鹽酸阿黴素脂質體製劑及其製備方法

2023-09-20 08:43:15 1

專利名稱：鹽酸阿黴素脂質體製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及鹽酸阿黴素的脂質體製劑及其製備方法。
背景技術：
鹽酸阿黴素為蒽環類抗腫瘤抗生素，由Farmitilia Resear Laboratories從一種鏈黴(Streptomyces peucetius var.Caesius)的發酵液中提出。鹽酸阿黴素的作用特點為抗腫瘤譜廣、作用強，但由於常見而嚴重的毒副作用心臟毒性(發生率6～30％，可導致各種心律失常、心肌不可逆損傷乃至充血性心衰)、骨髓抑制、胃腸道毒性等限制了鹽酸阿黴素在臨床的應用範圍及劑量的增大，為減輕阿黴素的毒副作用，藥學工作者進行了不懈的努力，包括研製能減輕阿黴素心臟毒性的藥物、阿黴素劑型改進、研製心臟毒性較小的新化合物(如表阿黴素)，其中最為成功的是阿黴素脂質體的研製成功。CN1460467A公開了一種阿黴素脂質體及其製備方法。由於其研製的配方中鹽酸阿黴素的含量較低，而臨床上一般每次劑量約為10mg，因此，其製成製劑時需每單位劑量灌注10ml，由於體積過大，生產成本增加，如果製成凍幹製劑則凍幹過程較困難，生產成本增加，不利於工業化大生產。

發明內容
本發明公開了高含量的鹽酸阿黴素脂質體製劑及其製備方法，由於其在較小的體積中含有較高的鹽酸阿黴素主藥成分，因此生產成本降低，其更適合工業化生產，尤其是在製成凍幹製劑時，同樣的劑量每單位製劑只需灌注2-3ml，凍幹成本降低，生產過程簡單，臨床使用更方便，符合臨床使用習慣。
在脂質體製劑的製備過程中，藥品的質量與藥物配方密切相關，其關係到藥品均一性、穩定性、包封率、粒徑等質量指標，在配方組成中，各組分的配比不僅直接影響產品質量，還影響藥品的生物利用度。主藥含量越高，脂質體製劑的穩定性就越會受到影響。本發明公開了一種高含量的鹽酸阿黴素脂質體製劑。本發明的阿黴素脂質體製劑，由下列組分及重量比配製而成阿黴素 10-15g大豆卵磷脂 60-90g膽固醇 20-30g維生素E 60-90mg檸檬酸 76.3-85g檸檬酸鈉 74-85g無水碳酸鈉 20-45g
蔗糖180-500g注射用水 至2500-3500ml。
每單位製劑劑量優選2-4ml，還可進一步冷凍乾燥成脂質體凍幹製劑。製成的凍幹製劑在使用前分散在生理鹽水、葡萄糖注射液或5％甘露醇注射液中。
其製備方法如下a稱取處方量的大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用氯仿溶解，於旋轉薄膜蒸發器上減壓除氯仿，製備磷脂膜；b配製pH4.0檸檬酸緩衝液；配製pH 11.4碳酸鈉溶液；c在磷脂膜中加入pH4.0檸檬酸緩衝液，振搖、攪拌使磷脂膜完全水化，用高壓均質器製備空白脂質體，微孔濾膜過濾，加入pH 11.4碳酸鈉溶液，調節pH至6.8-7.3；d將鹽酸阿黴素以蔗糖溶液溶解，經微孔濾膜過濾，置於55-65℃水浴中保溫，與c混合，振搖、攪拌，並置於55-65℃水浴中保溫，即得。其中水浴溫度優選60℃。
上述方法中每次配製的溶液優選經微孔濾膜過濾，微孔濾膜規格優選0.2um。
上述方法製備的鹽酸阿黴素脂質體，進一步包括將製備的脂質體分裝於西林瓶中密封，也可以將製備的脂質體分裝於西林瓶中，冷凍乾燥，密封；或將製備的脂質體冷凍乾燥後再分裝。
本發明的阿黴素脂質體製劑質量穩定，粒徑在300nm以下者不小於90％，包封率在90％以上。
