馬尼地平和他汀類藥物的治療組合的製作方法

2023-09-20 17:29:20 2

專利名稱：馬尼地平和他汀類藥物的治療組合的製作方法
技術領域：
。
本發明涉及(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-3， 5-吡 啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯(馬尼地平)或 其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽在治療和/或預 防心血管疾病中的應用，所述疾病包括動脈粥樣硬化、複合型高血壓 和高脂血症、冠心病或冠狀動脈疾病(CAD)、心絞痛、心肌梗塞(心臟 病發作)和中風。
在一個特別的實施方案中，本發明涉及一種藥物，包含馬尼地平 或其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽的固定組合。
在一個進一步的實施方案中，本發明也涉及一種包含所述固定組 合的口服藥物組合物，和一種試劑盒，包含a)在第一單位劑型中的 治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽和藥學可接受的載體或稀 釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其生理可 接受的鹽和藥學可接受的栽體或稀釋劑；和c)包含所述第一和第二 劑型的容器。
背景技術：
影響心臟和/或相關血管的心血管疾病、病症或事件是發病的主要 原因，並且是導致死亡最常見的原因之一。
它們大多是由動脈粥樣硬化引起的，動脈粥樣硬化是由動脈管壁 的增厚和喪失彈性組成的一 系列病變。
人們認為高血壓和高脂血症，特別是高膽固醇血症是動脈粥樣硬 化發展的主要危險因素。
在過去幾年裡，已經鑑定出了動脈粥樣硬化發展的新危險因素， 包括炎症及其標誌例如C-反應蛋白(CRP)、氧化應激和內皮機能障礙。
最近，臨床、病理學和實驗觀察強烈提示了系統性炎症在心血管
疾病發病機制中的作用(Jain M等人Nat Rev Drug Discov 2005， 4(12)， 977-987)。
在內皮機能障礙中，血管活性物質的內穩態遭到破壞。促進增殖 和血管細胞粘附分子-l (VCAM-1)、細胞間粘附分子-1 (ICAM-l)和細胞 因子流入的血管收縮因子血管緊張素II的水平和細胞因子和血管收 縮激素內皮素-l (ET-1)的水平升高。
在高血壓中，已經證實了脂類代謝疾病和纖維蛋白溶解作用受損 之間的密切關係，其中纖維蛋白溶解作用受損主要表達為1 -型纖溶 酶原激活物抑制劑(P AI -1)的水平升高和組織纖維蛋白溶酶原激活劑 (t-PA)的活性受到抑制。
當前，高血壓的治療方針是強調對總危險因素的控制和對狀態的 作用，不僅降低血壓，而且降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的水平以改 善整體的心血管危險譜。
當前，高血壓的藥物治療是基於使用不同藥物種類，包括血管緊 張素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、利尿劑、p -阻滯劑和釣通道阻滯劑-CCBs-(也稱鉤拮抗劑)，它們可以分成兩個大 組，即二氫吡咬和非二氫吡噯4汙生物。
一些二氬吡啶鉤通道阻滯劑似乎具有抗動脈粥樣硬化活性。
馬尼地平即(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-3， 5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嚷基]乙基甲基酯是一種長效鈣 通道阻滯劑，屬於二氫吡啶類。它在歐洲專利EP 94195中首次公開。
當前，用3-羥基-3-曱基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑， 也稱作他汀類藥物來依次控制高膽固醇血症。
