H34KNa01(l · H20,從中藥穿心蓮葉中提取的穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽 製得，具有清熱、抗菌消炎、抗病毒的作用，主要用於病毒性肺炎、上呼吸道感染、急慢性支 氣管炎、胃腸道感染等。由於炎琥寧分子結構中存在橋型共軛結構及α、β不飽和內酯鍵， 因此其穩定性差，工業化生產中極容易造成雜質超標，嚴重影響用藥的安全性。
[0003] 為了得到高純度的炎琥寧藥物，同時保證工藝適合工業化放大生產，現有技術中 公開了以下幾種方法：
[0004] CN 1927854Α公開了一種炎琥寧的製備方法，即穿心蓮內酯在吡啶中與琥珀酸酐 反應，得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯，再分別與碳酸鉀（或氫氧化鉀等）、碳酸鈉（氫氧化 鈉等）成鹽得到炎琥寧。該法通過反應中氮氣保護減少反應物氧化，通過增加吡啶的用量、 高溫回流使反應完全。
[0005] CN 101260097Α公開了一種以穿琥寧為原料製備炎琥寧的工藝，即在乙醇中與碳 酸氫鈉成鹽得到炎琥寧。該工藝收率高，產品溶解性好，但所得產品含量及穩定性不佳。
[0006] CN 102367243Α公開了一種更為穩定的炎琥寧化合物的製備方法，即以穿琥寧為 原料，在乙醇中與碳酸氫鈉成鹽得到炎琥寧粗品，再分別用乙酸乙酯：乙醇=2:1混合溶媒 重結晶1-3次，活性炭脫色，得到白色結晶。本工藝提高了產品的穩定性及含量，但是製備 工藝複雜，生產成本高。
[0007] 綜上所述，現有技術所公開的炎琥寧的製備方法中，以穿心蓮內酯為起始原料通 過酯化、成鹽製備炎琥寧的方法合成收率低，製藥成本高，同時在工業化生產中高溫以及鹼 性條件容易造成產品降解，導致質量不合格；以穿琥寧為起始原料，以無機鈉鹽為成鹽劑制 備炎琥寧，產品收率較高，但是該工藝容易造成穿琥寧成鹽不徹底，產品中有穿琥寧殘留， 其水溶液溶解不完全，有不溶物出現，影響藥物臨床應用；成鹽劑碳酸氫鈉容易在乙醇溶液 中析出，造成產品的含量偏低，長時間放置產品雜質升高，臨床用藥導致副反應甚至死亡等 不良反應事故高發，給臨床安全性造成風險。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在於提供一種炎琥寧化合物的製備方法，其成鹽反應徹底，工藝簡 單、成本低，利於實現工業化生產；製備的目標產物收率高、純度高、穩定性高。
[0009] 本發明所述的炎琥寧化合物的製備方法，是以穿琥寧為原料，與有機酸鈉鹽在極 性有機溶劑中反應，製得炎琥寧化合物。
[0010] 所述有機酸鈉鹽為甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、異辛酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸或酒石 酸的鈉鹽。 toon] 所述極性有機溶劑包括醇類、酮類或醚類有機溶劑。
[0012] 所述炎琥寧化合物的製備方法，包括以下步驟：
[0013] (1)將穿琥寧加入到極性有機溶劑中，攪拌，得到類白色懸濁液；
[0014] (2)將反應溶液維持在室溫條件下，向步驟⑴所得懸濁液中緩慢滴加有機酸 鈉鹽的極性有機溶劑溶液，攪拌，至淡黃色澄清溶液，反應完成後向溶液中加入活性炭，過 濾；
[0015] (3)將步驟⑵所得濾液降溫析晶，再進行養晶、抽濾，然後用極性有機溶劑對晶 體淋洗、乾燥，得到類白色炎琥寧化合物。
[0016] 步驟⑴中，穿琥寧與極性有機溶劑的比值為1 :5?10,穿琥寧以質量g計，極性 有機溶劑以體積ml計。
[0017] 步驟⑵中，穿琥寧與有機酸鈉鹽的摩爾比為1:1?1:1. 3,反應時間為1?8小 時。
[0018] 步驟（3)中，降溫至-10?10°C，養晶時間為2?8小時。
[0019] 現有技術中，以無機鈉鹽為成鹽劑由穿琥寧製備炎琥寧，需向醇類等反應液中加 入適當比例的水以促進無機鹽溶解進而促進成鹽反應進行，但是無機鈉鹽如碳酸氫鈉、碳 酸鈉等溶於水後，使得溶液呈弱鹼性，穿琥寧或製得的炎琥寧中的內酯鍵在鹼性條件下易 發生水解，同時由於產品在水中溶解度大，造成產品收率降低；成鹽劑碳酸氫鈉微溶於醇類 等極性有機溶劑，容易在醇類等有機溶劑溶液中析出，造成穿琥寧成鹽不徹底，產品的含量 偏低，長時間放置時，產品的水分造成殘留的碳酸氫鈉會發生水解，進而製得炎琥寧中的內 酯鍵也會發生水解，使產品雜質升高，臨床用藥導致副反應甚至死亡等不良反應事故高發， 給臨床安全性造成風險。
[0020] 而本發明以穿琥寧為原料，與溫和的有機酸鈉鹽成鹽，避免了因為成鹽劑鹼性強 造成的產品降解問題，同時有機鈉鹽易溶解於極性有機溶劑，使成鹽效率大大提高，產品收 率高、質量穩定，避免了反覆精製過程。同時，溶媒消耗低、單一溶媒利於回收，生產周期短， 反應條件可控，適合工業化生產。
[0021] 與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：
[0022] (1)本發明成鹽反應徹底，反應條件溫和可控；