下面是本發明的部分穩定性試驗及數據(試驗方法參照《中國藥典2000版》)樣品含量10mg/2.5ml-3.5ml(脂質體溶液製劑)溶液穩定性試驗時間(小時) 外觀 包封率％0紅色澄明液體 98.32紅色澄明液體 98.44紅色澄明液體 98.28紅色澄明液體 98.312 紅色澄明液體 98.316 紅色澄明液體 98.124 紅色澄明液體 98.236 紅色澄明液體 98.248 紅色澄明液體 98.0
樣品含量10mg/2.5ml(脂質體凍幹製劑)表1 強光照射試驗時間(天)外觀包封率％有關物質％含量％0 橙紅色疏鬆塊狀物94.10.03 101.81 橙紅色疏鬆塊狀物95.40.17 102.13 橙紅色疏鬆塊狀物94.30.13 100.55 橙紅色疏鬆塊狀物92.30.15 101.510 橙紅色疏鬆塊狀物91.20.07 101.1表2 室溫放置試驗時間(天)外觀包封率％有關物質％含量％0 橙紅色疏鬆塊狀物94.10.03 101.81 橙紅色疏鬆塊狀物93.90.21 101.43 橙紅色疏鬆塊狀物93.50.08 100.25 橙紅色疏鬆塊狀物91.40.07 101.310 橙紅色疏鬆塊狀物90.10.06 102.0表6 加速試驗(25℃)時間(月)外觀包封率％有關物質％含量％0 橙紅色疏鬆塊狀物94.10.03 101.81 橙紅色疏鬆塊狀物90.20.21 100.22 橙紅色疏鬆塊狀物85.40.88 99.43 橙紅色疏鬆塊狀物78.11.48 97.5表7 加速試驗(25℃)時間(月)外觀包封率％有關物質％含量％0 橙紅色疏鬆塊狀物95.20.14 102.01 橙紅色疏鬆塊狀物91.40.14 101.12 橙紅色疏鬆塊狀物85.60.73 99.13 橙紅色疏鬆塊狀物77.11.43 98.8表8 低溫(4℃)留樣時間(月)外觀包封率％有關物質％含量％0 橙紅色疏鬆塊狀物90.10.03 101.81 橙紅色疏鬆塊狀物91.60.03 101.33 橙紅色疏鬆塊狀物93.20.18 101.06 橙紅色疏鬆塊狀物91.70.16 100.012 橙紅色疏鬆塊狀物90.10.15 99.9
表9 低溫(4℃)留樣時間(月)外觀包封率％有關物質％含量％0 橙紅色疏鬆塊狀物95.20.14 102.01 橙紅色疏鬆塊狀物95.60.14 101.73 橙紅色疏鬆塊狀物94.10.11 101.36 橙紅色疏鬆塊狀物90.60.22 99.112 橙紅色疏鬆塊狀物90.90.07 101.2表10 低溫(4℃)留樣時間(月)外觀包封率％有關物質％含量％0 橙紅色疏鬆塊狀物96.20.03 101.61 橙紅色疏鬆塊狀物95.30.23 100.53 橙紅色疏鬆塊狀物93.70.19 100.26 橙紅色疏鬆塊狀物90.80.13 99.912 橙紅色疏鬆塊狀物90.90.08 99.6表11 三批樣品長期實驗(4℃)考察結果(增加平均粒徑和滲漏率考察)時間包封率有關物含量平均粒洩漏批號外觀(月)(％) 質(％)徑率(％)橙紅色疏散狀000405 24 90.5 0.42 99.8122 2.16塊狀物橙紅色疏散狀000409 24 91.4 0.58 100.2 118 2.13塊狀物橙紅色疏散狀000413 24 91.1 0.54 99.2122 2.04塊狀物
具體實施例方式實施例1鹽酸阿黴素10g大豆卵磷脂60g膽固醇20g維生素E 60mg檸檬酸76.3g檸檬酸鈉 74.2g無水碳酸鈉33g蔗糖 300g
