咪唑[1,2－c]嘧啶基乙酸衍生物的製作方法

2023-09-18 15:37:00

專利名稱：咪唑[1,2－c]嘧啶基乙酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作藥物製劑的活性成分的嘧啶基乙酸衍生物。本發明的嘧啶基乙酸衍生物有CRTH2(G蛋白偶聯的化學引誘劑受體，在Th2細胞上表達)拮抗活性，能夠被用於預防和治療與CRTH2活性相關的疾病，特別是治療過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結膜炎；嗜酸性粒細胞相關的疾病，如Churg-Strauss綜合症和竇炎；嗜鹼性粒細胞相關的疾病，如人和其它哺乳動物的嗜鹼性白血病、慢性風疹和嗜鹼性白細胞增多；和以T淋巴細胞和大量白細胞滲出為特徵的炎症疾病，如牛皮癬、溼疹、炎症性的腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、CPOD(慢性障礙性的肺病)和關節炎。
背景技術：
CRTH2是G蛋白偶聯的化學引誘劑受體，在Th2細胞(Nagata等，J.Immunol.，162，1278-1286，1999)、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞(Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)上表達。
在過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結膜炎中已觀察到Th2-極化(Romagnani S.Immunology Today，18，263-266，1997；Hammad H等，Blood，98，1135-1141，2001)。Th2細胞通過產生Th2細胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13來調節過敏性疾病(Oriss等，J.Immunol.，162，1999-2007，1999；Viola等，Blood，91，2223-2230，1998；Webb等，J.Immunol.，165，108-113，2000；Dumont F.J.，Exp.Opin.Ther.Pat.，12，341-367，2002)。在過敏性疾病中，這些Th2細胞因子直接或間接誘導了效應細胞，如嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞的遷移、激活、觸發和延長的存活(Sanz等，J.Immunol.，160，5637-5645，1998；Pope等，J.Allery Clin.Immunol.，108，594-601，2001；Teran L.M.，Clin.Exp.Allergy，29，287-290，1999)。
PGD2，CRTH2的配基，在過敏性疾病中，是由肥大細胞和其它重要的效應細胞產生的(Nagata等，FEBS Lett.459，195-199，1999；Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)。在人細胞中，PGD2通過CRTH2誘導了Th2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性的遷移和激活(Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001；Gervais等，J.Allergy Clin.Immunol.，108，982-988，2001；Sugimoto等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，305，(1)，347-52，2003)。
因而，抑制CRTH2和PGD2結合的拮抗劑對治療過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結膜炎應該有用。
此外，幾個系列的試驗證據證明了嗜酸性粒細胞在竇炎(Hamilos等，Am.J.Respir.Cell和Mol.Biol.，15，443-450，1996；Fan等，J.Allery.Clin.Immunol.，106，551-558，2000)，和Churg-Strauss綜合症(Coffin等，J.Allergy Clin.Immunol.，101，116-123，1998；Kurosawa等，Allergy，55，785-787，2000)中的作用。在這些病人的組織中，能夠觀察到肥大細胞與嗜酸性粒細胞共定位(Khan等，J.Allergy Clin.Immunol.，106，1096-1101，2000)。這表明肥大細胞產生的PGD2誘導了嗜酸性粒細胞的募集。因而，CRTH2拮抗劑對治療其它的嗜酸性粒細胞相關的疾病，如Churg-Strauss綜合症和竇炎也是有用的。CRTH2拮抗劑對治療某些嗜鹼性粒細胞相關的疾病，如嗜鹼性白血病、慢性風疹和嗜鹼性白細胞增多也是有用的，因為嗜鹼性粒細胞上高表達CRTH2。
A.F.Kluge公開了下式所示的咪唑[1，2-c]嘧啶類似物的合成 式中Ra1代表 (Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(1)，119-21)。
但是，並未公開有CRTH2拮抗活性的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物。
需要開發出具有有效CRTH2拮抗活性，並能夠用於預防和治療與CRTH2活性相關的疾病的化合物。
發明概述本發明將提供具有式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，它的互變異構體形式和立體異構體形式，或其鹽
式中R1代表 式中n代表0到6的整數，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表氫、任選地被C1-6烷基取代的C3-8環烷基、與苯稠合的C3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基在可取代位置任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氰，滷素，硝基，胍基，吡咯基，磺醯胺基，C1-6烷基氨基磺醯基，二(C1-6烷基)氨基磺醯基，苯氧基，苯基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷醯基，C1-6烷醯基氨基，氨基甲醯基，C1-6
烷基氨基甲醯基，二-(C1-6烷基)氨基甲醯基，C1-6烷基磺醯基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷硫基，或與1，3-二氧戊環稠合的芳基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，滷素，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨立的代表C3-8環烷基，或任選地被羧基、C3-8環烷基，氨基甲醯基，C1-6烷基氨基甲醯基，芳基取代的C1-6烷基氨基甲醯基，C1-6烷基氨基甲醯基，二(C1-6烷基)-氨基甲醯基，C3-8環烷基氨基甲醯基，C3-8雜環羰基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 或 式中q代表1到3的整數，R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲醯基，
Xa代表-O-、-S-、或-N(R3d)-，其中，R3d代表氫或C1-6烷基；和R4代表氫或C1-6烷基。
在一個具體實施方案中，具有式(I)的化合物是滿足下列條件的化合物R1代表 或 式中n代表0到2的整數，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表任選地被C1-6烷基取代的C3-8環烷基，與苯稠合的C3-8環烷基，選自苯基和萘基的芳基，或選自吲哚基、喹啉基、苯並呋喃基、呋喃基和吡啶基的雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基在可取代的位置任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氰，滷素，硝基，吡咯基，磺醯胺基，C1-6烷基氨基磺醯基，二(C1-6烷基)氨基磺醯基，苯氧基，苯基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷醯基氨基，氨基甲醯基，C1-6烷基氨基甲醯基，二(C1-6烷基)氨基甲醯基，C1-6烷基磺醯基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷硫基；和R2代表氫。
在另一個具體的實施方案中，具有式(I)的化合物是滿足下列條件的化合物R3代表氫，滷素，任選地被單-、二-、三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、三-滷素取代的C1-6烷氧基， 其中，R3a和R3b獨立的代表任選地被羧基、C3-8環烷基、氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、二(C1-6烷基)氨基甲醯基、C3-8環烷基氨基甲醯基、C3-8雜環羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲醯基，Xa代表-O-、-S-、或-N(R3d)-，式中，R3d代表C1-6烷基。
在另一個具體的實施方案中，具有式(I-i)的化合物是
式中R1代表 或 式中n代表0到2的整數，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯並呋喃基、呋喃基、或吡啶基，其中所述苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯並呋喃基、呋喃基和吡啶基在可取代位置任選地被一個或兩個取代基取代，這些取代基選自氰，滷素，硝基，苯氧基，苯基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6
烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷硫基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，滷素，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨立的代表C3-8環烷基，或任選地被C3-8環烷基、氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、苯基取代的C1-6烷基氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、二(C1-6烷基)氨基甲醯基、C3-8環烷基氨基甲醯基、C3-8雜環羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 或 R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲醯基；和R4代表氫或甲基。
優選的化合物是具有式(I)且式中的R2代表氫的化合物。
優選的化合物是滿足下列條件的具有式(I)的化合物式中R3代表氫和滷素，優選氯。
優選的化合物是滿足下列條件的具有式(I)的化合物式中R4代表氫。
優選的化合物是滿足下列條件的具有式(I)的化合物式中R4代表一種下列基團 本發明的優選化合物如下[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(7-氯-5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；{7-氯-5-[4-(2-萘甲醯基氨基)苄基]咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基}乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；和上述化合物的互變異構體和立體異構體形式，和它們的鹽。
式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物顯示了極好的CRTH2的拮抗活性，因而它們特別適合預防和治療與CRTH2活性相關的疾病。
更特別地，式(I)和(I-i)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物對治療或預防過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎、和過敏性結膜炎有效。
式(I)和(I-i)的化合物對治療或預防如Churg-Strauss綜合症、竇炎、嗜鹼性白血病、慢性風疹和嗜鹼性白細胞增多這樣的疾病也是有用的，因為這些疾病也與CRTH2的活性相關。
而且，本發明提供了藥物，該藥物包括一種如上所述的化合物，和任選的藥學上可接受的賦形劑。
烷基本身以及在烷氧基、烷醯基、烷氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷醯基氨基中的「烷」和「烷基」是指線性或分支的烷基自由基，其通常含有1到6個碳原子，優選1到4個碳原子，最優選1到3個碳原子，說明性和優選的代表是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基說明性和優選的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷醯基說明性和優選的例子是乙醯基和丙醯基。
烷基氨基是指含有一個或兩個(獨立地選擇)烷基取代基的烷基氨基自由基，其說明性和優選的例子是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷基氨基羰基或烷基氨基甲醯基是指含有一個或兩個(獨立地選擇)烷基取代基的烷基氨基羰基自由基，說明性的和優選的例子是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基-羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-異丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
烷基氨基磺醯基是指含有一個或兩個(獨立地選擇)烷基取代基的烷基氨基磺醯基自由基，說明性的和優選的例子是甲基氨基磺醯基、乙基氨基磺醯基、正丙基氨基磺醯基、異丙基氨基磺醯基、叔丁基氨基磺醯基、正戊基氨基磺醯基、正己基-氨基磺醯基、N，N-二甲基氨基磺醯基、N，N-二乙基氨基磺醯基、N-乙基-N-甲基氨基磺醯基、N-甲基-N-正丙基氨基磺醯基、N-異丙基-N-正丙基氨基磺醯基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺醯基、N-乙基-N-正戊基氨基磺醯基和N-正己基-N-甲基氨基磺醯基。
烷基磺醯基氨基說明性的和優選的例子是甲基磺醯基氨基、乙基磺醯基氨基、正丙基磺醯基氨基、異丙基磺醯基氨基、叔丁基-磺醯基氨基、正戊基磺醯基氨基和正己基磺醯基氨基。
烷氧基羰基說明性和優選的例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。烷氧基羰基氨基說明性和優選的例子是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基和正己氧基羰基氨基。
烷醯基氨基說明性和優選的例子是乙醯基氨基和乙基羰基氨基。
環烷基本身和在環烷基氨基和環烷基羰基中是指通常含有3到8個碳原子，優選5到7個碳原子的環烷基基團，說明性和優選的例子是環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
環烷基氨基是指含有一或兩個(獨立地選擇)環烷基取代基的環烷基氨基自由基，說明性和優選的例子是環丙基氨基、環丁基氨基、環戊基氨基、環己基氨基和環庚基氨基。
環烷基羰基說明性和優選的例子是環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基和環庚基羰基。
芳基本身和在芳基氨基和芳基羰基中是指通常含有6到14個碳原子的單到三環的芳香族碳環自由基，說明性和優選的例子是苯基、萘基和菲基。
芳基氨基是指含有一或兩個(獨立地選擇)芳基取代基的芳基氨基自由基，說明性和優選的例子是苯基氨基、二苯基氨基和萘基氨基。
芳基羰基說明性和優選的例子是苯基羰基和萘基羰基。
雜芳基本身和在雜芳基氨基和雜芳基羰基中是指通常含有5到10個，優選5到6個環原子和最多5個，優選最多4個雜原子的芳香族的單-或二環自由基，所述雜原子選自S、O和N。說明性和優選的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、喹啉基、異喹啉基。
雜芳基氨基是指含有一或兩個(獨立地選擇)雜芳基取代基的雜芳基氨基自由基，說明性和優選的例子是噻吩基氨基、呋喃基氨基、吡咯基氨基、噻唑基氨基、唑基氨基、咪唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基、噠嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、苯並呋喃基氨基、苯並苯硫基氨基、喹啉基氨基、異喹啉基氨基。
雜芳基羰基說明性和優選的例子是噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯並呋喃基羰基、苯並苯硫基羰基、喹啉基羰基、異喹啉基羰基。
雜環本身和在雜環羰基中是指通常含有4到10個，優選5到8個環原子，和最多3個，優選最多2個雜原子的非芳香族的單環或多環，優選單-或二環的雜環自由基，所述雜原子和/或雜基團選自N、O、S、SO和SO2。雜環自由基可以是飽和的或部分不飽和的。優選的是最多2個雜原子的5到8元單環飽和雜環自由基，所述雜原子選自O、N和S，例如，說明性和優選的四氫呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、全氫化氮雜庚烷基。
雜環羰基說明性和優選的例子是四氫呋喃-2-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶羰基、嗎啉羰基、全氫化氮雜庚烷基。
發明的具體實施方案本發明的具有式(I)的化合物可以但不限於通過組合各種已知的方法來製備。在某些具體的實施方案中，用作起始材料或中間體的化合物的一個或多個取代基，如氨基基團、羧基基團和羥基基團有利地被本領域公知的保護基團保護起來。該保護基團的例子在Greene和Wuts所著的，紐約JohnWiley and Sons出版社1999年出版的《Protective Groups in OrganicSynthesis(第三版)》中有描述。
本發明的具有式(I)的化合物可以但不限於通過如下方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、[G]、[H]或[I}來製備。

具有式(I-a)的化合物(所述的R3和R4和上述定義完全一樣，而R1a是 或 n和Y和上述定義完全一致)可以用如下的兩步法來製備。
在步驟A-1中，具有式(IV)的化合物(R1a、R3和R4和上述定義完全一樣，而Z1是C1-6烷基、苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基)可以通過具有式(II)的化合物(R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(III)的化合物(其中，R1a和上述定義完全一樣，L1代表離去基團，包括例如滷原子，如氯、溴、碘原子；唑如咪唑、三唑，和羥基)進行化學反應來製備。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環乙烷(dioxane)、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞碸如二甲基亞碸(DMSO)；和其它的溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