當前在市場上可用的他汀類藥物是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀、氟伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀。
眾所周知，他汀類藥物降低LDL-膽固醇的水平。
此外，在他汀類藥物的幾種輔助作用中，已經有文獻報導，它們 也具有抗炎症性質，並且已經提示它們的動脈粥樣化保護作用不僅是
由於降低血脂的作用，而且也是由於它們的抗炎性質。特別地， 一些
他汀類藥物改善內皮機能，這可通過ICAM-1和IL-6水平降低而表明 (Nawawi H等人Atherosclerosis 2003, 169， 283-291)
近來，已經報導了 (Ridker P M等人New Engl J Med 2005， 352， 20-28)，他汀類藥物以極大地獨立於LDL膽固醇水平的方式降低CRP 水平，作為他汀類藥物治療的結果而達到的CRP水平與用相同療法達 到的LDL膽固醇水平具有相類似的臨床關聯性。
相反，已經報導了二氫吡啶CCBs作用於CRP水平的相反數據。 Yasunari K等人J Am Coll Cardiol 2004， 43， 2116-2123發 現，氨氯地平不會顯著改變高血壓患者的CRP水平，而TakaseH等人 (Am J Cardiol, May 2005， 95， 1235-1237 issued on-line on 9. 07. 2004)則發現長期治療後硝苯地平降低了心絞痛患者冠狀竇中的 CRP水平。
使用他汀類藥物或某些二氫吡啶類鈣通道阻滯劑進一步有利的方 面依賴於它們保護心肌免於與心血管事件例如心肌梗塞或中風有關的 損害的能力。
例如，已經發現在正常膽固醇的大鼠心臟中辛伐他汀保護了缺血-再灌注的心肌(Allan M等人Circulation 1999， 100， 178-184)，而 Sakaguchi等人(Circulation 2004， 68， 241-246)證實，CCBs馬尼 地平和貝尼地平在缺血-再灌注的體外模型(分離出的大鼠心臟)中顯 示了一定的心臟保護作用。
根據上述的報告，提供抗高血壓劑和他汀類藥物的有效組合是十 分有利的，它們能以加和或協同的方式作用於心血管疾病的危險因素， 並進一步提供心臟保護作用。
現有技術
Imai Y等人(Clin Exper Hyper 1999， 21(8)， 1345-1355)研究 了普伐他汀對於高血壓並患有輕度腎功能不全和高脂血症的患者總膽 固醇水平的作用。
在其他參數中，測定了血壓、血清總膽固醇、HDL膽固醇和甘油 三酯。
在整個研究中用二氫吡啶CCBs治療患者，根據表2，他們中的6 人接受了16.0 土 5.5mg的馬尼地平。
沒有鑑定接受不同二氫吡啶類藥物的各組患者，完全報告所獲得 的結果，該結果獨立於治療的類型。
該研究的目的是研究普伐他汀是否能夠降低輕度腎功能不全患者 的總-和LDL-膽固醇水平。結果表明，普伐他汀治療將血清總膽固醇 水平從251. 4 mg/dl降低到218.2 rag/dl，因此，比所才艮道的現有技 術中單用普伐他汀(超過20%)的程度較低(約13%)。
在整個研究中，血壓沒有改變。Jukema等人在Arterioscler Throrab Vase Biol. 1996 16 (3)， 425-30發表的文章進行了一項臨床研究的回顧分析，稱作他汀類藥物 退行性生長評估研究(REGRESS)，以評價在用CCBs治療的患者中普伐 他汀對於動脈粥樣硬化發展的作用。
但是，REGRESS試驗不能用於研究施用CCB的作用，而且其作者 本身也意識到，對於在降低脂類的療法中加入CCB的有利作用並沒有 確切的結論(第429頁，第2欄，11-14行)。但是，該作者也注意到， CCBs或者僅僅是一些這類藥物是否能夠延長普伐他汀抗動脈粥樣硬 化的作用是未知的。
在CCBs中沒有提及馬尼地平。
至於對動脈粥樣硬化可能的有益作用，在專利文獻中已經公開了 二氫吡啶類鉀通道阻滯劑和降血脂劑，特別是他汀類藥物的組合。
以Pfizer名義申請的W0 99/11259 ("59)公開了氨氯地平和阿 伐他汀及其藥學可接受的鹽的藥物組合，包含該組合的試劑盒，以及 用該組合治療患心絞痛、動脈粥樣硬化、複合型高血壓和高脂血症的 患者，和治療存在心臟病危險症狀的患者。
