一種穩定的司他斯汀或其鹽的藥物組合物的製作方法

2023-09-21 01:33:30

專利名稱：一種穩定的司他斯汀或其鹽的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種液體藥物組合物，特別是一種穩定的司他斯汀或其鹽的液體藥物組合物，本發明還涉及一種提高司他斯汀或其鹽的溶解度的方法。
背景技術：
司他斯汀是一種高效低毒的組胺H1受體拮抗劑，主要用於哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性皮炎及藥物過敏等過敏性反應。該藥物是由Egis Pharm公司首先研製成功，並於1987年首次在匈牙利上市，現已在捷克斯洛伐克、奈及利亞、美國、日本、加拿大及歐洲大部分國家獲準上市。商品名為Loderix。國內目前僅有回音必集團撫州製藥有限公司生產鹽酸司他斯汀的原料和片劑，並已取得國家食品藥品監督管理局的新藥證書和生產批件。鹽酸司他斯汀片的I、II期臨床研究表明，鹽酸司他斯汀片對各種過敏反應均有很好的抗過敏作用。
目前全球上市的司他斯汀製劑僅有普通片劑，實踐表明，因其溶解性差使生物利用度難以達到理想狀態。司他斯汀在水中的溶解度很小，其鹽酸鹽在水中的溶解度也僅有0.05mg/ml。為提高生物利用度，增加司他斯汀或其鹽溶解性能是一個選擇，普通助溶劑有些有副作用，有些存在價格高，助溶效果不好等問題，有必要選擇效果優良的助溶劑。
本發明的目的在於提高司他斯汀，主要是鹽酸司他斯汀的溶解度，以開發成鹽酸司他斯汀的溶液製劑。如口服溶液劑、滴鼻劑、鼻腔噴霧劑、注射劑等。