上述反應有利地在存在鹼的條件下進行，所述的鹼包括，例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二異基苯胺、和其它的鹼。
具有式(III)的化合物中的L1(其中，R1a是 或 式中，n和Y和上述定義完全一樣)代表羥基；具有式(IV)的化合物(其中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣，和R1a是 或 式中，n和Y和上述定義完全一樣)能夠通過使用偶聯劑使具有式(II)的化合物(其中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(III)的化合物進行化學反應來製備，所述偶聯劑包括，例如，碳二醯亞胺如N，N-二環己基碳二醯亞胺和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二醯亞胺；苯並三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-膦六氟磷酸鹽(PyBOP)；二聯苯磷醯基疊氮化物。N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑一水合物(HOBt)等可以用作反應的加速劑。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞碸如二甲基亞碸(DMSO)；和其它的溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟A-2中，具有式(I-a)的化合物(其中，R1a、R3和R4和上述定義完全一致)能夠通過去除具有式(IV)的化合物(此處R1a、R3、R4和Z1和上面定義的完全一致)的保護基團Z1來製備。
去除保護基團Z1可以通過使用鹼或酸來進行，所述鹼包括，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀，所述酸包括，例如HCl、HBr、三氟乙酸和BBr3。當Z1是苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基時，去保護也可以使用催化劑通過氫化作用來進行，所述催化劑包括，例如碳載鈀和氫氧化鈀。另外，當Z1是4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基時，去保護也可以通過使用試劑如硝酸銨鈰(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯並苯醌(DDQ)來進行。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞碸如二甲基亞碸(DMSO)；醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
具有式(III)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。
具有式(I-b)的化合物(R3和R4和上述定義完全一樣，Z2是 或 式中，n和Y和上述定義完全一樣)能夠通過下面的兩步法來製備。
在步驟B-1中，具有式(VI)的化合物(R3、R4、Z1和Z2和上述定義完全一樣)能夠通過使用還原劑，如三乙醯氧基硼氫化鈉使具有式(II)的化合物(R3、R4、和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(V)(Z2和上述定義完全一樣)的化合物進行反應來製備。
上述反應有利地可以在酸如乙酸或鹽酸，或脫水劑如分子篩存在的條件下進行。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如1，2-二氯乙烷，醚如二乙基醚、異丙基醚、二氧雜環乙烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯，和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟B-2中，具有式(I-b)的化合物(其中，R3、R4和Z2和上述定義一樣)能夠通過去除具有式(VI)的化合物(其中，R3、R4、Z1和Z2和上述定義完全一樣)的保護基Z1來製備，其方式和製備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類似。
具有式(V)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。
具有式(1-c)的化合物(n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過，例如，如下的兩步法來製備。
在步驟C-1中，具有式(VIII)的化合物(n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過具有式(II)的化合物(R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(VII)的化合物(n和Y和上述定義完全一樣)進行化學反應來製備。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞碸如二甲基亞碸(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟C-2中，具有式(I-c)的化合物(其中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過去除具有式(VIII)的化合物(其中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)的化合物的保護基團Z1來製備，其方式和製備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類似。
具有式(VII)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。

具有式(I-d)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過，例如，如下的兩步法來製備。
在步驟D-1中，具有式(X)的化合物(式中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(IX)的化合物(式中，n和Y和上述定義完全一樣，L2代表離去基團，包括，例如滷原子，如氯和溴)進行化學反應來製備。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞碸如二甲基亞碸(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟C-2中，具有式(I-d)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過去除具有式(VIII)的化合物(式中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)的保護基團Z1來製備，其方式和製備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類似。
具有式(IX)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。
具有式(I-e)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-)能夠通過，例如，如下的兩步法來製備。
在步驟E-1中，具有式(XII)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)、具有式(XI)的化合物(式中，n、Q1和Y和上述定義完全一樣)和試劑進行化學反應來製備，所述試劑包括，例如，芳基甲酸酯衍生物如苯氯甲酸酯；氯碳醯基衍生物如光氣、二光氣、三光氣；碳醯基二唑衍生物如1，1-碳醯基二醯亞胺唑(CDI)、和1，1′-碳醯基二(1，2，4-三唑)(CDT)等。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
上述反應有利地可以在鹼存在下的條件下進行，所述的鹼包括，例如，有機胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、4-二甲基胺嘧啶等。
在步驟E-2中，具有式(I-e)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過去除具有式(XII)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)的保護基團Z1來製備，其方式和製備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類似。
具有式(XI)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。

具有式(I-f)的化合物(式中，R1和R4和上述定義完全一樣)能夠通過如下程序來製備。
在步驟F-1中，具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過具有式(II-a)(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)的化合物的反應來製備，其方法類似於步驟A-1、B-1、C-1、D-1和E-1中描述的方法。