在該文中報告了，抗動脈粥樣硬化藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥 和降血脂藥的聯合作用大於分別施用兩種活性成分達到的抗心絞痛作
用。它也報告了，該組合的作用可以用於在具有遭受有害的心臟事件 危險的哺乳動物中控制心臟病的危險，其作用大於分別施用兩種活性 成分達到的控制心臟病危險的作用的總和。
在一些例子中，通過在涉及治療動脈粥樣硬化、心絞痛、高血壓 的臨床方案中顯示活性和控制心臟病的危險來證明本發明組合的實用 性。
特別地，發現該組合對減緩或阻止已存在的冠狀動脈疾病的發展 或導致其恢復是有效的。
W0 99/11260 (' 260)和WO 99/11263 (' 263)是類似的申請，涉 及阿伐他汀或其藥學可接受的鹽與非氨氯地平及其鹽的抗高血壓藥的 藥物組合，以及氨氯地平或其藥學可接受的酸加成鹽與他汀類藥物或 其藥學可接受的鹽的藥物組合。
同時以Mason名義申請的W0 00/64443涉及氨氯地平與阿伐他汀 或阿伐他汀代謝產物的組合。該組合對於人低密度脂蛋白(LDL)和富含 多不飽和脂肪酸的膜嚢的脂質過氧化反應具有協同的抗氧化作用。
最近，Fogari等人(J Hypertens 22 (Suppl 2) 2004， S365) 評價了在高血壓、高膽固醇血症患者中氨氯地平-阿伐他汀的組合對於 血漿組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)和抑制劑(PAI-l)活性的作用， 其中該患者具有胰島素耐受，其特徵在於纖維蛋白溶解受損。
結果表明，在胰島素敏感性受損的高血壓、高膽固醇血症患者中， 氨氯地平-阿伐他汀的組合改善了纖維蛋白溶解平衡，比單一療法更大 地降低了血壓。
以Bayer名義申請的W0 01/21158涉及至少一種二氫吡咬類化合 物例如硝苯地平或拉西地平，優選硝苯地平和HMG-CoA還原酶抑制 劑，優選西立伐他汀的組合，該組合在治療心血管疾病中的應用，包 含該組合的藥物，和該組合的製備。
本發明人總地陳述，本發明的組合顯示了協同的抗氧化作用，這 樣可以降低這兩種活性成分的劑量。
他們也陳述了硝苯地平和西立伐他汀的組合對於治療高血壓、心
力衰竭和其他心血管疾病是有效的。報告的僅是製劑的例子。
在文獻中提出的進一步的鈣通道阻滯劑和他汀類藥物的組合，包 括氨氯地平和辛伐他汀、拉西地平和辛伐他汀、阿莫地平和洛伐他 汀、硝苯地平和洛伐他汀以及非洛地平和辛伐他汀。
WO 01/15744涉及一種治療患者以降低心血管疾病危險的方法， 包括選擇已知具有超過正常水平系統性炎症標誌的患者，並對其施用 一種選自鈣通道阻滯劑、P-腎上腺素能受體阻滯劑、環氧化酶-2抑 製劑或血管緊張素系統抑制劑的試劑。
在該實驗中， 一般陳述認為，該方法可以進一步包含共同施用的 其他試劑包括降血脂劑。
在系統性炎症的標誌中，提及了 CRP和可溶性細胞粘附分子 ICAM-1。
儘管在現有技術中已經提出一些包含抗高血壓藥，特別是二氫吡 咬，和降血脂藥特別是他汀類藥物的組合的組合物，但仍然需要一種 更有效的藥物來預防和治療心血管疾病。
發明目的
本發明提供一種藥物，包含(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝 基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-l-哌嗪基]乙基甲基 酯(馬尼地平)或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或其生理可接受的 鹽。
有利地，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀、阿伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀。 一種優選的他汀類藥物是辛伐他汀。


附圖顯示的是在進行了缺血-再灌注的已灌注的大鼠心臟製品中 左心室舒張末期壓(LVEDP)的時程。從大鼠中切除心臟，其中大鼠用馬 尼地平和辛伐他汀單獨或聯合口服治療連續5天。條形圖顯示的是與
