作為硬脂醯輔酶a△-9去飽和酶抑制劑的氮雜環烷衍生物的製作方法

2023-09-18 12:11:15

專利名稱：作為硬脂醯輔酶a △-9去飽和酶抑制劑的氮雜環烷衍生物的製作方法
作為硬脂醯輔酶A A-9去飽和酶抑制劑的氮雜環烷衍生物 發明領域
本發明涉及硬脂醯輔酶A A-9去飽和酶(SCD )抑制劑氮雜環烷 (azacycloalkane)衍生物以及該類化合物在控制、預防和/或治療由SCD 活性介導的症狀或疾病中的用途。本發明化合物可用於控制、預防和 治療與異常脂類合成和代謝相關的症狀和疾病，包括心血管疾病，例
如動脈粥樣硬化；肥胖症；糖尿病；神經病；代謝綜合症；胰島素抵 抗；癌症和肝脂肪變性。
背景技術：
至少有三類脂醯輔酶A (CoA)去飽和酶(A-5、 A-6和A-9去飽 和酶)與衍生自食物來源或哺乳動物中從頭合成的單和多不飽和脂醯 輔酶A中雙鍵的形成相關。A-9特異脂醯輔酶A去飽和酶(SCDs)催 化單不飽和脂醯輔酶A C9-C10位順式雙一建的限速形成。優選底物為 脂醯輔酶A和棕櫚醯輔酶A,所得油醯和棕櫚油醯輔酶A為磷脂、甘 油三酯、膽固醇酯和蠟酯生物合成中的主要組分(Dobrzyn和Natami、 Obesity Reviews、 6:169-174(2005))。
1974年首先分離和特性研究了大鼠肝微粒體SCD蛋白 (Strittmatter等,PNAS, 71:4565-4569(1974))。之後克隆並研究了來自 多個物種的許多哺乳動物SCD基因。例如，從大鼠中鑑定了兩個基因 (SCD1和SCD2、 Thiede等,J. Biol. Chem., 261， 13230-13235(1986))， Mihara, K., J. Biochem.(Tokyo), 108:1022-1029(1990));從小鼠中鑑定 了四個基因(SCD1 、 SCD2、 SCD3和SCD4)(Miyazaki等,J. Biol. Chem., 278: 33904-33911(2003)); 從人類鑑定了兩個基因(SCD1和 ACOD4(SCD2))(Zhang等，Biochem. J., 340: 255-264(1991); Beiraghi 等，Gene ， 309: 11-21(2003); Zhang等，Biochem. J. , 388: 135-142(2005))。 /人二十世紀七十年^開始就已知SCD參與大鼠和小 鼠的月旨肪酸代謝(Oshino ， N. , Arch. Biochem. Biophvs.149:378-387(1972))。對以下動物進行的生物學研究進一步支持這一觀點 a)攜帶SCD1基因天然突變的Asebia小鼠(Zheng等，Nature Genetics. 23: 268-270(1999)), b)由靶基因缺失得到的無SCD1小鼠(Ntambi等， PNAS， 99:11482-11486(2002),和c)在來普汀誘導的體重降低中對 SCD1表達的抑制(Cohen等，Science, 297:240-243(2002))。藥理學抑 制SCD活性的潛在益處已由小鼠中的反義寡聚核苷酸抑制劑(ASO)例 證(Jiang等，J. Clin. Invest., 115:1030-1038(2005))。 ASO對SCD活性 的抑制降低了原代小鼠肝細胞中的脂肪酸合成並增強了脂肪酸氧化。 用SCD-ASOs治療小鼠可預防飲食誘導的肥胖症、降低身體肥胖、肝 腫大、脂肪變性、餐後血漿胰島素和葡萄糖水平；降低脂肪酸從頭合 成；降低脂肪生成基因的表達並增加促進肝臟和脂肪組織能量消耗的 基因表達。因此，SCD抑制代表了治療肥胖症和相關代謝紊亂的新穎 治療策略。
現有令人注目的證據支持若干普通的疾病進程直接涉及人體中 SCD活性升高。例如，在非酒精性脂肪性肝病患者中肝脂肪生成至甘 油三酯分泌升高(Diraison等，Diabetes Metabolism. 29:478-485(2003)); Donnelly等,J. Clin. Invest., 115:1343-1351(2005))。在肥胖受試者中 餐後/人頭月旨肪生成顯著升高(Marques-Lopes等，American Journal of Clinical Nutrition, 73:252-261(2001))。高SCD活性和心血管風險曲線 (包括血漿甘油三酯升高、高體重指數和血漿HDL降低)增加之間有 顯著相關性(Attie等，J. Lipid Res., 43:1899-1907(2002))。 SCD活性 在控制人變異細胞的增殖和存活中發揮關鍵作用(Scaglia和Igal, J. Biol. Chem.. (2005))。
除了上文提及的反義寡聚核苷酸外，SCD活性抑制劑包括非選擇 性石克代脂肪酸底物類似物[B. Behrouzian和P. H. Buist, Prostaglandins. Leukotrienes. and Essential Fatty Acids. 68:107-112(2003)]，環丙烯型脂 肪酸(Raju和Reiser、 J. Biol. Chem., 242:379-384(1967))， 一些共輒長 鏈脂肪酸異構體(Park 等，Biochim. Biophys. Acta. 1486:285-292(2000))，已出版的國際專利申請出版物WO 2005/011653、 WO 2005/011654、 WO 2005/011656 、 WO 2005/011656和WO 2005/011657公開的 一 系歹ll噠。秦衍生物，均轉讓給XenonPharmaceuticals, Inc.,以及國際專利申請出版物WO 2006/014168、 WO 2006/034279 、 WO 2006/034312 、 WO 2006/034315 、 WO 2006/034338、 WO 2006/034341、 WO 2006/034440、 WO 2006/034441 和WO 2006/034446公開的一系列雜環衍生物，均轉讓給Xenon Pharmaceuticals, Inc。
本發明涉及作為脂醯輔酶A A-9去飽和酶抑制劑的新的氮雜環烷 (azacycloalkane)衍生物，其可用於治療和/或預防各種SCD活性介導的 症狀和疾病，包括但不限於脂水平升高的症狀和疾病，如非酒精性脂 肪性肝病，心血管疾病，肥胖症，代謝綜合症和胰島素抵抗。
脂醯輔酶A去飽和酶在脂類代謝中的作用描述於M. Miyazak和 J. M Ntambi， Prostaglandins, Leukotrienes， and Essential Fatty Acids, 68:113-121 (2003)。藥理學操作SCD活性的治療潛能描迷於A. Dobryzn 和 J.M. Ntambi ， "Stearoyl畫CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment" Obesity Reviews, 6:169-174(2005)。
發明概述
本發明涉及結構式I的氮雜環烷衍生物
這些氮雜環烷衍生物為有效的SCD抑制劑。因此它們可用於治 療、控制或預防對SCD抑制具有響應性的失調(disorder)，例如糖尿病、 胰島素抵抗、血脂異常、肥胖症、動脈粥樣硬化和代謝綜合症。
本發明也涉及包含本發明化合物和藥學可接受載體的藥用組合物。
本發明也涉及通過給予本發明的化合物或藥用組合物在需要的受 試者中治療、控制或預防對SCD抑制具有響應性的失調、疾病或症狀 的方法。
本發明也涉及通過給予本發明的化合物或藥用組合物治療、控制
X一Y一Ar或預防II型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖症、血脂異常、動脈粥樣硬化 和代謝綜合症的方法。
本發明也涉及通過與治療有效量的另一種已知可用於治療該症狀 的藥劑 一起給予本發明化合物治療、控制或預防肥胖症的方法。
本發明也涉及通過與治療有效量的另一種已知可用於治療該症狀 的藥劑 一起給予本發明化合物治療、控制或預防II型糖尿病的方法。
本發明也涉及通過與治療有效量的另一種已知可用於治療該症狀 的藥劑 一起給予本發明化合物治療、控制或預防動脈粥樣硬化的方法。
本發明也涉及通過與治療有效量的另一種已知可用於治療該症狀 的藥劑 一起給予本發明化合物治療、控制或預防血脂異常的方法。
本發明也涉及通過與治療有效量的另一種已知可用於治療該症狀 的藥劑 一起給予本發明化合物治療代謝綜合症的方法。
發明詳述
本發明涉及可用作SCD抑制劑的氮雜環烷衍生物。本發明化合物 描述於結構式I:
或其藥學可接受的鹽， 其中q為0或1; r為0或1; Z為O、 S或NR4;
X國Y為N-C(O)、 N-CRaRb、 CR14-0、 CR14-S(O)0.2或CR13-CRaRb; Ra和Rb各獨立為氫或d-3烷基，其中烷基任選被一至三個獨立選
自氟和羥基的取代基取代； W為選自以下的雜芳基
*0r11 (i)formula see original document page 16oc zn、
Rc、nT 、
N
N
,。、 A力
N
和
,S、 A力
N
其中Rc 為-(CH2)mC02H 、-(CH^mCOzCw 烷基、 -(CH2)m-Z-(CH2)PC02H或誦(CH2)m-Z-(CH2)pC02d—3烷基；其中(CH2)m 或(CH2)p中的任何亞曱基(CH2)碳原子任選被一個羥基、 一個氨基或一 至兩個氟取代；並且其中所述W雜芳基環任選被獨立選自氰基、滷素、
d-4烷基、d-4烷氧基、d-4烷硫基、d-4烷基磺醯基和三氟曱基的一
個取代基取代；
各R2獨立選自
d—4烷基，任選被一至五個氟取代， d—4烷氧基，任選被一至五個氟取代， C!-4烷疏基，任選被一至五個氟取代， d—4烷基磺醯基， 羧基，
d—4烷氧基羰基，和
Cw烷基羰基；
Ar為苯基、萘基或雜芳基，任選被一至五個R 取代基取代； 各R3獨立選自
C"6坑基，
C2-6鏈烯基，
(CH2)n-苯基，
,素基基基基
氬卣羥氰氨硝(CH2〕n-萘基，
(CH2〕n-雜芳基，
(CH2〕n-雜環基，
(CH2〕nC3_7環坑基，
滷素，
硝基，
(CH2〕nOR4,
(CH2〕nN(R4)2,
(CH2〕nC三N,
(CH2)nC02R4,
(CH2〕nNR4S02R4,
(CH2)nS02N(R4)2,
(CH2)nS(O)0-2R4,
(CH2)nNR4C(0)N(R4)2，
(CH2)nC(0)N(R4)2，
(CH2)nNR4C(0)R4,
(CH2)nNR4C02R4,
(CH2)nC(O)R4，
0(CH2)nC(0)N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)「苯基，
(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基，
(CH2)s-Z-(CH2)t-雜芳基，
(CH2)s-Z-(CH2)t-雜環基，
(CH2)s-Z-(CH2)t-C3.7環烷基,
(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4，
(CH2)S-Z-(CH2)「N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4S02R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-C三N，
(CH2)s-Z-(CH2)t-C02R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-S02N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4,(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(0)N(R4)2,
(CH2)s-Z-(CH2)t-C(0)N(R4)2，
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(0)R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C02R4,
(CH2)s-Z-(CH2)t-C(0)R4,
CF3，
CH2CF3，
OCF3，和
OCH2CF3;
其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環基任選被一至三個獨立
選自滷素、羥基、d-4烷基、三氟甲基和CM烷氧基的取代基取代，
