用於製備帕布昔利布A型晶的溶劑及製備方法與流程

2023-09-20 21:08:25 1

本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種用於製備帕布昔利布A型晶的溶劑及製備方法。

背景技術：

帕布昔利布化學結構式如下式所示，化學名稱為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。

帕布昔利布為黃色結晶粉末，在0.1mol/l鹽酸溶液中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇中幾乎不溶(帕布昔利布物理性質特殊，在常規溶劑中溶解性能均比較差)，據報導，帕布昔利布熔點約為200℃，無吸溼性。

帕布昔利布是一種CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。輝瑞於2014年8月向FDA提交了上市申請，尋求批准用於雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。

專利WO2014/128588中公開報導帕布昔利布存在具有多種晶型(包括A型晶和B型晶)。帕布昔利布A型晶，其特徵在於其XRPD圖譜在2θ＝5.1、8.0、10.1、10.3、11.5、14.0、15.1、16.0、17.1、18.7、19.7、20.2、21.2、22.5、23.0處有衍射峰；帕布昔利布B型晶，其特徵在於其XRPD圖譜在2θ＝6.0、10.9、12.1、12.8、16.4、18.1、19.8、22.6、26.7、28.2處有衍射峰，其中2θ誤差範圍為±0.2。且帕布昔利布A型晶為較為穩定的晶型，為藥用晶型。其製備方法為用正丁醇(16ml/g)與苯甲醚(24ml/g)的混合溶劑加熱溶解，加入晶種，程序降溫(0.2℃/分鐘)析晶，過濾、乾燥得到帕布昔利布A型晶。該方法需用到混合溶劑，導致工業生產時無法大規模回收利用結晶溶劑，造成生產成本增加；此外該結晶工藝在析晶過程中需要精確程序降溫(0.2℃/分鐘)，大規模生產中無法按此要求完成程序降溫工序。

因此本領域需要開發一種獲得帕布昔利布藥用A型晶低成本且操作簡便的大規模生產方法。

技術實現要素：

有鑑於此，本發明的目的在於提供一種用於製備帕布昔利布A型晶的溶劑及製備方法，採用廉價的單一溶劑氯苯作為溶劑，方便在大規模工業生產過程中進行回收套用，降低生產成本，精製收率可達89.5％；本發明發製備方法操作簡便，成本低，收率高，方法穩定，易工業化生產。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種用於製備帕布昔利布A型晶的溶劑，所述溶劑為氯苯。

所示帕布昔利布A型晶的結構式如所示式I所示：

本方法的優勢在於採用廉價的單一溶劑氯苯作為溶劑，方便在大規模工業生產過程中進行回收套用，降低生產成本，用氯苯做溶劑，精製收率可達89.5％(不含回收套用)。

專利WO2014/128588中公開用正丁醇(16ml/g)與苯甲醚(24ml/g)的混合溶劑製備帕布昔利布A型晶的收率，我們按照專利WO2014/128588的描述，重複實驗(無法精確控制0.2℃/分鐘的降溫速率，實際控制平均降溫速率為1℃/分鐘，預計公斤級及更大規模生產，控溫難度更大)，計算得到其精製收率為76.5％(參見實施例1)。

相比之下，本發明採用氯苯做溶劑，收率要高出13個百分點，目前市場上帕布昔利布原料藥的購買價格為8～10萬元/Kg，實際生產成本以2萬元/Kg計，按照本專利方法生產1公斤帕布昔利布A型晶原料藥，可降低1333元生產成本。若考慮到大規模回收套用，氯苯單價以48元/Kg、單次回收率以40％計，回收套用一次氯苯，生產1公斤帕布昔利布A型晶原料藥可降低2600元生產成本。

本發明的目的之二在於提供一種帕布昔利布的A型晶的製備方法，該方法操作簡便，成本低，收率高，方法穩定，易工業化生產。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

帕布昔利布的A型晶的製備方法，所述A型晶的X-ray粉末衍射如圖1所示，是按照以下方式製備的：

1)溶解

將帕布昔利布用有機溶劑溶解，得帕布昔利布有機溶劑溶液；

2)析晶

將步驟1)所得的帕布昔利布有機溶劑溶液利用溫差法進行析晶，固液分離並乾燥固體，得帕布昔利布的A型晶。

按本方法製備帕布昔利布A型晶過程中，無需加入晶種誘導析晶，且降溫過程無需精確程序控制，整個操作流程簡單、方便，適合工業化生產。

所述A型晶的晶體進行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ為光譜圖特徵參數，所述2θ依次為：5.07±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，10.27±0.2，11.55±0.2，14.06±0.2，15.12±0.2，15.98±0.2，17.12±0.2，18.73±0.2，19.72±0.2，20.06±0.2，21.17±0.2，22.52±0.2，22.99±0.2。

上述光譜圖是通過如下條件製得的：

儀器：PANalytical X』Pert3Powder；測試條件：CuKα輻射，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，2θ掃描範圍4-60°，速度為3°/分，掃描步長為0.02°。

所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次為：10.27±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，5.07±0.2，17.12±0.2。

所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次為：10.27±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，5.07±0.2，17.12±0.2，11.55±0.2，22.52±0.2，19.72±0.2，14.06±0.2，22.99±0.2。