在步驟F-2中，具有式(XIV)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠在鹼如乙酸鉀存在的條件下，通過使用催化劑氫化來還原具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)來製備。所述催化劑包括，例如碳載鈀、碳載鉑。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟F-3中，具有式(I-f)的化合物(式中，R1和R4和上述定義完全一樣)能夠通過去除具有式(XIV)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)的保護基團Z1的方式製備，其方法和步驟A-2中製備具有式(I-a)的化合物的方法類似。
具有式(I-g)的化合物(式中，R1和R4和上述定義完全一樣，R3′的定義和上述R3的定義完全一樣，但要排除氫和滷素)能夠通過如下程序來製備。
在步驟G-1中，具有式(XVI)的化合物(式中，R1、R3』、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過使具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(XV)的化合物(式中，R3′和上述定義完全一樣)進行化學反應來製備。
上述反應可以在沒有溶劑的情況下進行，也可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙基醚、二氧雜環乙烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)和N-甲基-吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞碸如二甲基亞碸(DMSO)；和其它的溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
上述反應有利地可以在鹼存在的條件下進行，所述的鹼包括，例如，有機胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺等。
在步驟G-2中，具有式(I-g)的化合物(式中，R1、R3和R4和上述定義完全一樣)能夠通過去除具有式(XVI)(式中，R1、R3』、R4和Z1和上述定義完全一樣)的化合物的保護基團Z1方法來製備，其方法和製備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類似。

具有式(I-h)的化合物(R3和R4和上述定義完全一樣，R1a代表 式中，n和Y和上述定義完全一樣，Z3代表氫或C1-5烷基)也能夠通過如下程序製備。
在步驟H-1中，具有式(XVIII)的化合物(式中，R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)能夠通過使具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(XVII)的化合物(Z3和上述定義完全一樣)進行化學反應來製備，其方法和製備具有式(VI)的化合物的步驟B-1中描述的方法類似。
在步驟H-2中，具有式(XIX)的化合物(其中，R1a、R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)能夠通過使具有式(XVIII)的化合物(其中，R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)和具有式(III)的化合物(其中，R1a和L1和上述定義完全一樣)進行化學反應來製備，其方法和製備具有式(IV)的化合物的步驟A-1中描述的方法類似。
在步驟H-3中，具有式(I-h)(式中，R1a、R3、R4和Z3和上述定義完全一樣)的化合物能夠通過去除具有式(XIX)(式中，R1a、R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)的化合物的保護基團Z1的方法來製備，其方法和製備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2中描述的方法類似。
具有式(XVII)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。
具有式(I)的化合物(式中，R1、R2、R3和R4和上述定義完全一樣)能夠通過如下程序來製備。
在步驟I-1中，具有式(XXII)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過使具有式(XX)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(XXI)的化合物進行化學反應來製備。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞碸如二甲亞碸(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
上述反應有利地可以在鹼存在的條件下進行，所述的鹼包括，例如，有機胺如三乙基胺和N，N-二異丙基乙胺，和其它鹼。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟I-2中，具有式(XXHI)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過具有式(XXII)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)的化學反應來製備。
上述反應能夠在試劑存在的情況下進行，所述試劑包括，例如，酸如鹽酸和三氟乙酸、無水三氟乙酐或POCl3等。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟I-3中，具有式(I)(式中，R1、R2、R3和R4和上述定義完全一樣)的化合物能夠通過去除具有式(XXIII)(式中，R1、R2、R3和R4和上述定義完全一樣)的化合物的保護基團Z1的方法來製備，其方法與製備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2中描述的方法類似。
具有式(XX)和(XXI)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。
起始化合物的製備 具有式(II-c)的化合物(式中，R3′、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠，例如，通過如下兩步法來製備。
在步驟i-1中，具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(XV)的化合物(式中，R3』和上述定義完全一樣)反應生成具有式(XXV)的化合物(式中，R3』，R4和Z1和上述定義完全一樣)。
上述反應可以在沒有溶劑的條件下進行，也可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞碸如二甲亞碸(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
上述反應有利地可以在鹼存在的條件下進行，所述的鹼包括，例如，有機胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺和其它的鹼。
在步驟i-2中，具有式(II-c)的化合物(式中，R3』、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠在酸存在的條件下，通過使用試劑還原具有式(XXV)的化合物(R3』、R4和Z1和上述定義完全一樣)的硝基基團來製備，所用試劑包括，例如，金屬如鋅和鐵；所述酸包括，例如，鹽酸和乙酸和氯化亞錫；或通過使用催化劑進行氫化來製備，所述催化劑包括，例如，碳載鈀、碳載鉑。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
具有式(II-a)的化合物(R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過還原式(XXIV)的化合物(R4和Z1和上述定義完全一樣)的硝基基團來製備，其方法和製備有式(II-c)的化合物的步驟i-2中描述的類似，如步驟i-3所示。
具有式(II-b)的化合物(式中，R4和Z1和上面定義的一樣)能夠在鹼如醋酸鉀存在的條件下，通過使用催化劑氫化的方法還原式(XXIV)的化合物(R4和Z1和上面定義的一樣)的氯基團和硝基基團的方法來製備，所述催化劑包括，例如，碳載鈀催化劑，碳載鉑催化劑，該過程顯示在步驟i-4中。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
具有式(XXIV)的化合物的製備 具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上面定義的一樣)能夠通過，例如，如下程序來製備。
在步驟ii-1中，有式(XXVII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(XXI)的化合物的化學反應製備，其方法和製備具有式(XXII)的化合物的步驟I-1中描述的類似。
在步驟ii-2中，具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過具有式(XXVII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)的反應製備，其方法和製備有式(XXIII)的化合物的步驟I-2中描述的類似。
具有式(XXVI)的化合物的製備 具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上面描述的一樣)能夠通過，例如，如下程序來製備。
在步驟iii-1，有式(XXVIII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過有式(XXIX)的化合物(式中，R4和上述定義完全一樣)和有式(XXX)的化合物(式中，Z1和上述定義完全一樣，Z4是C1-6烷基)的反應來製備。
上述反應有利地可以在鹼如甲醇鈉存在的條件下進行。
上述反應可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約0℃到180℃，優選大約20℃到100℃。反應通常進行30分鐘到24小時，優選1到12小時。