任選被一至五個氟取代；並且其中R3中的任何亞曱基(CH2)碳原子任 選被一至兩個獨立選自氟、羥基和CM烷基的基團取代；或當兩個取 代基位於相同亞曱基(CH2)基團時與它們所連接的碳原子 一起形成環 丙基基團；
各R"蟲立選自 氫，
Ci-6坑基， (CH2)n-苯基， (CH2V雜芳基， (CH2)n-萘基，和 (CH2)nC3.7環烷基； 其中烷基、苯基、雜芳基和環烷基任選被一至三個獨立選自滷素、
Cm烷基和Cm烷氧基的基團取代；或兩個R4基團與它們所連接的原 子一起形成4至8元單或雙環環系統，任選包含其他選自O、 S、 NH 和NCM烷基的雜原子。
R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1、 R"和R"各獨立選自氬、氟或d—3 烷基；其中烷基任選被一至三個獨立選自氟和羥基的取代基取代；
R"為氫、Q.3烷基、氟或羥基；
各R"為氫或Cw烷基；
各m獨立為0至4的整數；各p獨立為1至3的整數； 各n獨立為0至2的整數； 各s獨立為l至3的整數；以及 各t獨立為1至3的整數。
在本發明化合物的一個實施方案中，m為l或2。在這一類實施 方案中，m為1。
在本發明化合物的第二種實施方案中，q和r二者均為l,提供6 元咪咬環。
在本發明化合物的第三種實施方案中，q為l並且r為O,提供5 元喊咬環。
在本發明化合物的第四種實施方案中，q和r均為0,提供4元氮 雜環丁烷(azetidine)環。
在本發明化合物的第五種實施方案中，X-Y為N-C(O)。在一類該 實施方案中，P^為被一至三個如上定義的W取代基取代的苯基。
在本發明化合物的第六種實施方案中，X-Y為CH-O。在一類該 實施方案中，W為被一至三個如上定義的W取代基取代的苯基。
在本發明化合物的第七種實施方案中，X-Y為CH-S(O)p。在一類 該實施方案中，Ar為被一至三個如上定義的RS取代基取代的苯基。
在本發明化合物的第八種實施方案中，X-Y為N-CR3Rb。在一類 該實施方案中，Ar為被一至三個如上定義的R 取代基取代的苯基。 在另 一類該實施方案中，Ra和Rb為氫並且Ar為被一至三個R3取代基 取代的苯基。
在本發明化合物的第九種實施方案中，X-Y為CR13—CRaRb。在一 類該實施方案中，Ar為被一至三個如上定義的R 取代基取代的苯基。 在另一類該實施方案中，Ra、 Rb和1113為氬並且Ar為被一至三個R3 取代基取代的苯基。
在本發明化合物的又一種實施方案中，R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 RH和R"各為氫。
在又另一個實施方案中，W為選自以下的雜芳基formula see original document page 21
其中R/和I^如上定義，在一類該實施方案中，112為氫。在另一 類該實施方案中，W為
formula see original document page 21
其中W和R 如上定義。
在另一個實施方案中，W為選自以下的雜芳基
formula see original document page 21 和 NA
其中RC為-CH2C02H或-CH2C02Cw烷基。在一類該實施方案中
W為
formula see original document page 21在本發明化合物的另一個實施方案中，q和r均為1;X-Y為CH-O; W為選自以下的雜芳基formula see original document page 22
其中RC為-CH2C02H或-CH2C02Cw烷基。
在一類該實施方案中，R2、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"和R12 各為氫。
在一類該實施方案中，W為
formula see original document page 22
為氫<
其中Re為-CH2C02H或-CH2C02Cw烷基。
在這一類的亞類中R2、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11和R"各 可用作SCD抑制劑的本發明化合物的示例性而非限制性實例為formula see original document page 23formula see original document page 24, 和
及其藥學可接受的鹽。
如本文所^使用以下定義適用。 "烷基，，，以及其它含有前綴"烷基，，的基團例如烷氧基和烷醯 基指線性或分支碳鏈及其組合，除非另外定義該碳鏈。烷基基團的實 例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、
庚基、辛基等。當指定碳原子數允許時，例如C"o，該術語烷基也包括環烷基基團以及與環烷基結構結合的線性或分支烷基鏈的組合。當 未指定碳原子數量時，意指Cm。
"環烷基，，為烷基亞型並指具有指定碳原子數量的飽和碳環。環 烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 等。除非另外說明環烷基基團一般為單環。除非另外定義環烷基基團 為々包和的。
術語"鏈烯基"意指具有指定碳原子數量的直鏈或支鏈烯烴。鏈
烯基的實例包括乙烯基、l-丙烯基、2-丁烯基等。
術語"烷氧基"指指定數量碳原子(例如，Q-6烷氧基)或這一範圍
內任何數量[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]的直鏈或支鏈烷 氧基化合物。
術語"烷硫基"指指定碳原子數(例如，d—6烷硫基)或這一範圍內 任何數量的[即，曱硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]的直鏈或支鏈烷 基硫化物。
術語"烷基氨基"指指定碳原子數(例如，Q-6烷基氨基)或這一範 圍內任何數量[即，曱基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基等] 的直鏈或支鏈烷基胺。
術語"烷基磺醯基"指指定碳原子數(例如，C^烷基磺醯基)或這 一範圍內任何數量[即，曱基磺醯基(MeS02-)、乙基磺醯基、異丙基磺 醯基等]的直鏈或支鏈烷基碸。
術語"烷基亞磺醯基"指指定碳原子數(例如，d-6烷基亞磺醯基) 或這一範圍內任何數量[即，曱基亞磺醯基(MeSO-)、乙基亞磺醯基、 異丙基亞磺醯基等]的直鏈或支鏈烷基亞碸。
術語"烷氧基羰基"指指定碳原子數(例如，d-6烷氧基羰基)或這 一範圍內任何數量[即，曱氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基、丁氧基 羰基等]的本發明羧酸的直鏈或支鏈酯。
"芳基，，指含有碳環原子的單或多環芳香環系統。優選的芳基為 單環或雙環6-10元芳香環系統。苯基和萘基為優選的芳基。最優選的 芳基為苯基。
"雜環基"指含有至少一個選自O、 S和N的雜原子的飽和或不 々包和非芳香環或環系統，進一步包括硫的氧化形式，即SO和S02。雜環的實例包括四氫呋喃(THF) 、 二氫呋喃、1,4-二D惡烷、嗎啉、1, 4-二瘞烷、哌嗓、哌啶、1, 3-二氧戊烷、咪唑烷、咪唑啉、p比卩各啉、 吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧碌u雜環、二碌u戊環、1，3-二條:院、1, 3-二嗥烷、氧疏雜環己烷、硫嗎啉、2-氧基-哌啶-l-基、2-氧基吡咯烷 -l-基和2-氧基氮雜烷-l-基等。
"雜芳基"指含有至少一個選自O、 S和N的雜原子的芳香或部 分芳香雜環。雜芳基因此包括與其他類型的環(例如芳基、環烷基和 非芳香雜環)融合的雜芳基。雜芳基基團的實例包括吡咯基、異0惡唑 基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、口惡唑基、口惡二唑基(尤其是1,3,4-口惡二唑-2-基和1，2，4』惡二唑-3-基)、p塞二唑基、噻唑基、咪唑基、三 唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯並異D惡唑基、 苯並0惡唑基、苯並瘞唑基、苯並噻二唑基、二氫苯並呋喃基、吲哚滿 基、噠。秦基、吲唑基、異吲咮基、二氫苯並噻吩基、P引溱基、噌啉基、 酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、喹a惡 啉基、噪呤基、呋咕基、異苯基並呋喃基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、 苯並噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯並呋喃基等。對於雜 環基和雜芳基基團，包括包含3-15個原子的環或環系統，形成l-3個 環。
"滷素"指氟、氯、溴和碘。 一般優選氯和氟。當卣素取代烷基 或烷氧基基團時(例如，CF30和CF3CH20 )最優選氟。
結構式I化合物可包含一個或多個非對稱中心並因此可為外消旋 和消旋化合物、單個對映體、非對映體混合物或單獨的非對映體。本 發明包含結構式I化合物的所有異構體形式。
可通過例如從適當的溶劑例如曱醇或乙酸乙酯或其混合物中分步 結晶或使用旋光固定相通過手性色語法將結構式I化合物分離至它們 的單獨非對映異構體。可由晶體產物或衍生的晶體中間體在必要時使 用含有已知絕對構型的非對稱中心的試劑通過X-射線晶體學測定絕 對立體化學。
或者，通用結構式I化合物的任何立體異構體可由使用光學純起 始物質或已知絕對構象的試劑通過立體特異合成獲得。
如果需要的話，可分離該化合物的外消旋混合物這樣使單獨對映體得以分離。可由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消 旋混合物偶合至對映體純化合物形成非對映體混合物，然後通過標準 方法例如分步結晶或色譜法分離單獨的非對映體。偶合反應通常使用 對映體純的酸或^ 威形成鹽。通過斷裂所添加的手性殘基接著將非對映 體衍生物轉化至純對映體。也可直接通過色譜法(為本領域熟知)利 用手性固定相將化合物的外消旋混合物分離。
本文描述的一些化合物包含烯屬雙鍵，除非另外指明，意指包括
E和Z幾何異構體二者。
本文描述的 一些化合物可以互變異構體存在，其具有不同的氫結 合位點並伴有一個或多個雙鍵轉移。例如，酮及其烯醇式為酮烯醇互 變異構體。單獨的互變異構體及其混合物包含於本發明化合物中。
應理解的是如本文所使用，提及結構式I化合物意指也包括藥學 可接受的鹽以及當用作游離化合物或它們藥學可接受的鹽的前體時或 在其他合成操作中的藥學不可接受的鹽。
本發明化合物可以藥學可接受的鹽的形式給藥。術語"藥學可接 受的鹽"指從藥學可接受的非毒性鹼或酸包括無機或有機鹼和無機或 有機酸製備的鹽。包含於術語"藥學可接受的鹽"的鹼性化合物鹽指 本發明化合物的非毒性鹽，其一般通過將游離鹼與適當的有機或無機 酸反應製備。本發明鹼性化合物的代表性鹽包括但不限於以下乙酸 鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、重硫酸鹽、酒石酸氬鹽、硼酸 鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、 依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索 酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、己基間苯二酚鹽 (hexylresorcinate)、氬溴化物、氬氯化物、羥萘酸鹽、碘化物、異蘇氨 酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃 酸鹽、曱磺酸鹽、溴曱烷、硝酸曱酯、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺胺鹽、油酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘 酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水 楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸 鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。 此外，當本發明化合物具有酸性部分時，其適當的藥學可接受鹽包括但不限於衍生自無機鹼的鹽，包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、亞鐵、 鋰、鎂、三價錳、錳、鉀、鈉、鋅等。尤其優選的是銨、鈣、鎂、鉀 和鈉鹽。衍生自藥學可接受有機非毒性鹼的鹽包括伯、仲和叔胺、環