發明內容
本發明提供了一種液體藥物組合物，特別是一種穩定的司他斯汀或其鹽的液體藥物組合物，本發明的液體藥物組合物，其中含有有效濃度的司他斯汀或其鹽和至少一種助溶劑。其中所述助溶劑是有機酸或有機酸鹽。
所述的有機酸或有機酸鹽選自醋酸、抗壞血酸、枸櫞酸、富馬酸、甘氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、甘氨酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。
所述有機酸鹽為鈉鹽，鉀鹽，銨鹽等。
優選的有機酸鹽為枸櫞酸鹽、富馬酸鹽或馬來酸鹽。
優選的枸櫞酸鹽為枸櫞酸鈉，富馬酸鹽為富馬酸鈉，馬來酸鹽為馬來酸鈉。
本發明的助溶劑，其在液體組合物中的濃度為0.05M～1.0M。
本發明所述司他斯汀的鹽為司他斯汀的鹽酸鹽，也稱為鹽酸司他斯汀。
本發明的組合物，其中鹽酸司他斯汀的濃度為0.1～2.0mg/ml。
本發明的組合物，其中所述液體藥物組合物採用的溶劑體系為極性溶劑，包括水、生理鹽水、乙醇或混合極性溶劑。
本發明的組合物，是任何一種給藥途徑的溶液劑，選自口服液、糖漿、滴鼻劑、噴鼻劑或注射液。
本發明還提供一種提高司他斯汀或其鹽的溶解度並製成可藥用的液體製劑的方法。該方法為將鹽酸司他斯汀與有機酸或它的鹽混合配成溶液。通過實驗發現，採用有機酸或其鹽後，可顯著增加鹽酸司他斯汀在水中的溶解度。所採用的有機酸或鹽的有效增溶濃度至少為0.01M，最好為0.1M，該增溶濃度與所增溶的鹽酸司他斯汀量和所採用的有機酸種類有關，但為了避免臨床用藥的不良反應，有機酸或其鹽的濃度不能超過1.0M。
有機酸或其鹽可作為本發明中的助溶劑，最好採用上述有機羧酸或其鹽。其中採用枸櫞酸鈉、馬來酸鈉和富馬酸鈉最合適。如果採用有機酸作為助溶劑，可以採用加入鹼性物質調節pH值的方法使其成鹽，如枸櫞酸，馬來酸，富馬酸作為助溶劑時，則可以用氫氧化鈉調節pH值到5～7。
本發明發現，鹽酸司他斯汀與羧酸鹽中的離子形成一種可溶性絡合體，該絡合體可大大提高鹽酸司他斯汀的溶解度，且這種結合是微弱的並可逆轉的。因此本發明所採用的溶液體系是極性的。
本發明使用有機酸或其鹽作為助溶劑，對於液體製劑，可以將其配製成緩衝溶液形式，所述緩衝溶液是一種有機酸和它的鹼金屬或鹼土金屬鹽按照一定的比例混合製備成一定濃度的水溶液，該溶液具有緩衝作用。本發明優選的緩衝體系為枸櫞酸和其鈉鹽的緩衝體系，馬來酸和其鈉鹽的緩衝體系，或富馬酸和其鈉鹽的緩衝體系。緩衝體系的pH值定在5～7。
鹽酸司他斯汀溶液劑的製備可採用攪拌、超聲、振蕩等方法，所需要的時間與鹽酸司他斯汀的量和所採用的有機羧酸種類有關。一般而言，製備溶液所需的時間小於24小時。
本發明採用該助溶方法製備了供人使用的溶液劑，包括口服液、糖漿、滴鼻劑、凝膠和注射液，所製備的這些劑型中均採用羧酸或其鹽助溶，助溶後可使鹽酸司他斯汀達到臨床使用所需的濃度。但該助溶方法所製備的劑型不局限於上述劑型，尚可開發成舌下含片、口腔粘貼片、泡騰片、口崩片、透皮製劑、直腸給藥製劑和各種注射給藥製劑。本發明中優選的是液體藥物製劑，最優先採用的劑型為口服液和糖漿劑。根據臨床用藥劑量，人單次口服鹽酸司他斯汀為1～2mg，根據臨床需要，本發明所製備的口服液或糖漿的最大濃度為1mg/ml。
除了以上的助溶劑外，鹽酸司他斯汀的溶液製劑製備過程中根據需要可以加入pH調節劑，如氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鉀等均可作為pH調節劑，優選的pH值範圍為4～10，更優選的為5～7，最優選的為5.5～6.5。對於口服溶液劑，尚可加入尼泊金酯、山梨酸等防腐劑，香精，甜味劑等矯味劑。對於需要一定粘度的溶液劑，還可以加入糖漿、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、西黃耆膠等增稠劑以提高溶液粘度。對於外用的溶液劑，還可以加入丙二醇、甘油等保溼劑。對於透皮給藥製劑尚可加入吐溫80、氫化蓖麻油RH40等提高透皮吸收率。對於注射劑，可加入滲透壓調節劑等，所有製劑都根據製劑學常規技術配製。
因此作為本發明的的液體製劑，其配方的基本組成可以是司他斯汀或其鹽至少一種有機酸或有機酸鹽pH調節劑溶劑其中有機酸或有機酸鹽的濃度為0.05M～1.0M；鹽酸司他斯汀的濃度為0.1-2.2mg/ml，PH調節劑調節PH到5-7，溶劑優選為水。
以下通過實驗數據對本發明做進一步的說明。
不同種類的有機羧酸在不同濃度下對鹽酸司他斯汀的助溶作用研究採用不同的有機羧酸鹽，配製成0.1M、0.25M、0.5M和1.0M的溶液，加入過量的鹽酸司他斯汀，於25℃下攪拌24小時後過濾，測定濾液中的鹽酸司他斯汀濃度，以計算不同有機羧酸鹽濃度下的鹽酸司他斯汀溶解度。結果如表1。
表1不同有機羧酸濃度下的鹽酸司他斯汀溶解度(mg/ml)


「-」為溶液分層或濃度過小不可測。
未加任何有機酸時鹽酸司他斯汀在水中的溶解度為0.05mg/ml。
從表1結果來看，富馬酸鈉對鹽酸司他斯汀的溶解度提高最顯著，其次為枸櫞酸鈉。在0.25M濃度下均可使鹽酸司他斯汀的溶解度提高30多倍，在0.5M濃度下可使溶解度提高近50倍。因此優選富馬酸鈉或枸櫞酸鈉。
不同pH值下枸櫞酸鈉緩衝液對鹽酸司他斯汀的助溶作用研究配製0.25M的枸櫞酸鈉緩衝溶液，用0.1M氫氧化鈉溶液調節到不同的pH值，加入過量的鹽酸司他斯汀，25℃下攪拌24小時後將溶液過濾，濾液測定鹽酸司他斯汀的含量，計算鹽酸司他斯汀的溶解度。
表2不同pH值下鹽酸司他斯汀的溶解度(mg/ml)