在步驟iii-2中，具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過，例如，具有式(XXVIII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)與合適的滷化試劑進行化學反應來製備，所述的滷化試劑包括，例如，POCl3、PCl5等。
上述反應可以在沒有溶劑的情況下進行，也可以在溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，滷代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，芳香族碳氫化合物如苯、甲苯和二甲苯，和其它溶劑。任選地，還可以從上面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
上述反應有利地可以在鹼存在的條件下進行，所述的鹼包括，例如，嘧啶、三乙基胺和N，N-二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、二乙基苯胺和其它的鹼。
任選地，反應溫度可以根據將要進行反應的化合物來設定。該反應溫度通常為，但不限於，大約40℃到200℃，優選大約20℃到180℃。反應通常進行30分鐘到48小時，優選2到12小時。
具有式(XXIX)的化合物可以購買獲得，或通過常規方法合成。
式(I)的化合物的典型鹽包括通過將本發明的化合物與無機或有機酸、有機或無機鹼反應而製備的鹽。這種鹽被分別稱作酸式加成鹽和鹼式加成鹽。
形成酸式加成鹽的酸包括無機酸，例如但不限於硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等；和有機酸，例如但不限於對甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
鹼式加成鹽包括源自無機鹼和有機鹼的鹽，該無機鹼例如但不限於氫氧化銨、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽等；有機鹼例如但不限於乙醇胺、三乙基胺、三(羥甲基)氨基甲烷等。無機鹼的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
本發明的化合物或其鹽(取決於其取代基)可以經修飾形成低級烷基酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶劑化物。這些酯、水合物和溶劑化物也包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以以口服的形式給藥，例如但不限於普通片劑和腸溶片、膠囊、藥丸、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿劑、固態和液態氣霧劑和乳劑。它們也可以以腸胃外的形式給藥，例如但不限於藥學領域的普通人熟知的靜脈內、腹膜腔內、皮下和肌肉內等形式。本發明的化合物可以通過局部使用合適的鼻內賦形劑或通過透皮途徑，使用本領域的普通技術人員所熟知的皮膚遞送系統而以鼻內的形式給藥。
使用本發明的化合物的劑量方案由本領域的普通技術人員根據各種因素來選擇，所述因素包括但不限於年齡、體重、性別和接受者的體格狀況、需要治療的疾病的嚴重程度、給藥的途徑、接受者的代謝水平和排洩功能、採用的劑量形式、採用的具體化合物和其鹽。
本發明的化合物優選在給藥之前與一種或多種藥學上可接受的賦形劑一起配製。賦形劑是惰性物質，例如但不限於載體、稀釋液、調味劑、甜味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、藥片崩解劑和膠囊材料。
本發明的另一個具體實施方案是藥物製劑，該製劑包括本發明的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑可以與該製劑中的其它成分相容且對其接受者無害。本發明的藥物製劑通過將治療有效量的本發明的化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合來製備。在製備本發明的組合物過程中，所述活性成分可以與稀釋劑混合、或被封閉在載體內，該載體可以是膠囊、小袋、包裝紙或其它容器。該載體可以用作稀釋劑，可以是用作運載體的固體、半固體或液體材料；或是藥片、藥丸、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑、藥膏(例如含有最多10％重量的活性化合物)、軟和硬的凝膠膠囊、栓劑、無菌的注射溶液和無菌的包裝粉劑。
對於口服給藥，所述活性成分可以與口服的、非毒性的藥學上可接受的載體組合，該載體例如不限於乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸鈉、甘露醇、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、甲基纖維素等；任選地還可以與崩解劑、結合劑、潤滑劑組合，該崩解劑例如但不限於玉米、澱粉、甲基纖維素、瓊脂潤土、黃原膠、褐藻酸等；結合劑例如不限於凝膠、天然食糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成橡膠、阿拉伯樹膠、膠黃芪、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等；潤滑劑例如但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石等。
在粉劑形式中，所述載體可以是與細碎的活性成分混合的細碎的固體。該活性成分可以以合適的比例與具有結合屬性的載體混合，並壓成希望的形狀和大小，從而形成片劑。所述粉劑和片劑優選含有1％到99％重量的活性成分，該活性成分是本發明的新組合物。合適的固體載體是羧甲基纖維素鎂、低熔點的蜂蠟和可可油。
無菌的液體製劑包括懸浮液、乳狀液、糖漿和酏劑。所述活性成分能夠溶解或懸浮在藥學上可接受的載體中，例如無菌水、無菌有機溶劑、或無菌水和無菌有機溶劑的混合物。
所述活性成分也可以溶解在合適的有機溶劑中，例如，丙二醇水溶液。其它的組合物可以通過將細碎的活性成分分散在澱粉水溶液或羧甲基纖維素溶液或合適的油中來製備。
上述製劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的物理分散單元，適於向人體和其它哺乳動物體給藥。單位劑型可以是膠囊或藥片，或是很多膠囊或藥片。「單位劑量」是本發明的活性化合物的預定量，經過計算使其與一種或多種賦形劑組合能產生理想的治療效果。根據所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在約0.1到約1000毫克或更多之間進行變化或調整。
為了達到所述效果，本發明化合物的典型口服劑量為約1毫克/千克/天到約10毫克/千克/天。本發明的化合物可以一天服用一次，或將整個日劑量分成幾次服用，每天兩、三或更多次。如果是通過透皮形式遞送藥物，則給藥是連續的。
實施例本發明將以實施例的形式進行描述，但這並不意味著限定本發明的邊界和範圍。
在如下實施例中，如果沒有特別表明，所有的定量數據都是指重量百分比。
質譜數據是使用電噴霧(ES)離子化技術(微型質譜平臺LC)獲得的。熔點未經糾正。在測定液體色譜-質譜光譜學(LC-MS)數據時，使用Shimadzuphenomenex ODS柱(4.6毫米直徑×30釐米)，用乙氰-水的混合物(9∶1到1∶9)衝刷，流速為1毫升/分鐘，在微型質譜平臺LC上記錄數據。在預先塗布的矽膠平板(Merck矽膠60F-254)上進行TLC。所有的柱色譜分離都使用矽膠(WAKO-膠C-200(75-150微米))。所有的化學製品都是試劑等級的，購自Sigma-Aldrich、英國的Wako純化學工業有限公司、Tokyo kasei kogyo有限公司、Nacalai tesque公司，Watanabe化學工業有限公司、Maybridge上市公司、Lancaster有限公司、德國的Merck KgaA、Kanto化學試劑有限公司。
使用Bruker DRX-300(300MHZ測定1H)波普儀或Brucker 500UltrashieledTM(500MHZ測定1H)記錄1HNMR波譜。以四甲基矽烷作為0ppm時的內標物質，以百萬分之一(ppm)記錄化學性的遷移。耦合常數(J)是以赫茲的形式給出的，縮寫s、d、t、q、m、和br分別指單(譜)線、雙重線、三重線、四重線、多重線、和廣譜線。質譜的測定由MAT95完的(Finnigan MAT)。
所有的起始材料都購買獲得或使用文獻所述的方法製得。
通過下列分析試驗和藥理學試驗檢測本發明的化合物的效果。
實施例1[製備人的CRTH2轉染的L1.2細胞系]用基因特異性引物將人的CRTH2cDNA從人的嗜酸性粒細胞cDNA中擴增出來，所述引物含有可克隆入pEAK(Edge生物系統)載體的限制性酶切位點。將人的CRTH2的cDNA克隆到哺乳動物表達載體pEAK中。使用電轉儀(Gene Pulser II，Biorad)，參數為250V/1,000uF，將這種表達質粒(40微克)轉染進L1.2細胞中，細胞密度為1×107個細胞/500微升。轉染一天後，將嘌啉黴素(1ug/ml，sigma)加入到細胞培養皿中。轉染兩周後，挑出生長細胞作進一步培養。
(試驗1)Ca2+上樣緩衝液如下配置將5微升Fluo-3AM(2mM DMSO溶液，終濃度為1微摩爾，Molecule Probe)和10微升Pluronic F-127(Molecule Probe)混合，然後將混合液在10毫升Ca2+測試緩衝液中(20mM HEPES PH7.6，0.1％BSA，1mM羧苯磺丙胺，Hanks』溶液)稀釋。用PBS洗實施例1中製備的CRTH2轉染細胞，並將細胞以1×107個/毫升的密度重懸於Ca2+上樣緩衝液中，室溫溫育60分鐘。溫育後，洗滌細胞並將其重懸於Ca2+測試緩衝液中，然後將其以每孔2×105個細胞分散到透明底96孔板(#3631，Costar)中。室溫下將細胞與不同濃度的測試化合物一起溫育5分鐘。在FDSS6000，一種Ca2+測量儀(hamamatsu Photonics，Hamamatsu，日本)上測量發射的480nm螢光。轉染子表現出濃度依賴的PGD2誘導的Ca2+運動。