胺和離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N, N-二 節乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨乙醇、乙醇胺、乙 二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、異丙 胺、賴氨酸、葡曱胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌 呤、可可鹼、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
而且，當羧酸(-COOH)或醇基存在於本發明化合物中時，可應用 羧酸衍生物的藥學可接受酯，例如醇的曱基、乙基或特戊醯氧甲基或 醯基衍生物，例如乙醯基、特戊醯基、苯醯基和氨醯基。包括本領域 已知的用於修飾用做緩釋或前體藥物製劑的溶解度或水解特性的酯和 醯基基團。
該主題化合物可用於在需要該類抑制的哺乳動物患者中抑制硬脂 醯輔酶A A-9去飽和酶的方法中，其包括給予有效量的該化合物。本 發明化合物因此可用於控制、預防和/或治療由高或異常SCD酶活性 介導的症狀和疾病。
因此本發明的 一 方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治療高 血糖症、糖尿病或胰島素抵抗的方法，其包括給予患者有效量的結構 式I化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物。
本發明的第二個方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治療非
胰島素依賴型糖尿病(n型糖尿病)的方法，其包括給予患者抗糖尿 病有效量的結構式i化合物。
本發明的第三方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治療肥胖 症的方法，其包括給予所述患者可有效治療肥胖症的量的結構式i化 合物。
本發明的第四個方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治療代 謝綜合症及其後遺症的方法，其包括給予所述患者可有效治療代謝綜 合症及其後遺症的量的結構式i化合物。代謝綜合症後遺症包括高血
壓、血糖水平升高、高甘油三酯和低水平HDL膽固醇。本發明的第五個方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治療選
自血脂障礙、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血膽固醇過多症或低HDL 和高HDL的血脂異常的方法，其包括給予所述患者可有效治療所述血 脂異常的量的結構式I化合物。
本發明的第六個方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者治療動脈 粥樣硬化的方法，其包括給予所述患者可有效治療動脈粥樣硬化的量 的結構式I化合物。
本發明的第七個方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治療癌 症的方法，其包括給予所述患者可有效治療癌症的量的結構式I化合 物。
本發明的另一方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治療選自 以下症狀的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、("胰島素抵抗、(4) 肥胖症、。)血脂異常、(6)血脂障礙、("高脂血症、(8)高甘油三酸酯 血症、(9)血膽固醇過多症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12) 動脈粥樣硬化及其後遺症、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥 胖症、(16)神經變性疾病、(n)視網膜病、(18)腎病、(19)神經病、(20) 脂肪肝病、(21)多嚢性卵巢症候群、(22)睡眠障礙性呼吸、(23)代謝綜 合症和(24)包含胰島素4氏抗的症狀和疾病，該方法包括給予患者可有 效治療所述症狀的量的結構式I化合物。
本發明的又 一 方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中延遲選自 以下的症狀發病的方法，(l)高血糖症、("低葡萄糖耐量、("胰島素抵 抗、(4)肥胖症、(5)血脂異常、(6)血脂障礙、("高脂血症、(8)高甘油 三酸酯血症、(9)血膽固醇過多症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、 (12)動脈粥樣硬化及其後遺症、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹 部肥胖症、(16)神經變性疾病、(n)視網膜病、(18)腎病、(19)神經病、 (20)脂肪肝病、(21)多嚢性卵巢症候群、(22)睡眠障礙性呼吸、(23)代 謝綜合症和(24)包含胰島素抵抗的症狀和疾病，該方法包括給予可有 效延遲所述症狀發病的量的結構式I化合物。
本發明的又一 方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中降低發展 成選自以下疾病的風險的方法(l)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島 素抵抗、(4)肥胖症、(5)血脂異常、(6)血脂障礙、(7)高脂血症、(8)高甘油三酸酯血症、(9)血膽固醇過多症、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL 水平、(12)動脈粥樣硬化及其後遺症、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、 (15)腹部肥胖症、(16)神經變性疾病、(n)一見網膜病、(18)腎病、(19) 神經病、(20)脂肪肝病、(21)多嚢性卵巢症候群、(22)睡眠障礙性呼吸、 (23)代謝綜合症和(24)包含胰島素抵抗的症狀和疾病，該方法包括給予 患者可有效降低所述症狀發展風險的量的結構式I化合物。
除了靈長類，例如人，也可根據本發明方法治療各種其他哺乳動 物。例如，可治療包括但不限於奶牛、綿羊、山羊、馬、貓、豚鼠、 大鼠或其他牛類、羊類、馬類、犬類、貓科、嚙齒類(例如小鼠)物 種的哺乳動物。但是，也可在其他物,種實施該方法，例如禽類(例如 雞)。
本發明進一步涉及用於抑制人類和動物的^J旨醯輔酶A A-9去飽 和酶活性的藥物的生產方法，其包括將本發明化合物與藥學可接受的 載體或稀釋劑組合。更具體而言，本發明涉及結構式I化合物在製備 用於治療選自哺乳動物高血糖症、II型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖症 和血脂異常的症狀的藥物中的用途，其中所述血脂異常選自血脂障礙、 高脂血症、高甘油三酸酯血症、血膽固醇過多症、4氐HDL和高LDL。
在本發明方法中被治療的受試者一般為哺乳動物，優選人類，男 性或女性，他們中需要抑制硬脂醯輔酶A A-9去飽和酶活性。術語"治 療有效量"指可引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋找的 組織、系統、動物或人的生物學或醫學應答的主題化合物的量。
如本文所使用，術語"組合物"預期涵蓋包含指定量的指定成分 的產品，以及由指定量的指定成分的組合直接或間接得到的產品。該 術語與藥用組合物相關時預期涵蓋包含活性成分和組成載體的惰性成 分的產品以及由任何兩種或多種該類成分的組合、絡合或聚集，或由 一個或多個該類成分的分離，或由一個或多個該類成分的其他類型反 應或相互作用直接或間接得到的任何產品。因此，本發明的藥用組合 物涵蓋通過混合本發明化合物與藥學可接受的載體製備的任何組合 物。"藥學可接受的，，意指所述載體、稀釋劑或輔料必須與處方中的 其他成分可配伍並且對其接受者無害。
術語"給藥"或"給予"化合物應理解為意指向需要治療的個體提供本發明化合物或本發明化合物的前體藥物。
可由以下微粒體和基於完整細胞的測定法例證將根據本發明的化
合物作為硬脂醯輔酶AA-9去飽和酶(SCD)活性的抑制劑的應用。
I. SCD誘導的大鼠肝微粒體測定法
通過使用SCDI誘導的大鼠肝微粒體和經過一些修改的之前出版 的方法(Joshi等，L Lipid Res.， 18: 32-36 (1977))經放射標記-硬脂醯輔 酶A至油醯輔酶A的轉化測定式I化合物對抗SCD酶的活性。用高 碳水化合物/無脂嚙齒類飼料(LabDiet # 5803, Purina)餵養wista大鼠三 天后將SCD誘導的肝臟在250 mM蔗糖、1 mM EDTA、 5 mM DTT和 50 mM Tris-HCl (pH 7.5)中勻漿(1: 10w/v )。離心(18,000 xg/4 °C)20 分鐘後去除組織和細胞碎片，將所得沉澱重懸於100mM磷酸鈉、20% 甘油和2 mM DTT中並IOO，OOO x g離心(60分鐘)製備微粒體。將2 (iL DMSO中的待測化合物與180 fiL微粒體(通常約100 pg/mL,在 Tris-HCl緩衝液(100 mM， pH 7.5)、 ATP(5 mM)、輔酶A(O.l mM)、 Triton X-100(0.5mM)和NADH(2mM)中)於室溫下溫育15分鐘。加入20pL 卩H]-硬脂醯-輔酶A (終濃度為2 (iM,放射性濃度為1 |aCi/mL)起始 反應，加入150 (iL IN氬氧化鈉終止反應。室溫下水解油醯輔酶A和 硬脂醯輔酶60分鐘後，加入150 |iL 15。/。磷酸(v/v)的乙醇溶液(添加 0.5 mg/mL硬脂酸和0.5 mg/mL油酸)將該溶液酸化。在安裝了 C-18 反相柱和Packard Flow Scintillation分析儀的HPLC上定量[3司-油酸和 [3司-硬脂酸。或者，將反應混合物(80 1iL)與氯化鈣/活性炭水混懸液 (100 pL 15Q/o(w/v)活性炭加20 (iL 2 N CaCl2)混合。離心所得混合物以 沉澱放射活性脂肪酸至穩定的沉澱中。通過在閃爍計數器上計數50 nL 上清定量來自SCD-催化的9，10-[3H]-硬脂醯-輔酶A去飽和的氚化水。
II. 基於完整細胞的SCD (A-9) 、 A-5和A-6去飽和酶測定法 在含有添加了 10%熱滅活胎牛血清的MEM培養基(Gibco
cat弁l 1095-072 )的24孔板上於37。C在5%的C02加溼培養箱中培養人 HepG2細胞。將溶於培養基中的待測化合物與亞匯合細胞37。C溫育 15分鐘。向各孔中加入[1-"C]硬脂酸至終濃度0.05 pCi/mL以檢測 SCD-催化的["C]-油酸形成。使用0.05 jaCi/mL [l-"C]-二十碳三烯酸或 [l-"C]-亞麻酸加10 jiM的2-氨基-N-(3-氯苯基)苯醯胺(A-5去飽和酶抑制劑)分別指示A-5和A-6去飽和酶活性。於37。C溫育4小時候，去除 培養基並在室溫下用PBS(3 x 1 mL)洗滌被標記細胞。用400 (iL 2N氫 氧化鈉加50 |iL L-a-磷酸卵磷酯(2 mg/mL溶於異丙醇，Sigma #P-3556) 在氮氣下於65。C水解已標記細胞脂類1小時。用磷酸(60 (iL)酸化後， 用300 [iL乙腈萃取放射性物質並在安裝了 C-18反相柱和Packard Flow Scintillation分析儀的HPLC上定量。["C]-油酸比[14C]-硬脂酸、 [14C]-花生四烯酸比[14C]- 二十碳三烯酸和[14C]- 二十碳四烯酸 (8,11,14,17)比["C]-亞麻酸的水平分別用作SCD、 A-5和A-6去飽和酶 的對應活性指數。
結構式I的SCD抑制劑，尤其是實施例1-20的抑制劑，顯示出 低於1 pM更具體而言低於O.l 1^M的抑制常數IC50。 一般而言，對於 結構式I化合物尤其是實施例1-20， A-5和A-6去飽和酶對SCD的IC50 比至少約10或更大，優選約100或更大。