從表2結果可見，鹽酸司他斯汀在5.0以上的pH值緩衝液中溶解性能較好。
以上結果研究表明，對於提高鹽酸司他斯汀的溶解度，不同種類、不同濃度的有機羧酸和不同的pH值的緩衝體系均對其有影響。最佳的有機羧酸為枸櫞酸，濃度為0.1M～0.5M，緩衝液的pH值為5.0～7.0。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1鹽酸司他斯汀口服液配方鹽酸司他斯汀 0.11g 0.22g0.25M枸櫞酸鈉緩衝液 500ml 500ml蛋白糖1g 1g尼泊金甲酯0.2g0.2g
尼泊金丙酯 0.1g0.1g葡萄香精 1ml 1ml蒸餾水 加至1000ml 1000ml製法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M枸櫞酸緩衝液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調節pH值為5.0～7.0，加入蒸餾水稀釋至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實施例2鹽酸司他斯汀糖漿配方鹽酸司他斯汀 0.11g 0.22g0.25M枸櫞酸鈉緩衝液400ml 400ml尼泊金甲酯 0.2g 0.2g尼泊金丙酯 0.1g 0.1g葡萄香精 1ml1ml單糖漿加至 1000ml 1000ml製法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M枸櫞酸緩衝液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調節pH值為5.0～7.0，加單糖漿至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實施例3鹽酸司他斯汀滴鼻劑配方鹽酸司他斯汀2.2g0.25M枸櫞酸鈉緩衝液 500ml甘油50ml羧甲基纖維素鈉 2g尼泊金乙酯 0.3g蒸餾水 加至 1000ml製法稱取配方量的鹽酸司他斯汀，加入配方量的0.25M枸櫞酸緩衝液中，攪拌使溶解；另將配方量的羧甲基纖維素鈉置燒杯中，加100ml熱蒸餾水浸泡，使其充分溶脹，在水浴中攪拌溶解；合併兩液，加入配方量的甘油，用氫氧化鈉調節pH5.5～6.5，加蒸餾水至全量，攪勻，分裝，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實施例4鹽酸司他斯汀注射液配方鹽酸司他斯汀2.2g0.25M枸櫞酸鈉緩衝液 500ml注射用水加至1000ml製法稱取配方量的鹽酸司他斯汀，加入配方量的0.25M枸櫞酸緩衝液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調節pH5.5～6.5，加注射用水至全量，用0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，熔封，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實施例5鹽酸司他斯汀口服液配方鹽酸司他斯汀 0.11g 0.22g0.25M富馬酸鈉緩衝液500ml 500ml蛋白糖 1g 1g尼泊金甲酯 0.2g0.2g尼泊金丙酯 0.1g0.1g葡萄香精 1ml 1ml蒸餾水加至 1000ml 1000ml製法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M富馬酸緩衝液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調節pH值為5.0～7.0，加入蒸餾水稀釋至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
實施例6鹽酸司他斯汀口服液配方鹽酸司他斯汀 0.11g0.22g0.25M馬來酸鈉緩衝液500ml500ml蛋白糖 1g 1g尼泊金甲酯 0.2g 0.2g尼泊金丙酯 0.1g 0.1g葡萄香精 1ml 1ml蒸餾水 加至1000ml 1000ml製法稱取配方量的原、輔料加入到配方量的0.25M馬來酸緩衝液中，攪拌使溶解，用氫氧化鈉調節pH值為5.0～7.0，加入蒸餾水稀釋至全量，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，加塞，扎蓋，滅菌(流通蒸汽滅菌，100℃、30min)，即可。
對本發明的注射液進行了血管刺激性和溶血性試驗取家兔3隻，每隻家兔左耳耳緣靜脈注射上述注射液的稀釋液5ml(用生理鹽水稀釋5倍，劑量相當於人用劑量的30倍)，右耳耳緣靜脈注射等體積的生理鹽水，每日一次，共5次。結果顯示多次注射給予實例4的鹽酸司他斯汀注射液對家兔耳緣靜脈無明顯的刺激性，注射鹽酸司他斯汀的耳緣靜脈與注射生理鹽水的耳緣靜脈均未出現明顯的病理變化。
表3注射部位血管病理變化

