一種栓塞劑及其製備方法
2023-09-20 17:18:45 1
專利名稱：一種栓塞劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及材料技術領域，更具體地說，涉及一種栓塞劑及其製備方法。
背景技術：
由於機械損傷、血管硬化、高血壓、血管平滑肌細胞的增生、細菌或病毒感染、靜脈 瓣疾病的誘導或血流衝擊等內外因素的作用，在動靜脈血管中會形成血管瘤。血管瘤分為 動脈瘤和靜脈瘤，其中，產生在顱內的具有圓凸壁的動脈瘤，被稱作大腦動脈瘤。大腦動脈 瘤在破裂時極易誘發蛛網膜下出血，從而導致病患中風；甚至，80%或者更多的病人在復發 大腦動脈瘤破裂後會死亡。因此，儘可能的在大腦動脈瘤出現的較早階段進行栓塞或者封 堵成為最佳的治癒手段。在栓塞大腦動脈瘤的方法中，一般採用外科手術對已經形成的動脈瘤進行封堵， 包括針對動脈瘤母動脈的剪斷、結紮和採用動脈瘤夾將動脈瘤頸夾住，從而阻斷血液對動 脈瘤的衝擊。但是，這種方法耗時較長且有可能造成動脈瘤的破損。近年來，隨著血管影像 學的發展，採用介入手術方法，通過植入白金彈簧圈至大腦動脈瘤腔內以封堵、栓塞動脈瘤 已經漸漸代替了傳統的外科手術，然而，該方法栓塞率較低、容易形成大範圍的血栓而引起 大腦梗塞等。目前，現有技術已經公開了多種栓塞材料，主要分為固體栓塞材料和液體栓塞材 料。液體栓塞材料包括非水溶性聚合物和氰基丙烯酸類物質等。液體栓塞材料可以直接注 入動脈瘤瘤腔內，適應不同形狀和大小的動脈瘤腔，使瘤壁和栓塞材料之間不留任何空隙， 從而達到永久性閉塞。同時，液體栓塞材料具有易於操作的優點，可以通過微導管直接注入 血管，因此多用於血管內治療領域。然而，現有技術公開的液體栓塞材料在血液中固化後形 成的栓塞體密度較大，在將動脈瘤完全栓塞時造成了巨大的佔位效應，造成病患極大的不 適。
發明內容
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種可緩解佔位效應的栓塞劑及其 製備方法。本發明提供一種栓塞劑，包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。優選的，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己內酯、聚己酸內酯、聚酐、 聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、胺基酸類聚合物、甲殼 素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質酸及其衍生物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋 白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生 物中的一種或幾種。優選的，所述可降解聚合物為聚乳酸。優選的，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合物的摩爾比為1 20 10。優選的，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合物的摩爾比為1 10 10。
優選的，所述可降解聚合物的數均分子量為10000 100000。優選的，所述可降解聚合物的數均分子量為50000 80000。優選的，所述造影劑包括碘化物、鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。本發明還提供一種栓塞劑的製備方法，包括將可降解聚合物與液體栓塞材料進行物理摻雜或化學鍵合，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入造影劑，得到栓塞劑。優選的，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己內酯、聚己酸內酯、聚酐、 聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、胺基酸類聚合物、甲殼 素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質酸及其衍生物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋 白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生 物中的一種或幾種。從上述的技術方案可以看出，本發明提供一種栓塞劑及其製備方法，栓塞劑包括 液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。栓塞劑注入到動脈瘤瘤腔內後，在血液中固化，穩 定地填充在預定區域，從而達到栓塞動脈瘤的目的。並且，由於可降解聚合物的逐步降解， 使栓塞體形成多孔結構體系，減少了栓塞劑的密度，從而有效緩解佔位效應。此外，這種最 終形成的多孔結構使得組織細胞在其上附著並生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內皮 化，從而有效地防止栓塞後可能發生的血液再通現象。
具體實施例方式下面對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例 僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通 技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。本發明公開了一種栓塞劑，包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。所述液體栓塞材料可以為黏附性栓塞材料或非粘附性栓塞材料。所述黏附性的栓 塞材料優選包括氰基丙烯酸類化合物，其中，所述氰基丙烯酸類化合物在血液中聚合形成 永久體而起到栓塞作用。所述非粘附性液體栓塞材料優選由非水溶性的大分子聚合物溶於 某種水溶性的有機溶劑中配製而成的，當與水溶性溶液接觸時，聚合物沉澱析出而起到栓 塞作用。