本發明化合物的體內功效
如下文示例通過根據動物中[1-"C]-硬脂酸轉化至[1-"C]油酸測定 結構式I化合物的體內功效。給予小鼠結構式I化合物並在1小時後 給予20 ^Ci/kg IV的放射示性蹤劑[l-"C]-硬脂酸。給予化合物後3小 時收穫肝臟並接著在ION氫氧化鈉中於80。C水解24小時以得到總肝 髒脂肪酸。用磷酸酸化萃取物後，在安裝了 C-18反相柱和Packard Flow Scintillation分析儀的HPLC上定量[1-"C]-硬脂酸和[1-"C]油酸。
主題化合物可與其他藥劑組合進一 步用於預防和治療之前所述疾 病、失調和症狀。
本發明化合物可與一個或多個其它藥物組合用於治療、預防、抑 制或緩解式I化合物或其他藥物具有功用的疾病或症狀，其中藥物組 合比單獨的藥物更安全或更有效。這些其它藥物可由通常使用的途徑 和劑量與式I化合物同時或依次給予。當式I化合物與一個或多個其 它藥物同時使用時，優選含有該其它藥物和式I化合物的單位劑量的 藥用組合物。但是，組合療法也包括在不同的重疊時間給予式I化合 物和一個或多個其它藥物的療法。也包括當與一個或多個其它活性成 分組合使用時，以低於單獨使用時的劑量使用本發明化合物或其他活 性成分。因此，本發明的藥用組合物包括除式I化合物之外包含一個或多個其它活性成分的那些。
可與式I化合物組合給予(或單獨給予或在相同的藥用組合物中
給予)的其他活性成分的實例包括但不限於
(a) 二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制劑
(b) 胰島素致敏劑包括(i)PPARy激動劑，例如格列酮類(例如，曲格 列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555,羅格列酮、巴格列酮等)和其 他PPAR配體，包括PPARa/y雙激動劑，例如KRP-297、 mumglitaza、 naveglitazar、 Galida、 TAK-559、 PPARa激動劑，例如非諾貝酸書亍生 物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)以及逸捧性PPARy 調節劑(SPPARYM's),例如公開於WO 02/060388、 WO 02/08188、 WO 2004/019869、 WO 2004/020409、 WO 2004/020408和WO 2004/066963 者；(ii)雙胍，例如鹽酸二曱雙胍；(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑 製劑；
(c) 胰島素或擬胰島素，包括短效胰島素、常規胰島素、長效胰島 素、複合形式的胰島素等，可以任何常規途徑給藥，例如皮下、皮內 或肌肉注射、口服、經皮、鼻內、肺內等。
(d) 磺脲類和其他胰島素促分泌劑例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格 列吡溱、格列美脲和氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；
(e) a-葡萄糖普酶抑制劑(例如阿卡波糖和米格列醇)
(f) 胰高血糖素受體拮抗劑，例如WO 98/04528、 WO 99/01423、 WO 00/39088中WO 00/69810公開的那些；
(g) GLP-I、 GLP-I類似物或模擬物以及GLP-I受體激動劑，例如 exendin-4 (艾塞那肽)、利拉魯肽(麗-2211)、 CJC-1131、 LY-307161 以及WO 00/42026和WO 00/59887中公開的那些；
(h) GIP和GIP模擬物，例如WO 00/58360中公開的那些以及GIP 受體激動劑；
(i) PACAP、 PACAP才莫擬物和PACAP受體激動劑，例如WO 01/23420中/>開的那些；
(j)降膽固醇藥物例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐它丁、辛 伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀和 羅蘇伐他汀以及其他他汀類)，(ii)多價螯合劑(考來烯胺、考來替泊和交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽， (iv)PP ARa激動劑例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾 貝特和苯扎貝特)，(v)PPARa/y雙激動劑，例如naveglitazar和 muraglitazar, (vi)膽固醇吸收抑制劑，例如卩-谷固醇和依澤替米貝，(vii) 乙醯輔酶A:膽固醇醯基轉移酶抑制劑，例如阿伐麥布，(viii)CETP 抑制劑，例如託徹普、JTT-705以及W02005/100298、 WO2006/014357 和WO2006/014413中公開的化合物，以及(ix)酚抗氧化劑，例如普羅 布考；
(k)PPAR5激動劑，如WO 97/28149中公開的那些； (l)抗肥胖化合物，例如氟苯丙胺、右芬氟拉、芬特明、西布曲明、 奧利斯特、神經肽Yl或Y5拮抗劑、CB1受體反激動劑和拮抗劑、卩3 腎上腺素受體激動劑、黑皮質素受體激動劑尤其是黑皮質素-4受體激 動劑、飢餓素(ghrelin)拮抗劑、鈴蟾肽受體激動劑(例如鈴蟾肽受體 3-亞型激動劑)和黑色素聚集激素(MCH)受體拮抗劑； (m)迴腸膽汁酸運轉體抑制劑
(n)適用於發炎症狀的藥物，例如阿司匹林、非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、糖皮質激素和選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑；
(o)抗高血壓藥物，例如利尿劑，如氫氯噻。秦、呋塞米等；(3-腎上 腺素阻斷劑，例如普萘洛爾、美託洛爾等；ACE抑制劑(例如，依那 普利、賴諾普利、卡拓樸林和tandolapril) ; A-II受體阻斷劑(例如 氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦和依普沙坦)以及 4丐通道阻斷劑，例如氨氯地平、地爾硫卓和維拉帕米；
(p)葡萄糖激酶激活劑(GKAs),例如WO 03/015774、 WO 04/076420 和WO 04/081001中公開的那些；
(q)ll/p-I型羥類固醇脫氫酶抑制劑，例如美國專利號6730690、 WO 03/104207和WO 04/058741中公開的那些。
(r)果糖1,6-二磷酸酶抑制劑，例如美國專利號6054587、 6110903、 6284748、 6399782和6489476中公開的那些。
(s)乙醯輔酶A羧化酶-l和/或-2抑制劑；
(t)AMPK激活劑；以及
(u)GPR-119激動劑。可與結構式I化合物組合的二肽基肽酶-FV抑制劑包括美國專利 號6699871; WO 02/076450( 2002年10月3日)；WO 03/004498( 2003 年1月16日)；WO 03/004496 ( 2003年1月16日)；EP 1 258 476 (2002年12月20日)；WO 02/083128 ( 2002年10月24日)；WO 02/062764 ( 2002年8月15日)；WO 03/000250 ( 2003年1月3日)； WO 03/002530 ( 2003年1月9日)；WO 03/002531 ( 2003年1月9 日)；WO 03/002553 ( 2003年1月9日)；WO 03/002593 ( 2003年 1月9日)；WO 03/000180 ( 2003年1月9日)；WO 03/082817 ( 2003 年10月9日)；WO 03/000181 ( 2003年1月9日)；WO 04/007468 (2004年1月22日)；WO 04/032836 ( 2004年4月24日)；WO 04/037169 ( 2004年5月6日)；和WO 04/043940 ( 2004年5月7日) 中公開的那些。特異DPP-IV抑制劑化合物包括西他列汀(MK-0431); 維格列汀(LAF 237); denagliptin; P93/01; saxagliptin(BMS 477118); RO0730699; MP513; alogliptin(SYR-322); ABT-279; PHX1 149; GRC-8200; TS021;及其藥學可接受的鹽。
可與結構式I化合物組合的抗肥胖化合物包括氟苯丙胺、右旋酚 氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利斯特、神經肽Y1或Y5拮抗劑、大 麻素CBI受體拮抗劑或反激動劑、黑皮質素受體激動劑尤其是黑皮質 素-4受體激動劑、飢餓素激動劑、鈴蟾肽受體激動劑以及黑色素聚集 激素(MCH)受體拮抗劑。可與結構式I化合物組合的抗肥胖化合物 的綜述見S. Chaki等，"Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11 : 1677- 1692 (2001); D. Spanswick和K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003);以及J.A. Fernandez-Lopez等,"Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002)。
可與結構式I化合物組合的神經肽Y5拮抗劑包括美國專利號 6335345 ( 2002年1月1日)和WO 01/14376 ( 2001年3月1日)中 7>開的那些以及GW 59884A; GW 569180A; LY366377和CGP-71683A 中鑑定的特異化合物。
可與結構式I化合物組合的CB1受體拮抗劑或反激動劑包括PCT申請WO 03/007887;美國專利號5624941，例如利莫那班；美國專利 號6972295,例如taranabant; PCT申請WO 02/076949，例如SLV-319; 美國專利號6028084; PCT申請WO 98/41519; PCT申請WO 00/10968; PCT申請WO 99/02499;美國專利號5532237;美國專利號5292736; PCT申請WO 03/086288; PCT申請WO 03/087037; PCT申請WO 04/048317; PCT申請WO 03/007887; PCT申請WO 03/063781; PCT申 請WO 03/075660; PCT申請WO 03/077847; PCT申請WO 03/082190; PCT申請WO 03/082191; PCT申請WO 03/087037; PCT申請WO 03/086288; PCT申請WO 04/012671; PCT申請WO 04/029204; PCT申 請WO 04/040040; PCT申請WO 01/64632; PCT申請WO 01/64633;以 及PCT申請WO 01/64634中公開的那些。