LVEDP曲線定量相關的曲線下面積(AUC)(右欄)。數據是每組8個心 髒的平均值土SEM。 *P < 0.05， **P < 0.01， ***P < 0.001,對照 組；#P < 0.01，對比單用辛伐他汀。
發明詳述
本發明涉及(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-3， 5-吡 咬二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌溱基]乙基甲基酯(馬尼地平)或 其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽在治療和/或預 防心血管疾病中的應用，所述疾病包括動脈粥樣硬化、複合型高血壓 和高脂血症、冠心病或冠狀動脈疾病(CAD)、心絞痛、心肌梗塞(心臟 病發作)和中風。
在一個特別的實施方案中，本發明涉及一種藥物，包含馬尼地平 或其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽的固定組合。
在一個進一步的實施方案中，本發明也涉及一種試劑盒，包含 a)在第一單位劑型中的治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽 和藥學可接受的載體或稀釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量 的他汀類藥物或其生理可接受的鹽和藥學可接受的載體或稀釋劑；和 c)用於包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
已經確實地發現，在前期臨床試驗中，本發明的組合中的馬尼地 平與他汀類藥物以加和和/或協同的方式作用於動脈粥樣硬化和炎症 的多種危險因素。
與單用馬尼地平相比，施用馬尼地平和他汀類藥物的組合顯著地 降低了收縮壓和舒張壓(SBP和DBP)，並降低了總膽固醇水平。
該組合也改善了纖維蛋白的溶解平衡，這具有進一步的優點，因 為據說纖維蛋白溶解受損是心血管疾病的危險因素。
此外，與分別施用單個藥物相比，該聯合治療在降低ICAM-1水平 方面取得到協同性的作用。
對於降低CRP水平也產生加和作用，並減少了發展成為心血管疾 病的危險，其中CRP水平是與炎症有關的進一步標誌。
炎症標誌的減少是特別令人驚奇的，在以前從未公開二氫吡啶類 鈣通道阻滯劑和他汀類藥物的組合。
也研究了本發明的馬尼地平與他汀類藥物的組合的心臟保護作用。
在使用分離的灌注大鼠的心臟進行的研究中，已經發現，聯合施
用馬尼地平和辛伐他汀，連續口服5天後顯著抑制了缺血後心室機能 障礙。所述組合導致的心室勁度降低和心肌收縮力似乎恢復符合協同 型的藥物相互作用。
由於本申請所公開的發現，馬尼地平與他汀類藥物的組合可以用
於有效地治療或預防心血管疾病，以及保護患者免受與心血管事件例 如心肌梗塞和中風有關的心肌損害。
馬尼地平或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或其生理可接受的鹽 可以分開或一起施用，優選在一起以固定的量和定量比作為固定組合 來施用。
優選使用的馬尼地平是鹽酸鹽的形式。
在固定組合中馬尼地平的劑量在5到30 mg之間。優選地，鹽酸 鹽形式的馬尼地平的劑量在10到20 mg之間
有利地，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀、阿伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀或其生理可接受的鹽例如鈉 鹽。
一種優選的他汀類藥物是辛伐他汀。
可以使用的其他他汀類藥物是利伐他汀、美伐他汀、 fluindostatin、 velostatin、達4戈他汀、二氫康帕丁、康帕丁。
在本發明的固定組合中馬尼地平和他汀類藥物的比例是可以變化 的。取決於所選擇的他汀類藥物，在本發明的範圍內可以使用的劑量 可以根據各自治療劑量的範圍而變化。
有利地，當所使用的他汀類藥物選自辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀和洛伐他汀時，按照下列劑量來施用