(試驗2)用PBS洗滌CRTH2轉染子一次，並將其重懸於結合緩衝液(50mMTris-HCl，PH7.4，40mM MgCl2，0.1％BSA，0.1％NaN3)中。然後將100微升細胞懸浮液(2×105個細胞)，[3H]-標記的PGD2，和各種濃度的測試化合物在96孔U-型底的聚丙烯平板中混合，室溫溫育60分鐘以發生結合。溫育後，將細胞懸浮液轉到過濾平板(#MAFB，Millipore)中，並用結合緩衝液洗滌三次。向過濾平板中加入閃爍材料，用TopCount(Packard)，一種閃爍計數器測定過濾器上殘留的放射性。非特異性結合通過下列方法測定在存在1微摩爾未標記PGD2的條件下，溫育細胞懸浮液和[3H]標記的PGD2。嘌呤黴素抗性的L1.2轉染子高親和(KD＝6.3nM)地與[3H]標記的PGD2結合。
(試驗3)
人多形核白細胞用如下方法分離將健康的獻血者的靜脈血加入到單核細胞-多形核白細胞分離培養基(ICN生物醫藥有限公司)中使其肝素化，室溫下以400g離心30分鐘。離心後，用抗CD16偶聯的磁珠(Miltenyi BiotechGmbH)通過CD16陰性篩選從下層多形核白細胞中純化出嗜酸性粒細胞。
用PBS洗滌人嗜酸性粒細胞，並將其重懸於趨化緩衝液(20mM HEPES，PH7.6，0.1％BSA，Hanks』溶液)中，密度為6×106細胞/毫升。然後將50微升細胞懸浮液(3×105細胞/孔)分散到96孔趨化小室(直徑＝5微米，#106-5，Neuro Probe)的上部小室中，將30微升配基溶液(PGD2，終濃度為1nM)分散到下部小室中。細胞與不同濃度的測試化合物在37℃下預溫育10分鐘。然後，在37℃、5％CO2的潮溼培養箱中進行趨化2小時。用FACScan(Becton-Dickinson)計數遷移到下部小室中的細胞數目。
(試驗4)人單核細胞用如下方法分離將健康的獻血者的靜脈血加入到單核細胞-多形核白細胞分離培養基(ICN生物醫藥有限公司)中使其肝素化，室溫下以400g的速度離心30分鐘。離心後，使用CD4+T細胞分離試劑盒從單核細胞中純化出CD4+淋巴細胞。
用PBS洗滌人CD4+T淋巴細胞，並將其重懸在趨化緩衝液中(20mMHEPES，PH7.6，0.1％BSA，Hanks』溶液)，密度為6×106細胞/毫升。然後將50微升細胞懸浮液(3×105細胞/孔)分散到96孔趨化小室(直徑＝3微米，#106-3，Neuro Probe)的上部小室中，將30微升配基溶液(PGD2，終濃度為10nM)分散到下部小室中。細胞與不同濃度的測試化合物在37℃下預溫育10分鐘。然後，在37℃、5％CO2的潮溼培養箱中進行趨化4小時。用FACScan(Becton-Dickinson)計數遷移到下部小室中的細胞數目。
試驗1中的試驗結果顯示在下面的實施例和實施例的列表中。所述數據與固相合成的化合物相對應，因而與約40到90％的純度水平相對應。因為實際的原因，將所述化合物分成如下4個活性等級IC50＝A(＜或＝)10nM＜B(＜或＝)100nM＜C(＜或＝)500nM＜D在上面描述的試驗2、3和4中，本發明的化合物也顯示出極好的選擇性和強活性。
在下面的部分中，熔點中使用的Z表示溶解，除非特別說明，所有的無機酸和鹼都是水溶液。洗提液的濃度表示為體積/體積百分比。
化合物的製備[4，6-二氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯 將4-硝基苯乙腈(81.07g，500mmol)懸浮於EtOH中(300mL)，並向其中加入二氧雜環乙烷(300mL)。當所有的固體都溶解後，將乾燥的HCl氣體通過反應混合物冒泡一小時，然後在室溫下攪拌15小時。再加入Et2O，並通過抽吸收集分離的固體，然後用Et2O清洗固體。將這種中間體溶解在NH3飽和的EtOH中，然後將獲得的溶液在室溫下攪拌14小時。在真空中移除過剩的溶劑，生成2-(4-硝基苯)乙脒氯化物(73.65g，68％產率)的白色粉末。
在室溫下將NaOMe(38.82g，718.42mmol)加入到1，1，2-三羧酸乙酯(3.51mL，15.30mmol)和2-(4-硝基苯)-乙脒氯化物(46.95g，217.72mmol)的混合物的無水甲醇(300mL)溶液中，然後將得到的懸浮液回流16小時。當冷卻到室溫後，將反應混合物冷卻到0℃，用6N HCl酸化，通過抽吸收集分離的固體，並用冷水清洗。在45℃、高真空的條件下，將分離的固體乾燥6小時，得到[4，6-二羥基-2-(4-硝基苄基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(56.48g，81％產率)的淺白色的粉末。
在室溫、氬氣下將N，N-二甲基苯胺(8.17mL，64.44mmol)加入到[4，6-二羥基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.12g，12.89mmol)的POCl3(24mL)懸浮液中，將得到的暗黑懸浮液加熱回流16小時。當冷卻到室溫後，將過量的POCl3蒸發掉，殘餘的暗黑殘餘物溶解在EtOAc中。然後依次用飽和NaHCO3、水、和生理鹽水洗滌這種有機層，在無水的MgSO4上乾燥，在真空中過濾並濃縮有機層。將獲得的粗製品溶解在CH2Cl2中，通過一段短的矽膠柱從而得到純的[4，6-二氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.98g，65％產率)的白色粉末。
嘧啶-8-基]乙酸甲酯 將[4，6-二氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.0g，5.6mmol)，氨基乙縮醛二甲醇(0.68g，6.5mmol)和二異丙基乙胺(1.5mL，8.4mmol)混合物的1，4-二氧雜環乙烷(50mL)溶液在80℃下攪拌2小時。在減壓的條件下濃縮混合物。用乙酸乙酯抽提殘餘物。用NaHCO3水溶液和生理鹽水清洗抽提物，並在硫酸鈉上乾燥，而後在減壓的條件下過濾、濃縮。該粗製品用製備性MPLC(矽膠，己烷乙酸乙酯，2/1)純化，最終得到[4-氯-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]-乙酸甲酯(1.89g，79％)的灰色固體。
在室溫下用50％三氟乙酸/二氯甲烷(5mL)將[4-氯-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(100mg，0.19mmol)處理過夜。將混合物倒入水中，並用二氯甲烷抽提。用NaHCO3水溶液和生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鎂上乾燥，在減壓的條件下過濾和濃縮。將該粗製品溶解於二氯甲烷中(5mL)。將三氟乙酸酸酐(0.053mL，0.38mmol)加入到該溶液中。室溫下將上述混合物攪拌3小時。而後將混合物倒入水中，並用二氯甲烷抽提。再用NaHCO3水溶液和生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鎂上乾燥，在減壓的條件下過濾和濃縮。該粗製品用製備性的TLC(矽膠，氯仿∶乙醇，19/1)純化，最終得到[7-氯-5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(22mg，25％)的無色薄膜。
嘧啶-8-基]乙酸甲酯 將[7-氯-5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.383g，1.06mmol)和SnCl2·2H2O(1.44g，6.37mmol)的混合物的EtOH(5mL)溶液在回流溫度下加熱一小時。當冷卻到室溫後，將反應混合物倒入到飽和的NaHCO3水溶液和EtOAc中，用硅藻土的墊子過濾得到的白色懸浮液。分離出水層，並用EtOAc抽提。將有機抽提物合併，並用生理生理鹽水清洗，而後用無水的MgSO4乾燥，在真空條件下過濾和濃縮，最終得到[7-氯-5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.322g，92％)。
實施例1-1[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸 將N，N-二異丙基乙基氨(0.127mL，0.73mmol)加入到[7-氯-5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.081g，0.243mmol)、3，4-二氯苯甲酸(0.070g，0.365mmol)和WSCI(0.070g，0.365mmol)的混合物的CH2Cl2(5mL)溶液中。在室溫下攪拌20小時後，減壓濃縮反應混合物，得到以厚油形式存在的粗製品，該粗製品可以通過矽膠色譜純化，並用30％的EtOAc的CHCl3溶液洗提，從而得到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]-氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯的白色固體(0.100g，82％)。
將6N HCl水溶液(0.5mL)加入到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.100g，0.199mmol)的二氧雜環乙烷溶液(1.00mL)中，並加熱到100℃維持22小時。當冷卻到室溫後，在減壓下除去揮發物得到懸浮於水中的沉澱，通過抽吸收集該沉澱，用水和二乙醚清洗，在高真空的條件下乾燥，最終得到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸的白色粉末(0.020g，20％)。
1H-NMR(500MHZ，DMSO-d6)δ3.96(s，2H)，4.52(s，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，10.48(s，1H)，12.71(br s，1H)熔點201Z℃分子量 488.85質譜測量489體外活性等級B。