可用於本發明的黑皮質素-4受體(MC4R)激動劑包括但不限於以 下公開的那些，US 6294534、 US 6350760、 6376509、 6410548、 6458790、 US 6472398、 US 5837521、 US 6699873，其完整內容並於本文以作參 考；美國專利申請出版物編號US 2002/0004512、 US2002/0019523、 US2002/0137664、 US2003/0236262、 US2003/0225060 、 US2003/0092732、 US2003脂556、 US 2002/0177151 、 US 2002/187932、 US 2003/0113263,其完整內容並於本文以作參考；以及WO 99/64002、 WO 00/74679、 WO 02/15909、 WO 01/70708、 WO 01/70337、 WO 01/91752、 WO 02/068387、 WO 02/068388、 WO 02/067869、 WO 03/007949、 WO 2004/024720、 WO 2004/089307、 WO 2004/078716、 WO 2004/078717、 WO 2004/037797、 WO 01/58891、 WO 02/070511、 WO 02/079146、 WO 03/009847、 WO 03/057671、 WO 03/068738、 WO 03/092690、 WO 02/059095、 WO 02/059107、 WO 02/059108、 WO 02/059117、 WO 02/085925、 WO 03/004480、 WO 03/009850、 WO 03/013571 、 WO 03/031410、 WO 03/053927、 WO 03/061660、 WO 03/066597、WO 03/094918、 WO 03/099818、 WO 04/037797、 WO 04/048345、 WO 02/018327、 WO 02/080896、 WO 02/081443、 WO 03/066587、 WO 03/066597、 WO 03/099818、WO 02/062766、 WO 03/000663、 WO 03/000666、 WO 03/003977、 WO 03/040107、 WO 03/040117、 WO 03/040118、 WO 03/013509、 WO 03/057671 、 WO02/079753、 WO 02/092566、 WO 03/-093234、 WO 03/095474和WO 03/104761。
組合療法的 一 個具體方面涉及在需要該治療的哺乳動物患者中治 療選自血膽固醇過多症、動脈粥樣石更化、低LDL水平、高LDL水平、 高脂血症、高甘油三酸酯血和血脂障礙的方法，其包括給予患者治療 有效量的結構式I化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更具體而言，組合療法的這一方面涉及在需要該治療的哺乳動物 患者中治療血膽固醇過多症、動脈粥樣硬化、低LDL水平、高LDL 水平、高脂血症、高甘油三酸酯血症和血脂障礙的方法，其中 HMG-CoA還原酶為選自洛伐它丁、辛伐他汀、帕伐他丁、西立伐他 汀、氟伐他汀、阿伐他汀和羅蘇伐他汀的他汀。
在本發明的另 一方面公開了降低選自血膽固醇過多症、動脈粥樣 石更化、第LDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酸酯血症和 血脂障礙的發病風險以及這些症狀後遺症的方法，其包括給予需要該 治療的哺乳動物患者治療有效量的結構式I化合物和HMG-CoA還原 酶抑制劑。
在本發明的另 一方面公開了在需要該治療的人類患者中延遲或降 低動脈粥樣硬化的發病或風險的方法，其包括給予所述患者治療有效 量的結構式I化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更具體而言，公開了在需要該治療的人類患者中延遲或降低動脈 粥樣硬化的發病或風險的方法，其中HMG-CoA還原酶為選自洛伐它 丁、辛伐他汀、帕伐他丁、西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和羅蘇 ^/f也汀的4也汀。
在本發明的另一方面公開了在需要該治療的人類患者中延遲或降 低動脈粥樣硬化的發病或風險的方法，其中所述HMG-CoA還原酶為 他汀並進一 步包括給予膽固醇吸收抑制劑。
更具體而言，在本發明的另一方面公開了在需要該治療的人類患
HMG-CoA還原酶為他汀並且所述膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。 在本發明的另一方面公開了一種藥用組合物，其包含 (l)結構式I的化合物；(2)選自以下的 一個或多個化合物
(a) 二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑
(b) 胰島素致敏劑包括(i)PPARy激動劑，例如格列酮類(例如， 曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555,羅格列酮、巴格列酮等) 和其他PPAR配體，包括PPARaAy雙激動劑，例如KRP-297 、 mumglitaza、 naveglitazar、 Galida、 TAK-559、 PP ARo^敫動劑，例^口 非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)以及 選擇性PPARy調節劑(SPPARyM's)，例如公開於WO 02/060388、 WO 02/08188、 WO 2004/019869、 WO 2004/020409、 WO 2004/020408和 WO 2004/066963者；(ii)雙胍，例如鹽酸二曱雙胍；(iii)蛋白酪氨酸磷酸 酶-IB(PTP-IB)抑制劑；
(c) 胰島素或擬胰島素，包括短效胰島素、常規胰島素、長效 胰島素、複合形式的胰島素等，可以任何常規途徑給藥，例如皮下、 皮內或肌肉注射、口服、經皮、鼻內、肺內等。
(d) 磺脲類和其他胰島素促分泌劑，例如曱苯磺丁脲、格列本 脲、格列吡。秦、格列美脲和氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；
(e) a-葡萄糖香酶抑制劑(例如阿卡波糖和米格列醇)
(f) 胰高血糖素受體拮抗劑，例如WO 98/04528、WO 99/01423、 WO 00/39088和WO 00/69810爿>開的那些；
(g) GLP-l、 GLP-1類似物或模擬物以及GLP-1受體激動劑， 例如exendin-4(艾塞那肽)、利拉魯肽(NN-2211)、 CJC隱1131 、 LY-307161 以及WO 00/42026和WO 00/59887中公開的那些；
(h) GIP和GIP模擬物，例如WO 00/58360中公開的那些以及 GIP受體激動劑；
(i) PACAP、 PACAP才莫擬物和PACAP受體激動劑，例如WO 01/23420中公開的那些；
(j)降膽固醇藥物例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐它丁、 辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀 和羅蘇伐他汀以及其他他汀類)，(ii)多價螯合劑(考來烯胺、考來替 泊和交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽， (iv)PP ARa激動劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非"i若貝特和苯4L貝特)，(v)PPARa/y雙;敫動劑，例如naveglitazar和 muraglitazar, (vi)膽固醇吸收抑制劑，例如(3-谷固醇和依澤替米貝，(vii) 乙醯輔酶A:膽固醇醯基轉移酶抑制劑，例如阿伐麥布，(viii)CETP 抑制劑，例如託徹普、JTT-705以及WO2005/100298、 WO2006/014357 和WO2006/014413中公開的化合物，以及(ix)酚抗氧化劑，例如普羅 布考；
(k)PPAR5激動劑，如WO 97/28149中公開的那些； (l)抗肥胖化合物，例如氟苯丙胺、右芬氟拉、芬特明、西布 曲明、奧利斯特、神經肽Y1或Y5拮抗劑、CB1受體反激動劑和拮抗 劑、(33腎上腺素受體激動劑、黑皮質素-受體激動劑尤其是黑皮質素-4 受體激動劑、飢餓素拮抗劑、鈴蟾肽受體激動劑(例如鈴蟾肽受體3-亞型激動劑)和黑色素聚集激素(MCH)受體拮抗劑； (m)迴腸膽汁酸運轉體抑制劑；
(n)適用於發炎症狀的藥物，例如阿司匹林、非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、糖皮質激素和選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑；
(o)抗高血壓藥物，例如利尿劑，如氫氯噻溱、呋塞米等；(3-腎上腺素阻斷劑，例如普萘洛爾、美託洛爾等；ACE抑制劑(例如， 依那普利、賴諾普利、卡拓樸林和tandolapril) ; A-II受體阻斷劑(例 如氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦和依普沙坦)以 及釣通道阻斷劑，例如氨氯地平、地爾硫卓和維拉帕米；
(p)葡萄糖激酶激活劑(GKAs),例如WO 03/015774、 WO 04/076420和WO 04/081001中公開的那些；
(q)ll/(3-I型羥類固醇脫氫酶抑制劑，例如美國專利號 6730690、 WO 03/104207和WO 04/058741中公開的那些。
(r)果糖1,6-二磷酸酶抑制劑，例如美國專利號6054587、 6110903、 6284748、 6399782和6489476中公開的那些。
(s)乙醯輔酶A羧化酶-l和/或-2抑制劑；
(t)AMPK激活劑；以及
(u)GPR-119激動劑。 (3)藥學可接受載體
當本發明化合物與一個或多個其它藥物同時使用時，優選除本發明化合物之外包含其他藥物的藥用組合物。因此，本發明的藥用組合 物包括除了本發明化合物之外也包含一個或多個其它活性成分的那些。
本發明化合物與第二種活性成分的重量比可以變化並取決於各成 分的有效劑量。 一般而言，使用各自的有效劑量。因此，例如，當本 發明化合物與另 一種藥劑組合時，本發明化合物與其他藥劑的重量比
一般在約1000: 1至約1: 1000的範圍內，優選約200: 1至約1: 200。 本發明化合物和其他活性成分的組合一般也在上述範圍內，但是在各 種情況下應使用各活性成分的有效劑量。
在該類組合中，可單獨或聯合給予本發明化合物和其他活性藥劑。 此外可在一種元素之前、同時或之後給予另一種藥物。
可經口服、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦
池內注射或輸液、皮下注射或才直入)、吸入噴霧劑、鼻、陰道、職場、 舌下或局部給藥途徑給予本發明化合物並可以包含適用於各給藥途徑 的常規無毒藥學可接受的載體、佐劑和溶劑的適當劑量單位處方單獨 或一起配製。除了治療溫血動物例如小鼠、大鼠、馬、綿羊、狗、貓、 猴子等，本劑量發明化合物可有效用於人類。
用於本發明化合物給藥的藥用組合物可適當以單位劑量形式呈現 並經藥學領域熟知的方法製備。所有的方法包括將活性成分與組成一 種或多種輔料的載體聯合在一起。 一般而言，將活性成分與液體載體 或精確分離的固體載體或二者均勻並密切的聯合在一起製備藥用組合 物，如果必要的話，將產品塑造成需要的製劑。在藥用組合物中包括 對疾病進展或症狀足以產生預期作用的量的活性目標化合物。如本文 所使用，術語"組合物"預期涵蓋包含指定量的指定成分的產品以及 指定量的指定成分組合直接或間接獲得的產品。
包含活性成分的藥用組合物可為適於口服的形式，例如片劑、糖 錠、錠劑、水和油懸浮劑、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠嚢、 或糖漿或酏劑。可根據本領域已知的用於製備藥用組合物的任何方法 製備用於口服的組合物，該類組合物可包含一種或多種選自甜味劑、 芳香基、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥學可接受的和可口的製劑。 片劑包含與適用於製備片劑的無毒藥學可接受的輔料混合的活性成分。這些輔料可為例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸
4丐或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，玉米澱粉或褐藻酸；粘合劑，例 如澱粉、明膠或阿拉伯膠以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石 粉。片劑可不含包衣或經已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸 收並藉此提供在更長時間內的緩釋作用。舉例而言，可應用延時材料 例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可通過美國專利4256108、 4166452和4265874中描述的技術包衣以形成用於控釋的滲透壓治療 片。