辛伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg，優選10 mg到80 mg;
普伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg，優選10 mg到40 mg; 氟伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg，優選20 mg到80 mg;
和
洛伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg,優選10 mg到80 mg。 在本發明一個優選的固定組合中，劑量為10到20rag的鹽酸馬尼 地平與劑量為10到80 mg，優選40到80 mg的辛伐他汀組合。
本發明的組合有利地可以以包含藥學可接受的栽體或稀釋劑的口 服藥物組合物的形式來施用。
口服的藥物組合物有利地可以是片劑或膠嚢的形式，優選是片劑。 另外，當馬尼地平和他汀類藥物分開施用時，可以分別配製各個 組分。在該情況中，這兩種分開的組分不需要無條件地同時服用，在 一些情況中在不同時間服用對於達到最佳效果是有利的。特別地，馬 尼地平應當在早上服用，而他汀類藥物則應該是晚上^^用。在該分開 施用的情況中，兩種分開的組分的製劑，例如片劑或膠嚢可以同時包 裝在適當的容器裝置中。在適當容器裝置中組分的分別包裝也稱作試 劑盒。
因此，本發明也涉及一種試劑盒，包含a)在第一單位劑型中的 治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽和藥學可接受的載體或稀 釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其生理可 接受的鹽和藥學可接受的載體或稀釋劑；和c)包含所述第一和第二 劑型的容器裝置。
本發明的組合具有很寬和不同的作用譜。它主要用於治療或預防 心血管疾病，例如心絞痛、動脈粥樣硬化、複合型高血壓和高脂血症、 冠心病或冠狀動脈疾病、心肌梗塞和中風。但是，它也可以用於治療 其他心血管疾病，包括再狹窄、移植腎動脈病變、短暫性缺血性發作、 血管血栓形成、心力衰竭和心跳停止。
下面的實施例用於更詳細地解釋本發明。
實施例1-馬尼地平和辛伐他汀在單用和組合時對於高血壓、高膽
固醇血症患者的作用
該研究的目的是在高血壓、高膽固醇血症患者中評價馬尼地平-
辛伐他汀的組合對於血漿組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)和抑制劑 (PAI-l)活性、對1型血漿細胞間粘附分子(ICAM-1)和對血清C-反應 性蛋白(CRP)的作用。
在4周的安慰劑進行期後，根據3x3交叉設計隨機給予高血壓、 高膽固醇血症患者馬尼地平20 mg或辛伐他汀40 mg或馬尼地平-辛 伐他汀的固定組合治療；每個治療持續12周。
測定安慰劑進行期和每個治療期最後一天的血壓，取靜脈血樣(在 早晨的同一'J、時內)以評價血漿t-PA和PAI-1活性、TC血漿、ICAM-1 和CRP。
下表1顯示了主要的結果。
安慰劑馬尼地平辛伐他汀組合
SBP (nmiHg)159. 8 ± 12. 1140. 5 ± 10. 7**155. 4 ± 11. 9*137. 1 ± 9. 3*"*
DBP (mmHg)100. 7 ± 6. 284. 1 ± 4. 8"98. 2 ± 6. 281. 9 ± 4. 7"*
t-PA(U/ml)0. 49 土 0. 130. 71 ± 0. 19*0. 51 ± 0. 140. 73 ± 0. 20*
PAI-1 (U/ml)24. 6 ± 12. 324. 9 ± 12, 616. 1 ± 7. 3*15. 9 ± 7. 1*
TC (邁g/dl)254. 9 ± 28. 2253. 8 ± 29. 6202. 2 ± 26. 4*201. 4 ± 26. 5**
ICAM-1 (ng/dl)237. 8 ± 35. 6220. 2 ± 29. 8*207. 4 ± 26*190. 1 ± 24. 6"