注射用水 3000ml製備方法1、脂質體製備稱取處方量的大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用1000ml氯仿溶解，於旋轉薄膜蒸發器上減壓除氯仿，製備磷脂膜。
按處方配製pH4.0檸檬酸緩衝液(0.3mol/ml)1500ml。配製0.5mol/L碳酸鈉溶液(pH11.4)1000ml，經0.2u微孔濾膜過濾，備用。
在磷脂膜中加入上述緩衝液1200ml，振搖、攪拌使磷脂膜完全水化。用高壓均質器(AVESTIN Inc.產品，型號EmulsiFlex-C5)製備空白脂質體，以0.2u濾膜過濾、除菌，備用。
檢查空白脂質體粒徑，粒徑在100nm以下者大於90％，加入碳酸鈉溶液800ml，調pH至7.05，備用。
2、包封藥物(pH梯度法)將處方量的鹽酸阿黴素以30％蔗糖溶液1000ml溶解，經微孔濾膜過濾，置於60℃水浴中保溫5min，備用。
將空白脂質體溶液與鹽酸阿黴素溶液混合，室溫下振搖，攪拌，置於60℃水浴中保溫10min(其間不斷振搖)。
檢驗鹽酸阿黴素含量100.21％、包封率99.8％。，粒徑在100nm以下者大於90％，分裝於西林瓶中(3ml/瓶)，凍幹機中凍幹，密封即得注射用鹽酸阿黴素脂質體。
權利要求
1.鹽酸阿黴素脂質體製劑，由下列組分及重量比配製而成鹽酸阿黴素 10-15g大豆卵磷脂 60-90g膽固醇 20-30g維生素E 60-90mg檸檬酸 76.3-85g檸檬酸鈉74-85g無水碳酸鈉 20-45g蔗糖180-500g注射用水2500-3500ml。
2.權利要求1的鹽酸阿黴素脂質體製劑，每單位製劑的劑量為2-4ml。
3.權利要求1或2的鹽酸阿黴素脂質體製劑，可進一步冷凍乾燥成脂質體凍幹製劑。
4.權利要求1的鹽酸阿黴素脂質體製劑的製備方法，製備步驟包括a稱取處方量的大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用氯仿溶解，於旋轉薄膜蒸發器上減壓除氯仿，製備磷脂膜；b配製pH4.0檸檬酸緩衝液；配製pH11.4碳酸鈉溶液；c在磷脂膜中加入pH4.0檸檬酸緩衝液，振搖、攪拌使磷脂膜完全水化，用高壓均質器製備空白脂質體，微孔濾膜過濾，加入pH11.4碳酸鈉溶液，調節pH至6.8-7.3；d將鹽酸阿黴素以蔗糖溶液溶解，經微孔濾膜過濾，置於55-65℃水浴中保溫，與c混合，振搖、攪拌，並置於55-65℃水浴中保溫，即得。
5.權利要求4的鹽酸阿黴素脂質體製劑的製備方法，其中水浴溫度是60℃。
6.權利要求4的鹽酸阿黴素脂質體製劑的製備方法，其中配製的溶液均經微孔濾膜過濾。
7.權利要求4的鹽酸阿黴素脂質體製劑的製備方法，進一步包括將製備的脂質體分裝於西林瓶中密封。
8.權利要求4的鹽酸阿黴素脂質體製劑的製備方法，進一步包括將製備的脂質體分裝於西林瓶中，冷凍乾燥，密封。
9.權利要求4的鹽酸阿黴素脂質體製劑的製備方法，進一步包括將製備的脂質體冷凍乾燥後再分裝。
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及鹽酸阿黴素的脂質體製劑及其製備方法，主要由阿黴素、大豆卵磷脂、膽固醇、維生素E、檸檬酸等配製而成，本發明與現有技術相比，具有藥物含量高，生產成本低，使用更方便等優點。
文檔編號A61P31/00GK1562065SQ200410014638
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月13日 優先權日2004年4月13日
發明者易八賢 申請人:南京易川藥物研究所