用於口服的製劑也可以明膠膠囊呈現，其中活性成分與惰性固體 稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟膠嚢呈現，其中活 性成分與水和油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸液包含與適用於製備水混懸液的輔料混合的活性物質。該 類輔料為混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤 溼劑可為天然磷脂，例如卵磷脂或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產物， 例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧 乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳乙 烯氧基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產 物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和 己糖醇酐的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水混懸液 也包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對羥基苯曱酸酯， 一種 或多種著色劑， 一種或多種芳香基以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖 或糖精。
可通過將活性成分混懸至植物油，例如花生油、芝麻油或椰子油 或礦物油例如液體石蠟中製備油混懸劑。油混懸劑可包含增稠劑例如 蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑(如上所述)和芳香基以提 供可口的口服製劑。可加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
適用於通過加入水製備水混懸液的分散粉末和顆粒提供與分散或 潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當的分散或 潤絲劑和混懸劑由上文已提及的那些例證。也可存在其它輔料，例如 甜味劑、芳香基和著色劑。本發明的藥用組合物也可為水包油乳液的形式。油相可為植物油， 例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。適 當的乳化劑可為天然膠質，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然磷脂，例 如大豆卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如聚氧乙烯 山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和芳香劑。
可用刮"木劑例如甘油、丙二醇、丙二醇或蔗4唐配製4唐漿和酏劑。 該類製劑也可包含溼潤劑、防腐劑、芳香劑和著色劑。
藥物組合物可為無菌注射液或油狀混懸液的形式。可根據已知技 術使用適當的分散劑或潤溼劑以及上文提及的混懸劑製備這一混懸 液。無菌注射製劑也可為在無毒性非經腸可接受的稀釋劑或溶劑例如
1, 3-丁二醇中的無菌注射液混懸液。可應用的可接受溶媒或溶劑為水、 林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，常規使用無菌、非揮髮油作為 溶劑或懸浮介質。對於這一目的可應用任何溫和混合油，包括合成甘 油一酯或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射液。
本發明化合物也可以栓劑形式用於藥物的直腸給藥。可將藥物與 適當的非刺激性輔料(常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體並因此 在直腸處融化以釋放藥物)混合製備這些組合物。該類材料為可可脂 和聚乙二醇。
對於局部使用，應用包含本發明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠 劑、溶液或混懸液等(為了這一應用目的，局部應用應包括漱口劑和 含漱液)。
本發明的藥用組合物和方法進一步包括如本文提及的其他治療性 化合物，其通常應用於上文所述病理症狀的治療。
在治療或預防需要抑制硬脂醯輔酶A A-9去飽和酶活性的症狀 中，適當的劑量水平為約0.01至500 mg/公斤患者體重，可以單次或 多次劑量給予。優選的劑量水平為約0.1至約250mg/kg/天；更優選約 0.5至約100mg/kg/天。適當的劑量水平為約0.01至250mg/kg/天，約 0.05-100 mg/kg/天或約0.1-50 mg/kg/天。在這一劑量範圍內可為0.05 至0.5、0.5至5或5至50 mg/kg/天。對於口服，優選以包含1.0至1000mg 活性成分的藥片形式4是供該組合物，具體而言1.0、 5.0、 10.0、 15.0. 20.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100.0、 150.0、 200.0、 250.0、 300.0、 400.0、 500.0、600.0、 750.0、 800.0、 900.0和lOOO.Omg活性成分用於被治療患者的 症狀性劑量調整。化合物的給藥方案可為每天1至4次，優選每天一 次或兩次。
當治療本發明化合物適用的糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酸 酯血症或其他疾病時，當以約0.1mg至約100mg/公斤動物體重的每日 劑量給藥時，通常得到令人滿意的結果，優選以單次每日劑量或以分 劑量每日兩至三次給藥。對於大型哺乳動物，總每日劑量約1.0mg至 約1000mg,優選從約lmg至約50mg。在70kg成人的情況下，總每 日劑量通常約7mg至約350mg。可調節這一劑量方案以提供最佳治療 反應。
但應理解的是對任何具體患者的指定劑量水平和給藥頻率可不同 並取決於多種因素包括所應用指定化合物的活性、該化合物的代謝穩 定性和作用時間、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥方式和 時間、清除率、藥物組合、具體症狀的嚴重程度以及宿主正在接受的 療法。
縮略詞列表
Alk=烷基
APCI=大氣壓化學電離
Ar=芳基
Boc=叔丁氧基羰基
Br=寬
t畫BuONO=叔丁基亞硝酸鹽
d=二重峰
DBU=1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DDQ=2,3-二氯-5，6-二氰-1,4-苯醌
DMF=N, N-二曱基曱醯胺
DIBAL-H=氫化二異丁基鋁
函SO=二曱亞石風
ESI=電噴霧離子化
ESMS=電噴霧離子質譜
EtOAc=乙酸乙酯HATU = 0- ( 7-偶氮苯並三氮唑-l-基)-N,N，N',N'-四曱 基脲六氟磷
HPLC =高效液相色譜法
M =多重峰
Min =分鐘
MeOH =曱醇
MS =質鐠
NaHMDS =雙(三甲矽基)氨基鈉
NMP = l-甲基-2-吡咯烷酮
NMR =核》茲共振分光糹全定法
PG =保護基團
rt或RT =室溫
s =單峰
t =三重峰
TFAA =三氟醋肝
Tf20 =三氟曱磺酸酐
THF =四氫吹喃
TLC =薄層色譜法
TsOH =曱苯-4-磺酸
本發明化合物的製備
可根據以下方案和實施例使用適當的物質製備結構式I化合物並 由以下具體實施例進 一 步例證。但是實施例中舉例說明的化合物不應
被解釋為形成屬於本發明的唯一種類。實施例進一步舉例說明了製備 本發明化合物的方法。本領域技術人員可輕易理解以下製備操作的條 件和過程的已知改變可用於製備這些化合物。除非另外指明所有的溫 度為攝氏度。經電噴霧離子質譜(ESMS)測量質語(MS)。 方法A:
將經適當取代的雜芳香胺1與叔丁基亞硝酸鹽和無水銅(II)卣 化物在溶劑中(例如乙腈)反應得到卣化物2。用濃縮氫氧化銨在溶 劑中(例如THF )處理2_得到醯胺2。在溶劑中(例如CH2C12 )用TFAA 或Tf20脫水得到腈中間體4。image see original document page 45
將經適當取代的卣代雜芳香胺5與叔丁基亞硝酸鹽和無水氰化亞 銅在溶劑中(例如乙腈)反應得到腈中間體4。
image see original document page 45方法C:
將腈中間體4與經適當取代的環胺6在鹼(例如DBU )或鹼金屬 (K、 Na、 Cs)碳酸鹽存在下在溶劑(例如THF、 1,4-二睹烷和DMF) 中於室溫至回流溫度的溫度範圍內反應。萃取和快速柱色譜法得到偶 合產物7。
image see original document page 45方法D:
將酯中間體2與經適當取代的環胺6在鹼(例如DBU )或鹼金屬 (K、 Na、 Cs)碳酸鹽存在下在溶劑(例如THF、 1，4-二D惡烷和DMF ) 中於室溫至回流溫度的溫度範圍內反應。萃取和快速柱色譜法得到偶 合產物i。用石鹹例如NaOH在含有醇溶劑(例如MeOH)的溶劑(例 如THF水溶液)中於室溫至回流溫度的溫度範圍內反應得到羧酸中間 體。接著在溶劑例如THF中經相應的醯氯用NH3或在McMurray描述 的醯胺化反應[Tetrahedron Lett., 2501 (1999)]的指導下在偶聯劑例如HATU和石鹹例如N,N-二異丙基乙胺存在下在溶劑例如DMF中用 NH4C1將羧酸轉化至醯胺9。用TFAA或Tf20在溶劑例如CH2C12中 將醯胺9脫水得到腈7。 o
<-
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7
Ar
方法E:
將根據方法C或D製備的腈中間體7在路易斯酸催化劑例如鹽酸 吡咬存在下與NaN3在溶劑例如NMP中反應，或與NaNs在易斯酸催 化劑例如ZnBr2存在下在溶劑例如2-丙醇和水中反應得到四唑中間體 邊。用卣代酯例如溴乙酸乙酯在鹼例如CS2C03或KOt-Bu的存在下在 溶劑例如DMF中烷基化得到混合物1L和12，其可經快速柱色"i普法分 離。用石鹹例如氪氧化鈉在含有醇溶劑(例如MeOH )的溶劑(例如THF ) 中在室溫至回流溫度的溫度範圍內水解1L和12_中的酯基團得到羧酸 li和il。 li和讓的結構可由X-射線晶體學或"N梯度異核多4建相關 (15N gHMBC)核磁共振試驗進一步確證。formula see original document page 47
方法F
將根據方法C或D製備的腈中間體1在鹼例如三乙胺或鹼性乙醇 鈉的存在下在溶劑例如1 ， 4-二D惡烷或乙醇中與硫化氫反應得到硫代碳 醯胺i^。接著將中間體硫代碳醯胺近與a -滷代酮酯(alpha-halo keto ester)例如甲基4-氯丙酮反應得到酯中間體jj。用鹼例如氫氧化鈉在 含有醇溶液(例如MeOH)的溶劑中(例如THF)在室溫至回流溫度 的溫度範圍內水解酯基團得到羧酸Jl。formula see original document page 48
4-氯乙醯乙酸甲酯
減
方法G
當w代表異口惡唑殘基時，將肟12_和丙烯酸酯l的混合物在石鹹例
如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉的存在下在溶劑例如EtOAc、 THF、 EtOAc-H20 中反應得到酯中間體，將其用醇溶液中的氨水或濃縮氫氧化銨在溶劑 例如THF中處理得到溴異d惡唑淋醯胺(bromo isoxazoline amide ) H。 在鹼例如乙酸鈉、DDQ或Mn02的存在下在溶劑例如苯、卣代苯和曱 苯中在室溫至回流溫度的溫度範圍內用碘氧化21得到異b惡唑中間體 21。接著根據方法D和E中適當的步驟通過對應的腈中間體將異d惡唑 醯胺1轉化成四唑24。該四唑24接著在鹼例如Et3N或鹼金屬(K、 Na、 Cs)碳酸鹽的存在下在溶劑例如THF、 1,4-二口惡烷或DMF中在室 溫至回流溫度之間的溫度範圍內與溴乙酸乙酯反應。通常與可經色譜 法分離的l-烷基化異構體一起獲得2-烷基化酯四唑中間體。用石威例如 氫氧化鈉在含有醇溶劑(例如MeOH)的溶劑(例如THF)中在室溫 至回流溫度的溫度範圍內水解2-烷基化酯四唑中間體的酯基團得到蘇 氨酸2。當使用叔丁基酯時，用TFAA在溶劑例如CH2Cl2中或用酸 例如曱酸在水中於室溫至回流溫度的溫度範圍內裂解酯基團得到21。 2i的結構可由15N gHMBC核石茲共振試驗進一步-驗證。方法H:
將經適當取代的環胺i與溴化氰在鹼例如三乙胺的存在下在溶劑 例如THF中反應以提供氨腈衍生物26。在EtOH/水中在鹼例如碳酸鈉 的存在下在回流溫度下將氨腈26與鹽酸羥胺的反應得到碳醯亞胺22。 碳醯亞胺2L與經適當取代的雜芳基醯氯2L在鹼例如三乙胺和氫化鈉 的存在下在溶劑例如THF中於室溫或回流溫度條件下反應得到中間 體22。用卣素酯例如溴乙酸乙酯在鹼例如三乙胺或氫化鈉的存在下在 溶劑例如THF中烷基化氮雜芳基得到雜芳基乙酸酯中間體。可用 NaOH水溶液在溶劑例如THF和MeOH中在約室溫至回流溫度的溫度 範圍內水解酯基團接著經過萃取和快速柱色譜法純化或重結晶得到終 產物！^。formula see original document page 502￡
方法I:
將根據方法C或D製備的腈中間體1與鹽酸羥胺在鹼例如鹼金屬 (K、 Na、 Cs)碳酸鹽的存在下在溶劑例如DMF、 EtOH、 THF和1，4-二 0惡烷中在室溫至回流溫度的溫度範圍內反應得到碳醯亞胺21 。在鹼 例如吡咬存在下在溶劑例如CH2C12中與經適當取代的羧酸鹽滷化物 32反應得到中間體,其接著可在吡啶中回流轉化成11。通過用磁< (NaOH)在溶劑例如THF中的水解裂解^1_中的酯基團得到終產物M。
RdO
31
方法J:
根據方法E或G製備的羧酸M (如所示其中苯環含有滷素基團) 在Suzuki型條件下與芳基硼酸和^鹹例如Na2C03水溶液在催化劑例如Pd(Ph3P)4存在下在溶劑例如曱苯中於適當的溫度交聯得到聯芳基產
物36。
4-「2-(三氟甲基)苯氣基l哌啶
向4-羥基哌啶-1-曱酸叔丁酯(25 g, 124 mmol)、 2-羥基-三氟甲苯 (22 g, 136 mmol)和三苯膦(39 g, 149 mmol)的THF溶液中於O"C滴加偶 氮二曱酸二乙酯(23.5 mL， 149 mmol)。接著將該混合物加熱至室溫並 攪拌14小時。濃縮混合物並用Et20稀釋，用1 N NaOH和水洗滌並 接著在Na2S04上乾燥。濃縮混合物並用Et20/己烷(35:65)稀釋。過濾 沉澱的氧化磷並濃縮濾液。在矽膠上經柱色譜法(用35%Et20/己烷 洗脫)純化殘渣得到固體4[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-曱酸叔丁酯。
向4[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1-曱酸叔丁酯(29.5 g, 85 mmol)的 CH2C12 (171 mL)溶液中加入三氟乙酸(26.3 mL, 342 mmol)。於室溫下 攪拌混合物16小時。蒸發去除溶劑。用EtOAc (200 mL)稀釋殘渣， 用2NNaOH(3xl00mL)、鹽水洗滌並於Na2S04上乾燥，蒸乾後得到 油狀標題化合物。
中間體 2
4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶.6 g, 251 mmol)和偶氮二甲酸二叔 丁酯(71.0 g, 308 mmol)的THF (350 mL)溶液中加入2-溴-5-氟苯酚(36 mL, 324 mmol)。將混合物冷卻至-78 。C並通過插管加入三苯膦(81.5 g， 311 mmol)的CH2C12 (130 mL)溶液。接著將反應物加熱至室溫並攪拌 過夜。真空去除溶劑並將粗品油狀物溶解至EtOH (200 mL)中。將溶 液冷卻至-78 。C並用溶於4MHC1的1,4-二條烷(450 mL)溶液處理。 將反應物加熱至室溫並攪拌24小時。之後真空去除溶劑。用1 N NaOH (750 mL)中和鹽並用Et20:己烷(l:l)混合物萃取數次。合併有機層並 濃縮至乾燥。用庚烷(1L)處理粗品，過濾白色沉澱並丟棄。用Et20稀 釋庚烷層並用4MHC1的1，4-二D惡烷(100mL)溶液處理。過濾收集所 得沉澱並用Et20:己烷(l:l)洗滌三次。再次用1 N NaOH (500 mL)中 和鹽並用Et20:己烷(l:l)萃取數次。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥 (MgS04),過濾並濃縮。將粗品溶於庚烷(2 L)中，用1 N NaOH (250 mL)、鹽水洗滌四次並千燥(MgS04)。過濾有機層並濃縮至千燥以得到 無色油狀標題化合物。& NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 7.58 (dd, IH), 7.00 (dd， IH)， 6.70 (td， IH), 4.64-4.58 (m,IH), 3.12-3.06 (m, 2H)， 2.73-2.66 (m, 2 H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H)。
5-溴-l,3，4-噻二唑-2-腈
歩驟l: 5-溴-l,3,4-噻二唑-2-曱酸乙酯
向5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-曱酸乙酯(10 g， 58 mmol)的CH3CN (180 mL)溶液中加入CuBr2 (25.7 g, 115 mmol)。混合物變成深綠色並 於室溫下進一步攪拌15分鐘。在15-20分鐘內滴加t-BuONO， 90% (13.8 mL, 115 mmol)。混合物變得輕樣史發熱並在5分鐘後和整個加入 過程中產生氣泡。加入完成後氣泡生成消退，於60。C將混合物加熱30 分鐘。真空蒸乾溶劑。加入水和EtOAc並在搖瓶中攪拌混合物直至深 綠色消失。有機相變成淺棕色並且水相為綠色並含有不溶物。硅藻土 過濾所有混合物並用EtOAc洗滌。分離EtOAc層，用稀鹽水溶液洗脫， 乾燥(Na2S04)並濃縮得到標題化合物1H NMR (400 MHz,丙酮-^): 5
中間體34.52 (q， 2H), 1.43 (t, 3H)。
歩驟2: 5-溴-l,3,4-噻二唑-2-曱醯胺
向5-溴-1,3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(13.5 g, 56,9 mmol)的THF (50 mL)溶液中於室溫下加入NH4OH (28 wt.%, 39.6 mL, 164 mmol)。室溫 攪拌混合物過夜，水相層出現沉澱。真空去除揮發性物質。用水稀釋 混合物並收集沉澱，用水洗滌並真空乾燥得到標題化合物。& NMR (400 MHz,丙酮-^): 5 7.99 (s, IH), 7,55 (s, IH)。
歩驟3: 5-溴-l,3,4-噻二唑-2-腈
向5-溴-l,3，4-噻二唑-2-曱醯胺(llg, 53mmol)和Et3N(17.1 mL， 122 mmol)的THF (106 mL)溶液中於(TC加入TFAA (17 mL, 58 mmol)。 將混合物加熱至室溫並攪拌30分鐘。真空蒸乾溶劑。用水稀釋殘渣。 收集沉澱，用水洗滌並乾燥得到標題化合物。13C NMR (300 MHz， CDC13): 5 77.3， 109.0, 141.7。
提供以下實施例舉例說明本發明並且不應理解為以任何形式限制 本發明範圍。
「5-(5"4-「2-(三氟曱基)苯氧基1哌啶-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2//-四唑-2-基l乙酸
歩驟i: 5"4-「2-(三氟甲基)苯氧基l哌啶-l-基m,4-噻二唑-2-胺 向4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶鹽酸鹽(5.5 g, 2.2mmo1)的DMF 溶液中加入5-溴-l，3，4-瘞二唑-2-胺(3.3g, 2-2mmo1)和K2C03 (9.1 g， 6.6 mmol)。反應物於80。C加熱攪拌過夜。冷卻後，過濾除鹽並 真空蒸乾濾液。用EtOAc研磨殘渣獲得標題化合物。
實施例1JH NMR (400 MHz, DMSO-^): S 7.57-7.60 (m, 2H)， 7.29-7.35 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.46 (s, 2H)， 4,84 (s, IH)， 3.22-3.30 (m, 4H), 1.91-2.01 (m， 2H), 1.68-1.78 (m， 2H). MS: m/z 345 (MH+)。
歩驟2: 5-(4-「2-(三氟曱基)苯氧基l哌啶-l-基卜U,4-噻二唑-2-腈
在室溫下向5-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1 -基}-1,3,4-噻二唑-2-胺(10.0 g， 29.0mmol)的CH3CN ( 150 mL )混懸液中加入CuCN ( 5.3 g, 59.2 mmol)和KBuONO(90%)(8 mL, 60.0 mmol)。反應物於50-60°C 加熱2h直至TLC表明起始物質消失。將反應物傾入水中並加入 CH2C12。過濾除去固體並用CH2Cl2萃取濾液，乾燥(Na2S04)並過濾。 真空去除溶劑獲得粗產品，矽膠柱色譜法(用5: l石油醚/EtOAc洗 脫)純化得到標題化合物。!H NMR (400 MHz, CDC13): S 7.61 (d, IH)， 7.50 (t, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 4.86 (br s， 1H), 3.77-3.83 (m, 4H)， 2.01-2.20 (m， 4H). MS: m/z 355 (MH+)。
歩驟3: 1-「5隱(2//-四唑畫5-基)-1,3,4-噻二唑-2畫基1-4-「2-(三氟曱基) 苯氣基l哌啶
將5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3，4-噻二唑-2-腈(4,99 g， 14.1 mmol)、 NaN3(4.65 g, 71.5 mmol)和鹽酸吡啶(3.43 g, 29.7 mmol)的 NMP (50 mL)混懸液於130。C加熱18h。將反應物冷卻至室溫並傾入0.5 NHC1水溶液中，EtOAc萃取，用0.5 N HC1水溶液洗滌三次，鹽水 溶液洗滌三次。乾燥(Na2S04)有機相併過濾。蒸乾溶劑後在 MeOH/Et20/庚烷(l:l:6) (v/v)混合液中研磨並於室溫下攪拌4h。之後， 冰水浴冷卻混懸液，過濾收集白色固體標題混合物。高真空下於50。C 加熱l-2h乾燥物質。
力NMR (300 MHz, DMSO-^): S 7.60-7.62 (m， 2H)， 7.37 (d， 1H)， 7.08 (t, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 3.56-3.64 (m， 4H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 2H). MS: m/z 398 (MH+)。
歩驟4: 「5-(5-{4-「2-(三氟曱基)苯氣基1哌啶-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基V2/7-四唑-2-基l乙酸乙酯和「5-(5-{4-「2-(三氟甲基)苯氣基1-哌啶-1-基)-1,3 ，4-p塞二唑誦2-基)-1//-四唑-1 -基l乙酸乙酯
在陽78。C用NaH (60%油溶液)(42 mg, 1.05 mmol)處理l-[5-(2H曙四 唑-5-基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶(262 mg， 0.66mmol)的DMF(5 mL)溶液。將反應物加熱至0。C， IO分鐘後，滴加溴 乙酸乙酯(150 1.35 mmol)。加熱終反應物並於室溫並攪拌直至TLC 表明起始物質消失。將反應物傾入1 N HC1水溶液中，EtOAc萃取並 用鹽水洗滌。乾燥(Na2S04)有機相併過濾。真空去除溶劑獲得粗產品， 矽膠柱色譜法(用10-50% EtOAc/己烷洗脫)純化得到[5-(5-{4-[2-(三 氟曱基)苯氧基]哌啶-l -基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2//-四唑-2-基]乙酸乙酯 作為較大極性的位置異構體，R產0.2(50。/。EtOAc/己烷)。1H NMR (400 MHz,丙酮-^): S 7.70-7.61 (m， 2H), 7.40 (d, 1H), 7.14 (t, 1H)， 5.81 (s, 2H)， 5.10-5.04 (m, 1H), 4.31 (q， 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H)， 2.29- 2.20 (m, 2H)， 2.11-2.03 (dd， 2H), 1.31 (t, 3H)。