CRP (mg/dl)0. 39 ± 0. 220. 34 ± 0. 200. 16 ± 0. 12*0, 14 ± 0. 08*
*p< 0.05;"p< O. 01;*"p<0. 001對安慰劑
從所報告的結果可以認識到，馬尼地平的單一治療有效地降低收 縮壓和舒張壓(SBP和DBP)的平均值。用辛伐他汀治療降低了 SBP，但 與馬尼地平相比程度較小。
與單獨使用任一種藥物相比，馬尼地平與辛伐他汀的聯合治療顯 著更大地降低了 SBP (-22.7 mm Hg， p < 0.0001對安慰劑)和DBP 的平均值(-18.8 mm Hg, p < 0. 001對安慰劑)
辛伐他汀顯著地降低了總膽固醇(-52.7 mg/dl, p < 0. 05對安慰 劑)平均值。加入馬尼地平沒有顯著改變辛伐他汀的降血脂作用。
單獨用馬尼地平治療不會影響血漿PAI-1活性，反而顯著提高了 t-PA活性(+0. 22 U/ml， p<0. 05對安慰劑)。辛伐他汀的單一治療顯 著降低了 PAI-1活性(-8. 5 U/ml， p < 0. 05對安慰劑)，但不顯著影 響t-PA活性。
該組合顯著更大地降低了 PAI-1活性(-8.7 U/ml， p < 0. 05對 安慰劑)，並提高了 t-PA活性(+0.24 U/ml， p < 0. 05對安慰劑)，表 明顯著改善了纖維蛋白的溶解平衡。
馬尼地平(-17. 6 ng/ml， p < 0. 05對安慰劑)和辛伐他汀(-30.4 ng/ml， p < 0. 05對安慰劑)都可以有效地降低ICAM-1水平。有趣的 是，發現聯合治療進一步降低了 ICAM-1的平均值(-47. 7 ng/ml， p < 0. Ol對安慰劑)。
聯合治療對於降低CRP水平也產生了加和作用，而CRP水平是與 心血管疾病發展的相對危險有關的另一個標誌。
所得到的結果，特別是對ICAM-1和CRP的作用表明，本發明的 組合可以代表一種有用的治療，來減少心血管疾病的危險因素。
實施例2-馬尼地平和辛伐他汀在單用和組合時對預防由缺血-再 灌注誘導的心肌損害的作用
該研究的目的是在大鼠中評價馬尼地平-辛伐他汀組合對抗心肌 缺血-再灌注損害的保護作用。
根據前述的方法(Rossoni G等人Pharmacol Exp Ther. 2003 307 (2)， 633-9)來進行該研究。
將雄性Wistar大鼠隨機分為6個組(每組n = 6-8隻大鼠)。通過 口腔強伺法每天1次單獨或聯合施用馬尼地平(1 mg/kg和3 mg/kg)、 辛伐他汀(1 mg/kg)，連續5天。
確定下列參數
i) 左心室舒張末期壓(LVEDP)和左心室形成壓(LVDevP;峰左心室 收縮壓減去LVEDP);
ii) 心臟灌注液中肌酸激酶(CK)和乳酸脫氬酶(LDH)的活性。
將數據表示成平均值士S. E. M (平均值的標準誤)。 在對照動物的心臟製品中，在停頓誘導缺血後LVEDP逐步升高， 峰在約20分鐘(從5 ± 1到37 ±4 mmHg; P < 0. 001)，其甚至在再 灌注期間也基本保持不變。在用馬尼地平給大鼠口服治療的心臟製品 中，根據所使用的劑量，缺血和再灌注期間LVEDP的升高顯著地降低。 相反，在從辛伐他汀(1 mg/kg)-治療的大鼠獲得的心臟製品中， LVEDP值的升高几乎類似於用載體治療的大鼠。當從用聯合治療(馬 尼地平l或3 mg/kg +辛伐他汀1 mg/kg)的大鼠獲得的心臟用於缺 血-再灌注時，LVEDP的值顯著小於單一治療的值(P <0. 01)，導致在 再灌注結束時左心室勁度有一定的降低(附圖1)。該結果清楚地表明， 施用(1 mg/kg)他汀類藥物本身幾乎是無效的，而當與馬尼地平(l或 3 mg/kg)的組合則提供了顯著的抗缺血作用，並顯著大於單用馬尼地 平時所觀察到的作用。用馬尼地平/辛伐他汀組合獲得的有益效果通過 較大地恢復.的收縮力和再灌注期心臟灌注液中CK和LDH活性的降低得 到證實。總之，這些結果表明，在缺血期間馬尼地平和辛伐他汀在降 低缺血期間心室收縮和在再灌注期的心室機能障礙中表現出協同作 用。
因此，馬尼地平和他汀類藥物的組合可以代表一種有用的治療， 來保護心肌免受與缺血後心室障礙有關的損害。