[0023] (2)本發明工藝簡單、成本低，利於實現工業化生產；
[0024] (3)本發明製備的目標產物穩定性高，收率高達93. 7%，純度高達99. 9%。
【具體實施方式】
[0025] 下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但並不限制本發明的實施。
[0026] 所用原料均為市售產品。
[0027] 實施例1
[0028] 將穿琥寧100g加入到反應瓶中，加入乙醇500ml，攪拌20分鐘，反應液為白色懸濁 液；將反應溶液維持在室溫條件下，向反應液中緩慢加入甲酸鈉乙醇溶液（11. 9g/50ml)， 加畢，攪拌至溶液澄清，反應時間為1小時，然後向溶液中加入活性炭，過濾，將濾液溫度降 至-l〇°C，降溫析晶，養晶2小時，抽濾，用少量無水乙醇淋洗，然後將晶體烘乾，得到炎琥寧 成品類白色結晶95. 0g，收率為91. 5%，單雜為0. 05%，純度為99. 89%，顏色為1Y (-)，其它 項目均符合企業內控要求。
[0029] 實施例2
[0030] 將穿琥寧200g加入到反應瓶中，加入四氫呋喃2000ml，攪拌30分鐘，反應液為 白色懸濁液；將反應溶液維持在室溫條件下，向反應液中緩慢加入丁酸鈉四氫呋喃溶液 (49. 9g/100ml)，攪拌至基本溶液澄清，反應時間為8小時，然後向溶液中加入活性炭，過 濾，將濾液溫度降至l〇°C，產品大量析出，養晶8小時，抽濾，用少量四氫呋喃淋洗，然後 將晶體烘乾，得到炎琥寧成品類白色結晶193. 7g，收率為93. 2%，單雜為0. 04%，純度為 99. 92 %，顏色為1Y (-)，其它項目均符合企業內控要求。
[0031] 實施例3
[0032] 將穿琥寧50g加入到反應瓶中，加入聚乙二醇400ml，攪拌20分鐘，反應液為白 色懸濁液；將反應溶液維持在室溫條件下，向反應液中緩慢加入苯磺酸鈉聚乙二醇溶液 (18. lg/40ml)，加畢，攪拌至反應液澄清，反應時間為5小時，然後向溶液中加入活性炭， 過濾；將濾液溫度降至〇°C，大量固體析出，養晶4小時，抽濾，用少量無水乙醇淋洗，然後 將晶體烘乾，得到炎琥寧成品類白色結晶48. lg，收率為93. 7%，單雜為0. 05%，純度為 99. 91 %，顏色為1Y (-)，其它項目均符合企業內控要求。
[0033] 對比試驗：
[0034] 將實施例3製備的炎琥寧注射液與市售的炎琥寧注射液進行長期穩定性考察試 驗，結果見表1。
[0035] 表1炎琥寧注射液長期穩定性考察實驗
[0036]
【權利要求】
1. 一種炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於：以穿琥寧為原料，與有機酸鈉鹽在極 性有機溶劑中反應，製得炎琥寧化合物。
2. 根據權利要求1所述的炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於：有機酸鈉鹽為甲酸、 乙酸、丁酸、戊酸、異辛酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸或酒石酸的鈉鹽。
3. 根據權利要求1所述的炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於：極性有機溶劑為醇 類、酮類或醚類有機溶劑。
4. 根據權利要求1-3任一所述的炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於包括以下步 驟： (1) 將穿琥寧加入到極性有機溶劑中，得到懸濁液； (2) 向步驟（1)所得懸濁液中緩慢滴加有機酸鈉鹽的極性有機溶劑溶液，反應完成後 向溶液中加入活性炭，過濾； (3) 將步驟（2)所得濾液降溫析晶，再進行養晶、抽濾，然後對晶體淋洗、乾燥，得到炎 琥寧化合物。
5. 根據權利要求4所述的炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於：步驟（1)中，穿琥寧 與極性有機溶劑的比值為1 :5?10,穿琥寧以質量g計，極性有機溶劑以體積ml計。
6. 根據權利要求4所述的炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於：步驟（2)中，穿琥寧 與有機酸鈉鹽的摩爾比為1:1?1:1. 3,反應時間為1?8小時。
7. 根據權利要求4所述的炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於：步驟（2)中，反應時 將反應溶液維持在室溫條件下。
8. 根據權利要求4所述的炎琥寧化合物的製備方法，其特徵在於：步驟（3)中，降溫 至-10?10°C，養晶時間為2?8小時。
【文檔編號】C07D307/58GK104151275SQ201410441239
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年9月1日 優先權日:2014年9月1日
【發明者】高峰, 黃文濤, 曹光偉, 陳雪亮 申請人:瑞陽製藥有限公司