用心臟取血法從家兔心臟採血10ml，置預先裝有玻璃珠的三角燒瓶中，振搖10分鐘，除去纖維蛋白原，在處理好的血液中加入生理鹽水100ml，混勻，離心5分鐘(2000r/min)，棄去上清液後再加入生理鹽水混勻離心，反覆幾次直至上清液不顯紅色為止。將沉澱的紅細胞用生理鹽水配製成2％的混懸液，分別加入到7隻試管中，每隻試管加2.5ml，而後按下表加入不同體積的葡萄糖注射液和受試藥物(2ml注射液用5％葡萄糖注射液500ml稀釋)，第7隻試管加入蒸餾水造成溶血陽性對照。試管在37℃孵育箱中孵育，每隔15分鐘觀察1次，1小時後每隔1小時觀察1次，共觀察3小時。考察各試管紅細胞有無溶血和凝集現象。
表4注射液溶血試驗配比量表

結果所有試管孵育3小時均未出現溶血現象，結果見表5。
表5注射液溶血試驗結果


「+」部分溶血，「++」全溶血，「-」不溶血本發明實施例樣品的穩定性試驗將實施例1-4製備的樣品，置於溫度25±2℃、RH60±10％條件下，放置12個月。考察溶液的澄明度、含量、有關物質。結果見表6。
表6長期穩定性試驗


本試驗表明鹽酸司他斯汀的溶液製劑在室溫條件下放置12個月，各項指標均沒有發生明顯變化，說明使用本方法可製備相對穩定的鹽酸司他斯汀的溶液製劑。
對根據本發明的製劑藉助實例加以詳細闡述，但不應當將其視為對本發明的限制。
權利要求
1.一種司他斯汀或其鹽的藥物組合物，其中含有有效濃度的司他斯汀或其鹽和至少一種助溶劑；其中所述助溶劑是有機酸或有機酸鹽。
2.權利要求1的組合物，其中所述的有機酸或有機酸鹽選自醋酸、抗壞血酸、枸櫞酸、富馬酸、甘氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、甘氨酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。
3.權利要求1的組合物，其中所述的有機酸或有機酸鹽為枸櫞酸或枸櫞酸鹽、富馬酸或富馬酸鹽、馬來酸或馬來酸鹽。
4.權利要求1的組合物，其中所述的枸櫞酸鹽為枸櫞酸鈉，富馬酸鹽為富馬酸鈉，馬來酸鹽為馬來酸鈉。
5.權利要求1的組合物，其中所述司他斯汀的鹽為鹽酸司他斯汀。
6.權利要求1的組合物，是液體藥物製劑，其中所述的助溶劑在組合物中的濃度為0.05M～1.0M；鹽酸司他斯汀的濃度為0.1-2.2mg/ml。
7.權利要求6的組合物，是任何一種給藥途徑的溶液劑，選自口服液、糖漿、滴鼻劑、噴鼻劑或注射液。
8.權利要求6的組合物，其中所述液體藥物製劑採用的溶劑體系為極性溶劑，包括水、生理鹽水、乙醇或混合極性溶劑。
9.權利要求6的組合物，其中還含有PH調節劑。
10.權利要求6的組合物，其中含有司他斯汀或其鹽至少一種有機酸或有機酸鹽PH調節劑溶劑其中有機酸或有機酸鹽的濃度為0.05M～1.0M；鹽酸司他斯汀的濃度為0.1-2.2mg/ml，PH調節劑調節PH到5-7，溶劑為水。
全文摘要
本發明涉及一種提高鹽酸司他斯汀溶解度的方法，該方法採用有機酸或其鹽作為助溶劑，這些有機酸及其鹽主要是有機羧酸或其鹽，包括富馬酸、馬來酸、枸櫞酸或它們的鹽，同時採用該助溶方法製備了鹽酸司他斯汀的溶液製劑如口服液、糖漿、滴鼻劑、注射液等。
文檔編號A61P37/08GK1887286SQ20061010399
公開日2007年1月3日 申請日期2006年8月7日 優先權日2006年8月7日
發明者郭仲堅, 胡士高, 孫備, 柏俊, 呂凌, 王亞範, 王成法, 郭廷富 申請人:杭州回音必集團霍山製藥有限公司, 安徽省藥物研究所