與實施例1-1所描述的方式相似，表1中列出了合成的實施例1-2到1-5的化合物。
表1
嘧啶-8-基]乙酸甲酯
在氫氣下(0.4Mpa)，將[7-氯-5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(150mg，0.42mmol)和Pd/C(溼的，45mg)的混合物的甲醇(10mL)-THF(5mL)溶液攪拌2天。用硅藻土通過過濾除去Pd/C之後，真空濃縮濾出液。粗製品用製備性TLC(矽膠，氯仿甲醇，95/5，0.1％三乙基胺)純化，得到[5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(16mg，13％)的淡黃色固體。
實施例2-1[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸 在室溫下，將[5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(17mg，0.06mmol)、p-三氟甲基苯甲醯基氯化物(0.01mL，0.07mmol)和三乙基胺(0.016mL，0.11mmol)的混合物的二氯甲烷溶液(1mL)攪拌1小時。用水中止反應，並用氯仿抽提。用水和生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鈉上乾燥，減壓下過濾和濃縮。粗製品用製備性TLC(矽膠，氯仿∶甲醇，95/5)純化，得到[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(21.5mg，80％)的淺黃色固體。
在室溫下向[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]-嘧啶-8-基]乙酸甲酯(20mg，0.04mmol)的甲醇溶液(1mL)中加入1MNaOH水溶液(0.2mL)，將混合物攪拌1小時。在減壓下除去甲醇後，將水加入到殘餘物中。用二乙醚洗滌溶液，再用鹽酸水溶液中和。通過過濾收集產生的沉澱，減壓下乾燥，得到[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸(14.2mg，73％)的淺棕色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.82(2H，s)，4.48(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，8.08(1H，d，J＝1.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.9Hz)，10.45(1H，s)，12.48(1H，br s)。
熔點205-207℃分子量 454.41質譜分析453(M-H)-，455(M+H)+體外活性等級B。
2-甲醯琥珀酸二乙酯 在室溫下向鈉(1.66g，72.13mmol)與二乙醚(35mL)的混合物中加入丁二酸二乙酯(10mL，60.11mmol)和甲酸乙酯(8.25mL，102.18mmol)，將反應混合物回流5小時。當冷卻到室溫後，將水加入到混合物中直到鈉鹽完全溶解為止，並將水層分離開。用6M鹽酸(10.8mL)中和水層，並用二乙醚抽提。用飽和的NaHCO3清洗抽提物，在硫酸鈉乾燥，減壓下過濾和濃縮。通過蒸餾(115-120℃，10mmHg)純化粗製品，得到2-甲醯琥珀酸二乙酯(6.55g，54％)的無色油狀物。
乙酸甲酯 在室溫下將甲醇鈉(28％的甲醇溶液，11.2mL，56.25mmol)加入到2-(4-硝基苯基)乙脒氫氯化物(6.06g，28.12mmol)和2-甲醯琥珀酸二乙酯(6.54g，32.34mmol)的混合物的甲醇溶液(100mL)中，在90℃下將反應混合物攪拌過夜。當冷卻到室溫後，用乙酸(3.38mL，59.06mmol)中止反應，加入水(100)mL)。過濾收集產生的沉澱，用水和丙酮/二乙丙醚(3/2)清洗沉澱，得到[4-羥基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(5.41g，64％)的灰色固體。
乙酸甲酯
在150℃下，將[4-羥基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.0g，13.19mmol)，磷醯氯(6.15mL，65.95mmol)和N，N-二甲基苯胺(2.51mL，19.78mmol)的混合物攪拌3小時，當除去過多的磷醯氯後，用乙酸乙酯溶解殘餘物。用水和生理鹽水洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥，減壓過濾和濃縮。用層析法在矽膠柱(己烷乙酸乙酯，7/3)上純化粗製品，得到[4-氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.70g，64％)的橙色固體。
嘧啶-8-基]乙酸甲酯 向[4-氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.70g，8.39mmol)和氨基乙醯乙醛二甲縮醛(1.83mL，16.78mmol)的二氧雜環乙烷(40mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.46mL，8.39mmol)。在85℃下將上述混合物攪拌1天。當冷卻到室溫後，用水中止反應，並用乙酸乙酯抽提。用水和生理鹽水洗滌抽提物，在硫酸鈉上乾燥，減壓過濾和濃縮。用層析法在矽膠柱(乙酸乙酯)上純化粗製品，得到[4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.41g，74％)的棕色油狀物。
向[4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.00g，2.56mmol)和HCl(1.0M的水溶液，3.84mL，3.85mmol)形成二氧雜環乙烷(10mL)溶液，在85℃下將該溶液攪拌1小時。在真空下除去溶劑後，將水加入到殘餘物中。用1M的NaOH中和該水溶液，並用乙酸乙酯抽提。用生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鈉上乾燥，減壓過濾和濃縮。將磷醯氯(1.4mL)加入到產生的粗製品中，並在85℃下將該混合物攪拌3小時。當除去過剩的磷醯氯後，用乙酸乙酯溶解殘餘物。用水、飽和的NaHCO3溶液和生理鹽水清洗有機層，在硫酸鈉上乾燥，減壓過濾和濃縮。用層析法在矽膠柱(氯仿∶甲醇，98/2)上純化粗製品，得到[5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(28mg，3％)的棕色油狀物。
(5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯 在氫氣下將甲醇(1mL)中的[5-(4-硝基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(28mg，0.09mmol)和Pd/C(潮溼的，3mg)混合物攪拌1小時。通過硅藻土墊過濾除去Pd/C後，在真空下濃縮濾出液。將得到的粗[5-(4-氨基苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(26mg，0.09mmol)製品用二氯甲烷(1mL)溶解。在室溫下向上述溶液中加入3，4-二氯苯甲酸(20.1mg，0.11mmol)、1-羥基苯並三唑(14.2mg，0.11mmol)、三乙基胺(0.037mL，0.26mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二醯亞胺氯化物(21.9mg，0.11mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，並用乙酸乙酯稀釋。用水和生理鹽水洗滌上述溶液，並將其置於硫酸鈉上乾燥，減壓過濾和濃縮。用製備性TLC(矽膠，氯仿甲醇，19∶1)純化粗製品，得到(5-{4-[(3，4-二氯-苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(29mg，70％)的淺黃色的油。
實施例2-2(5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸 向(5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(25mg，0.05mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(0.2mL)，將該混合物攪拌1小時。在減壓下除去甲醇後，將水加入到殘餘物中。用二乙醚洗滌溶液，並用鹽酸水溶液中和。在減壓下通過過濾收集產生的沉澱並乾燥，得到(5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸(17.2mg，71％)的淺黃色固體。
1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ3.83(2H，s)，4.48(2H，s)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.3Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝1.3Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，10.38(1H，s)，12.47(1H，br s)熔點185-188℃分子量 455.30質譜分析455(M+H)+體外活性等級C。
權利要求