權利要求
1.(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯(馬尼地平)或其生理可接受的鹽作為藥物與他汀類藥物或其生理可接受的鹽的組合在治療或預防心血管疾病中的應用，其中所述應用減少了所述心血管疾病的危險因素。
2. 根據權利要求l的應用，其中該組合是固定組合，包含固定量和定量比的馬尼地平和他汀類藥物。
3. 根據權利要求1的應用，其中該組合是一個試劑盒，包含a)在 第一單位劑型中的治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽和藥學可接受的載體或稀釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量的他汀類 藥物或其生理可接受的鹽和藥學可接受的載體或稀釋劑；和c)包含所 述第一和第二劑型的容器裝置。
4. 根據權利要求1到3任一的應用，其中危險因素是高血壓和高 脂血症的複合疾病。
5. 根據權利要求4的應用，其中高脂血症疾病是高膽固醇血症。
6. 根據權利要求1到3任一的應用，其中危險因素是炎症及其標誌。
7. 根據權利要求6的應用，其中所述炎症的標誌是1-型細胞間粘 附分子(ICAM-l)和/或C-反應性蛋白(CRP)。
8. 根據前述任一權利要求的應用，其中馬尼地平的施用量在5 mg 到30 mg之間。
9. 根據權利要求8的應用，其中馬尼地平的量在10 mg到20 mg 之間。
10. 根據前述任一權利要求的應用，其中他汀類藥物選自洛伐他 汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、普伐他汀和羅蘇伐他 汀。
11. 根據權利要求10的應用，其中他汀類藥物是辛伐他汀。
12. 根據前述任一權利要求的應用，其中心血管疾病選自動脈粥樣 硬化、冠狀動脈疾病(CAD)、心肌梗塞(心臟病發作)、中風和心絞痛。
13. 固定定量比的馬尼地平或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或 其生理可接受的鹽作為固定組合在製備治療或預防心血管疾病的藥物 組合物中的應用。
14. 一種藥物組合物，包含(a) 固定量和定量比的馬尼地平或其生理可接受的鹽和他汀類藥 物或其生理可接受的鹽作為固定組合，和(b) 藥學可接受的載體或稀釋劑，其中馬尼地平的量在5 mg到30 mg之間，他汀類藥物的量在10到 80 mg之間。
15. 根據權利要求14的藥物組合物，其中馬尼地平是鹽酸鹽的形式。
16. 根據權利要求14或15的藥物組合物，其中他汀類藥物是量為 40到80 mg的辛伐他汀。
17. 根據權利要求14到16任一的藥物組合物，其中所述藥物組合 物是適合口服的形式。
18. 根據權利要求17的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑 或膠嚢的形式。
19. 一種試劑盒，包含a)在第一單位劑型中的治療有效量的馬 尼地平或其生理可接受的鹽和藥學可接受的載體或稀釋劑；b)在第二 單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其生理可接受的鹽和藥學可 接受的栽體或稀釋劑；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
20. 根據權利要求19的試劑盒，其中馬尼地平的量在5mg到30mg 之間。
21. 根據權利要求19的試劑盒，其中他汀類藥物的量在2. 5到160 mg之間。
全文摘要
一種藥物，包含(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯(馬尼地平)或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或其生理可接受的鹽。
文檔編號A61P9/10GK101115480SQ200680004338
公開日2008年1月30日 申請日期2006年2月6日 優先權日2005年2月17日
發明者C·德蘭納, R·福加裡 申請人:奇斯藥製品公司