所述可降解聚合物可以為合成可降解聚合物或天然可降解聚合物，所述可降解聚 合物優選包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己內酯、聚己酸內酯、聚酐、聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚 膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、胺基酸類聚合物、甲殼素及其衍生物、殼聚糖及其 衍生物、透明質酸及其衍生物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋白及其衍生物、明膠及其衍 生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生物中的一種或幾種。所述 可降解聚合物的數均分子量優選為30000 100000，更優選為50000 80000，最優選為 55000 65000。按照本發明，所述液體栓塞材料可以直接注入動脈瘤瘤腔內，在血液中固化後可 穩定地填充在預定區域，從而達到栓塞動脈瘤的目的。可降解聚合物降解為二氧化碳和水，使栓塞體形成多孔結構，極大地降低了栓塞體的密度。因此，本發明所述栓塞劑能夠通過可 降解聚合物的逐步降解來減少栓塞體的密度，緩解了佔位效應。此外，這種最終形成的多孔 結構使得組織細胞在其上附著並生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內皮化，從而有效地 防止栓塞後可能發生的血液再通現象。所述液體栓塞材料與所述可降解聚合物的摩爾比優選為1 20 10，更優選為 1 10 10。本發明提供的栓塞劑混合了血管造影術的造影劑，以適於外科手術期間和之後熒 光X射線照相術、肉眼可見的觀察動靜脈瘤栓塞情況。所述造影劑包括碘化物、鉍類化合 物、鉭粉和金粉中的一種或幾種，所述碘化物優選包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸鈉、碘鈦 酸、甲泛影酸、碘達酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲侖中的一種或幾種，所述鉍類化合物 可以為三氧化二鉍。本發明對所述造影劑添加的量沒有特殊要求，優選為本領域技術人員 熟知的添加量。本發明還提供一種栓塞劑的製備方法，包括將可降解聚合物與液體栓塞材料進行物理摻雜或化學鍵合，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入造影劑，得到栓塞劑。按照本發明，所述可降解聚合物與液體栓塞材料物理摻雜或化學鍵合的的溫度優 選為40 80°C，更優選為50 70°C。所述可降解聚合物與液體栓塞材料物理摻雜或化學 鍵合優選在氬氣保護下進行，優選採用攪拌的方式達到充分混合的目的，攪拌時間優選為 1 12h，更優選為2 10h。所述向所述第一溶液中加入造影劑優選在氬氣保護下進行，優 選採用攪拌的方式，對於攪拌時間並無特別限制，混合均勻即可。按照本發明，所述得到栓塞劑後優選將栓塞劑裝入容器中密封、滅菌後存放。為了進一步說明本發明的技術方案，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行 描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特徵和優點，而不是對本發明權 利要求的限制。實施例1將IOg數均分子量為60000的乙烯乙烯醇聚合物(EVOL)加入到IOOml 二甲亞碸 (DMSO)中，在50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌2小時；在上述溶液中加入3g數均分子量為 150000的聚乳酸，在70°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶液；在上述均勻的 溶液中加入30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌後存放。實施例2將IOg數均分子量為60000的醋酸纖維素聚合物(CAP)加入到IOOmlDMSO中，在 50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌2小時；在上述溶液中加入3g數均分子量為150000的聚乙 丙交酯，在70°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶液；在上述均勻的溶液中加 入30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌後存放。實施例3將IOg數均分子量為60000的甲基丙烯酸共聚物(Eudrsgit-E)加入到IOOml無 水乙醇和碘普羅胺中，在50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌2小時；在上述溶液中加入3g數 均分子量為150000的聚羥基乙酸，在70°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶 液；在上述均勻的溶液中加入30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌後存放。