1.式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構體或立體異構體，或其鹽 式中R1代表 式中n代表0-6的整數，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表氫、任選地被C1-6烷基取代的C3-8環烷基、與苯稠合的C3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基在可取代位置任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氰，滷素，硝基，胍基，吡咯基，磺醯胺基，C1-6烷基氨基磺醯基，二(C1-6烷基)氨基磺醯基，苯氧基，苯基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷醯基，C1-6烷醯基氨基，氨基甲醯基，C1-6烷基氨基甲醯基，二-(C1-6烷基)氨基甲醯基，C1-6烷基磺醯基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷硫基，或與1，3-二氧戊環稠合的芳基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，滷素，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨立的代表C3-8環烷基，或任選地被羧基、C3-8環烷基、氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、芳基取代的C1-6烷基氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、二(C1-6烷基)-氨基甲醯基、C3-8環烷基氨基甲醯基、C3-8雜環羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中q是1到3的整數；R3c代表氫、羥基、羧基、或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基、或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲醯基；和Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-，其中，R3d代表氫或C1-6烷基；和R4代表氫或C1-6烷基。
2.如權利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構體和立體異構體，或其鹽，其中R1代表 式中n為0到2的整數，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表任選地被C1-6烷基取代的C3-8環烷基，與苯稠合的C3-8環烷基，選自苯基和萘基的芳基，或選自吲哚基、喹啉基、苯並呋喃基、呋喃基和吡啶基的雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基在可取代的位置任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氰，滷素，硝基，吡咯基，磺醯胺基，C1-6烷基氨基磺醯基，二(C1-6烷基)氨基磺醯基，苯氧基，苯基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷醯基氨基，氨基甲醯基，C1-6烷基氨基甲醯基，二(C1-6烷基)氨基甲醯基，C1-6烷基磺醯基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷硫基；和R2代表氫。
3.如權利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構體或立體異構體，或其鹽，其中R3代表氫，滷素，任選地被單-、二-、三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、三-滷素取代的C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨立的代表任選地被羧基、C3-8環烷基、氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、二(C1-6烷基)氨基甲醯基、C3-8環烷基氨基甲醯基、C3-8雜環羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中R3c代表氫、羥基、羧基、或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基、或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲醯基；Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-；其中，R3d代表C1-6烷基。
4.式(I-i)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構體或立體異構體，或其鹽 式中R1代表 式中n代表0到2的整數；Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-；Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯並呋喃基、呋喃基或吡啶基；其中所述苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯並呋喃基、呋喃基和吡啶基在可取代位置任選地被一個或兩個取代基取代，這些取代基選自氰，滷素，硝基，苯氧基，苯基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷硫基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，滷素，任選地被單-、二-、或三-滷素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨立的代表C3-8環烷基，或任選地被C3-8環烷基、氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲醯基、C1-6烷基氨基甲醯基、二(C1-6烷基)氨基甲醯基、C3-8環烷基氨基甲醯基、C3-8雜環羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲醯基；和R4代表氫或甲基。
5.如權利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構體或立體異構體，或其鹽，其中所述的式(I)的咪唑[1，2-c]吡啶基乙酸衍生物選自[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(7-氯-5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；{7-氯-5-[4-(2-萘甲醯基氨基)苄基]咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基}乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醇基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(5-{4-[(3，4-二氯苯甲醯基)氨基]苄基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；和[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苄基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸。
6.包含作為活性成分的如權利要求1所述的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構體或立體異構體，或其生理學上可接受的鹽的藥物。
7.如權利要求6所述的藥物，其還含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
8.如權利要求6所述的藥物，其中所述式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物，其互變異構體或立體異構體，或其生理學可接受的鹽是CRTH2拮抗劑。
9.如權利要求6所述的藥物，該藥物用於治療和/或預防與CRTH2活性相關的病症或疾病。
10.如權利要求9所述的藥物，其中所述病症或疾病選自哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結膜炎。
11.如權利要求9所述的藥物，所述病症或疾病選自Churg-Strauss綜合症、竇炎、嗜鹼性白血病、慢性風疹和嗜鹼性白細胞增多。
12.如權利要求1所述的化合物在製備用於治療和/或預防與CRTH2活性相關的病症或疾病的藥物中的用途。
13.在人和哺乳動物中控制與CRTH2活性相關的病症或疾病的方法，包括用CRTH2拮抗有效量的權利要求1的化合物給藥。
全文摘要
本發明涉及能夠用作藥物製劑活性成分的咪唑[1，2－c]嘧啶基乙酸衍生物和其鹽。本發明的咪唑[1，2－c]嘧啶基乙酸生物有極好的CRTH2(G蛋白偶聯的化學趨化劑受體，在Th2細胞上表達)拮抗活性，能用於預防和治療與CRTH2活性相關的疾病，特別是治療過敏性病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎、和過敏性結膜炎；嗜酸性粒細胞相關的疾病，如Churg－Strauss綜合症和竇炎；嗜鹼性粒細胞相關的疾病，如人和其它哺乳動物的嗜鹼性白血病、慢性風疹和嗜鹼性白細胞增多；和以T淋巴細胞和大量白細胞滲出為特徵的炎症疾病如牛皮癬、溼疹、炎症性的腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、CPOD(滿性障礙性的肺病)和關節炎。
文檔編號A61K31/519GK1938310SQ200580010462
公開日2007年3月28日 申請日期2005年1月19日 優先權日2004年1月31日
發明者連泰威, 吉野隆佚, 武川由紀, 新谷拓哉, 杉本宏美, 凱文·B·培根, 克勞斯·俄拜斯 申請人:艾克提麥斯醫藥品有限公司