作為本領域技術人員，在X-ray粉末衍射圖譜中，例舉所述A型晶強度位列前5-10的衍射峰具有誤差範圍內的相同的峰位置和峰強度，即可代表所述新晶型A的指紋。

進一步，步驟1)中，所述帕布昔利布與有機溶劑的質量體積比例為1:35～1:45g/ml。

作為一種優選，所述帕布昔利布與有機溶劑的質量體積比例為1:40g/ml。

進一步，步驟1)所述有機溶劑為氯苯。所述方法中結晶溶劑單一，方便回收套用，收率高。

進一步，步驟1)中溶解的溫度為115～135℃，所述溶解過程中伴隨攪拌。

作為一種優選，步驟1)中溶解的溫度為120℃。

進一步，所述攪拌的時間為0.5～2小時。

作為一種優選，所述攪拌的時間為1小時。

進一步，步驟2)中析晶溫度為-20～20℃。

作為一種優選，步驟2)中析晶溫度為-10～0℃。

進一步，步驟2)中析晶時間為0.5～4小時。

作為一種優選，步驟2)中析晶時間為3小時。

進一步，步驟2)中乾燥溫度為50～80℃，乾燥時間為4～7小時。

作為一種優選，步驟2)中乾燥溫度為65～75℃，乾燥時間為5小時。

進一步，所述乾燥方式為真空乾燥，壓力為-0.07Mpa～-0.10MPa。

作為一種優選，所述真空乾燥，壓力為-0.1MPa。

本發明的目的之三在於提供一種帕布昔利布的組合物或新的製劑，其穩定性更好。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：所述的帕布昔利布A型晶和藥學上可接受的載體製備的製劑或組合物。

本發明的目的還在於提供一種所述的帕布昔利布A型晶的應用：所述的帕布昔利布A型晶在製備用於阻斷腫瘤細胞增殖的藥物中的應用。

本發明的有益效果在於：

1)本發明採用氯苯作為製備帕布昔利布A型晶的溶劑，本方法的優勢就在於採用廉價的單一溶劑氯苯作為溶劑，方便在大規模工業生產過程中進行回收套用，降低生產成本，用氯苯做溶劑，精製收率可達89.5％(不含回收套用)。

2)本發明製備的帕布昔利布A型晶穩定性好，便於製劑加工製造、儲存和運輸，從而提高原料或製劑的生產效率；本發明的帕布昔利布的A型晶的製備方法採用氯苯為結晶溶劑，操作簡便，成本低，結晶溶劑單一，方便回收套用，克服了現有技術報導的方法中用到混合溶劑，導致工業生產時無法大規模回收利用結晶溶劑，造成生產成本增加的缺陷。

3)本發明的製備方法成本低，收率高，製備過程中無需加入晶種誘導析晶，且降溫過程無需精確程序控制，整個操作流程簡單且方法穩定，適合工業化生產。

附圖說明

圖1為帕布昔利布的A型晶的X-ray粉末衍射圖譜。

具體實施方式

以下將參照附圖，對本發明的優選實施例進行詳細描述。優選實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不是本發明的內容僅限於所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。

以下的實施例1，為參照專利WO2014/128588公開方法製備帕布昔利布A型晶，用於評估該方法的結晶收率；實施例2～7僅用於舉例進一步詳述本發明帕布昔利布的A型晶的製備方法，但並不限制本發明的範圍。

實施例1

將20g式Ⅰ和320ml正丁醇及480ml苯甲醚加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；升溫至100℃，體系逐漸溶清，自然降溫至80℃，加入0.1gA型晶溶於5ml正丁醇的混懸液誘導析晶，維持80℃攪拌3小時，然後程序降溫(1℃/分鐘)，當體系溫度降至10℃時，過濾，濾餅於65℃減壓乾燥6小時得15.3g黃色固體，收率為76.5％。

實施例2

將16g式Ⅰ和640ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；於120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在-10～0℃攪拌3小時，過濾，濾餅於65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下乾燥5小時乾燥得14.32g黃色固體，收率為89.5％。

實施例3

將20g式Ⅰ和900ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；於120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在-10～0℃攪拌3小時，過濾，濾餅於65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下乾燥5小時，得16.94g黃色固體，收率為84.7％。

實施例4

將25g式Ⅰ和1000ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；於120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在10～20℃攪拌3小時，過濾，濾餅於65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下乾燥5小時，得20.80g黃色固體，收率為83.2％。

實施例5

將22g式Ⅰ和880ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；於120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續攪拌1小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在0～10℃攪拌1小時，過濾，濾餅於65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下乾燥5小時，得18.39g黃色固體，收率為83.6％。

實施例6

將18g式Ⅰ和774ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；於120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在10～20℃攪拌1小時，過濾，濾餅於65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下乾燥5小時，得13.46g黃色固體，收率為74.8％。

實施例7

將28g式Ⅰ和1120ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；於120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在-10～0℃攪拌3小時，過濾，濾餅於65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下乾燥6小時，得25.03g黃色固體，收率為89.4％。

實施例8

光譜圖是通過如下條件製得的：

儀器：PANalytical X』Pert3Powder；測試條件：CuKα輻射，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，2θ掃描範圍4-60°，速度為3°/分，掃描步長為0.02°。

將實施例2-7所得帕布昔利布A型晶按上述方案進行檢測，所得結果具有一致性，為了避免重複描述，特將實施例7所得帕布昔利布A型晶的X衍射圖譜進行分析，如圖1所示，圖1結果的數據如表1所示：

表1帕布昔利布A型晶的X衍射圖譜數據

最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和範圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求範圍當中。