實施例4將3g數均分子量為10000的聚己酸內酯分散在氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)單體 中，在50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶液；在上述均勻的溶液中加入 30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌後存放。實施例5將2mol硫酸軟骨素加入IOg氰基丙烯酸正戊酯的單體中，在室溫氬氣氣氛中攪拌 12h，後經減壓蒸餾，得到均一的淡黃色溶液，然後在上述淡黃色溶液中加入25g納米鉭粉， 攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌後存放。實施例6將2mol聚乙交酯加入IOg氰基丙烯酸正己酯的單體中，在室溫氬氣氣氛中攪拌 12h，後經減壓蒸餾，得到均一的淡黃色溶液，然後在上述淡黃色溶液中加入25g納米鉭粉， 攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌後存放。實施例7將2mol聚乳酸加入IOg氰基丙烯酸正辛酯的單體中，在室溫氬氣氣氛中攪拌12h， 後經減壓蒸餾，得到均一的淡黃色溶液，然後在上述淡黃色溶液中加入25g納米鉭粉，攪拌 直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌後存放。將實施例1 7製備的栓塞劑注入現取的新鮮血液中，立即析出海綿狀沉澱，沉澱 由內向外逐漸變牢固、密集，並且，隨著可降解聚合物的逐步降解，最終形成多孔結構的沉 澱物。將所述海綿狀聚合物取出，手感柔軟。因此，實驗結果表明，通過本發明提供的製備 方法得到的栓塞劑能夠迅速固化，固化後形成柔軟的海綿狀多孔結構。從上述實施例可以看出，本發明提供一種栓塞劑及其製備方法，栓塞劑包括液體 栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。栓塞劑注入到動脈瘤瘤腔內後，在血液中固化，穩定地 填充在預定區域，從而達到栓塞動脈瘤的目的。並且，由於可降解聚合物得逐步降解，使栓 塞體形成多孔結構體系，減少了栓塞劑的密度，從而有效緩解佔位效應。此外，這種最終形 成的多孔結構使得組織細胞在其上附著並生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內皮化，從 而有效地防止栓塞後可能發生的血液再通現象。對所公開的實施例的上述說明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明。 對這些實施例的多種修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的 一般原理可以在不脫離本發明的精神或範圍的情況下，在其它實施例中實現。因此，本發明 將不會被限制於本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一 致的最寬的範圍。
權利要求
1.一種栓塞劑，其特徵在於，包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。
2.根據權利要求1所述的栓塞劑，其特徵在於，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交 酯、聚己內酯、聚己酸內酯、聚酐、聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、 聚原酸酯、胺基酸類聚合物、甲殼素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質酸及其衍生物、 硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋 白及其衍生物和絲蛋白及其衍生物中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的栓塞劑，其特徵在於，所述可降解聚合物為聚乳酸。
4.根據權利要求1所述的栓塞劑，其特徵在於，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合 物的摩爾比為1 20 10。
5.根據權利要求4所述的栓塞劑，其特徵在於，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合 物的摩爾比為1 10 10。
6.根據權利要求1 5任意一項所述的栓塞劑，其特徵在於，所述可降解聚合物的數均 分子量為10000 100000。
7.根據權利要求6所述的栓塞劑，其特徵在於，所述可降解聚合物的數均分子量為 50000 80000。
8.根據權利要求1 5任意一項所述的栓塞劑，其特徵在於，所述造影劑包括碘化物、鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。
9.一種栓塞劑的製備方法，其特徵在於，包括將可降解聚合物與液體栓塞材料進行物理摻雜或化學鍵合，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入造影劑，得到栓塞劑。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚 乙交酯、聚己內酯、聚己酸內酯、聚酐、聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分 子、聚原酸酯、胺基酸類聚合物、甲殼素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質酸及其衍生 物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維 蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生物中的一種或幾種。
全文摘要
本發明實施例公開了一種栓塞劑及其製備方法，栓塞劑包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。栓塞劑注入到動脈瘤瘤腔內後，在血液中固化，穩定地填充在預定區域，從而達到栓塞動脈瘤的目的。並且，由於可降解聚合物的逐步降解，使栓塞體形成多孔結構體系，減少了栓塞劑的密度，從而有效緩解佔位效應。此外，這種最終形成的多孔結構使得組織細胞在其上附著並生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內皮化，從而有效地防止栓塞後可能發生的血液再通現象。
文檔編號A61L31/04GK102100930SQ20101026711
公開日2011年6月22日 申請日期2010年8月27日 優先權日2010年8月27日
發明者康亞紅, 李 雨, 羅七一, 謝志永, 金巧蓉 申請人:微創醫療器械(上海)有限公司