獲得[5-(5-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3，4-噻二唑-2-基)-liZ-四唑-l-基]乙酸乙酯作為較小極性的位置異構體，(R屍0.3 (50yoEtOAc/己烷))。
力NMR(400 MHz,丙酮-^): 5 7.70-7,61 (m， 2H), 7.40 (d, 1H), 7.14 (t, 1H)， 5.79 (s, 2H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.27 (q， 2H), 3.98-3.82 (m， 4H), 2.30-2.21 (m, 2H)， 2.13-2.03 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)。
歩驟5: 「5-〖5-{4-「2-(三氟曱基)苯氣基1哌啶-1-基卜1,3,4-噻二唑-2-基)-2//-四唑-2-基1乙酸
用1 N NaOH(1.5 mL)水溶液處理[5-(5-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基] 哌啶-l-基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-2H-四唑-2-基]乙酸乙酯(134 mg, 0.28 mmol)的THF / MeOH (2:1) (v/v) (4.6 mL)溶液。室溫攪拌反應物直至 TLC表明起始物質消失。將反應物傾入0.5 N HC1水溶液中，EtOAc 萃取，鹽水洗滌。乾燥(Na2S04)有機相併過濾。蒸乾溶劑後在Et20/ 庚烷混合液中研磨並室溫攪拌lh。之後，過濾收集白色固體標題化合 物。
力NMR (500 MHz， DMSOO: 5 13.67 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.41 (d， 1H), 7.12 (t， 1H), 5.67 (s， 2H), 5.02-4.94 (m, 1H)， 3.80-3.70 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 2H)， 1.92-1.85 (m， 2H). MS: m/z 456.1 (MH+)。實施例2
「5-(5-{4-「2-(三氟曱基)苯氧基1哌啶-1-基卜1,3，4-噻二唑-2-基)-1//-四唑-l-基l乙酸
按照與實施例1步驟5所述的相似方式從實施例1步驟4獲得的 較小極性的位置異構體[5-(5-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-l-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-1//-四唑-1-基]乙酸乙酯製備標題化合物。& 畫R (500 MHz,畫SO-A): S 13.91 (br s， 1H)， 7.67-7.62 (m， 2H), 7.41 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 5.80 (s， 2H), 5.01-4.94 (m， 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 2.15-2.09 (m， 2H), 1.91-1.84 (m, 2H). MS: m/z 456.1 (MH+)。
(5-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氯基)哌啶-1-基1-1丄4-噻二唑-2-基}-2//-四 唑-2-基)乙酸
歩驟1: 5-「4-(2-溴-5-氟苯氣基V底啶-l-基l-U,4-噻二唑-2-腈 向4-(2-溴-5-氟苯氧基)派啶(15.16 g, 52.5 mmol)的1，4-二睹烷(80 mL)溶液中依此加入iV，7V-二異丙基乙胺(Hunig's鹼或DEPEA )(20 mL, 115 mmol)和5-溴-l，3,4-p塞二唑-2-腈(10.02 g, 52.7 mmol)。室溫攪拌混 合物lh。然後將反應物傾入飽和NH4C1水溶液中，EtOAc萃取，鹽水 洗滌，乾燥(Na2S04),過濾並減壓濃縮。矽膠柱色譜法(10-40% EtOAc /己烷洗脫)純化粗物質以得到無色油狀所需產物。
實施例3& NMR (500 MHz，丙酮畫^): 5 7.63 (dd, 1H)， 7.14 (dd， 1H)， 6.78 (td, 1H)， 5.04-4.99 (m， 1H)， 4.00-3.95 (m, 2H)， 3.89-3.84 (m, 2H)， 2.27-2.21 (m， 2H)， 2.11-2.05 (m, 2H).
歩驟2: 4隱(2-溴-5-氟苯氧基Vl畫r5-(2H-四唑-5-基Vl丄4畫噻二唑-2畫
基l哌啶
按照與實施例1步驟3所述的相似方式製備標題化合物，用 5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-l，3,4-噻二唑-2-腈(15.6 g)、 NaN3 (13.2 g, 204 mmol)和鹽酸吡啶(9.47 g, 82.0 mmol)的NMP (70 mL)溶 液，並在MeOH / Et20/庚烷混合液中研磨純化得到白色固體狀所需產 物。
& NMR (400 MHz,丙酮畫^): S 7.64 (dd， 1H), 7.16 (dd， 1H), 6.79 (td， 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H)， 3.89-3.81 (m, 2H)， 2.29-2.20 (m, 2H), 2.12-2.03 (m， 2H). MS: m/z 428.0, 426.0 (MH+).
歩驟3: (5-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,3,4-噻二唑-2-基}_2//-四唑-2-基)乙酸乙酯和(5"5-^4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,3,4-噻二唑-2-基卜 1/f-四唑-l-基)乙酸乙酯
按照與實施例1步驟4所述的相似方式用4-(2-溴-5-氟苯氧 基)-1-[5-(2//-四唑-5-基)-1,3，4-噢二唑-2-基]哌啶(4.54 g, 10.66 mmol)、 NaH (60%油溶液)(512 mg, 12.80 mmol)和溴乙酸乙酯(1.6 mL, 14.37 mmol)的DMF (20 mL)溶液，矽膠柱色譜法(10-50% EtOAc /己烷洗脫) 純化製備目標化合物。較大極性異構體(Rf = 0.3 (50% EtOAc /己烷)) 為(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3，4-噻二唑-2-基}-211-四唑 -2-基)乙酸乙酯。
丄H NMR (500 MHz, DMSO-^): 5 7.64 (dd， 1H), 7.29 (dd, 1H)， 6.82 (td, 1H), 5.98 (s， 2H)， 4.93-4.89 (m， 1H), 4.24 (q, 2H), 3.84-3,77 (m, 2H), 3.72-3.66 (m， 2H), 2.13-2.06 (m， 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)。
較小極性異構體(R屍0.5 (50% EtOAc /己烷))為(5-{5-[4-(2-溴-5-氟 苯氧基)哌啶-1-基]-1,3 ，4-噻二唑-2-基卜lH-四唑-l-基)乙酸乙酯。
& NMR (500 MHz， DMSO-^): 5 7.64 (dd， 1H), 7.29 (dd, 1H)， 6.82 (td， 1H), 5.79 (s, 2H)， 4.94-4.89 (m, 1H)， 4.19 (q, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.75-3.69 (m， 2H), 2.12-2.06 (m， 2H)， 1.90-1,84 (m， 2H), 1.20 (t， 3H)。歩驟4: (5-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,3,4-噻二唑-2-基U/Z-四唑-2-基)乙酸
按照與實施例1步驟5所述的相似方式用(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧 基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2//-四唑-2-基)乙酸乙酯(2.57 g)和1 N NaOH (10 mL)的THF / MeOH (30 mL) (v/v) (0.1 M)溶液，在Et20/ 庚烷混合液中研磨純化得到白色固體狀所需產物製備標題化合物。巾 NMR (400 MHz， DMSO匿^): 5 13.89 (br s, 1H)， 7.65 (dd， 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 5.84 (s， 2H), 4.95-4.88 (m， 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.15-2.07 (m， 2H)， 1.92-1.84 (m, 2H). MS: m/z 485.8， 483.8 (MH+)。
(5-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,3,4-噻二唑-2-基}-1//-四 唑-l-基)乙酸
按照與實施例1步驟5所述相似方式從實施例3步驟3獲得的較 小極性位置異構體(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3,4-噻二 唑-2-基} -1H-四唑-1 -基)乙酸乙酯製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-A): 5 13.68 (br s, 1H)， 7.65 (dd， 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.83 (td， 1H), 5.68 (s, 2H), 4.98-4.87 (m, 1H)， 3.88-3.80 (m, 2H), 3.77-3.69 (m， 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.93- 1.83 (m， 2H). MS: m/z 486.0, 484.0 (MH+)。
實施例4(2'-{4-「2-(三氟甲基)苯氣基1哌啶-1-基卜2,5'-二-1,3-噻唑-4-基)乙
酸
歩驟1: 2-{4-「2-(三氟曱基)苯氧基1哌啶-1-基卜1,3-噻唑-5-曱酸曱
將2-溴-l,3-噻唑-5-曱酸曱酯(10g，45 mmol)和4-[2-(三氟曱基)苯 氧基]哌。定(12.1 g， 50 mmol)在二口惡烷(160 mL)中的混合物於80-85°C 加熱過夜。冷卻後，用水稀釋化合物然後用EtOAc萃取。用水洗滌 EtOAc萃取物兩次，乾燥(Na2S04)並濃縮。將粗品物質用矽膠柱色譜 法(50% EtOAc /己烷洗脫)純化得到淡黃色油狀標題化合物。& NMR (500 MHz， CDC13): 5 7.90 (s， 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.06-7.02 (m， 2H)， 4.82 (d， 1H)， 3.85 (s, 3H), 3.80-3.70 (m， 4H), 2.12-2.02 (m， 4H)。
歩驟2: 2-{4-「2-(三氟曱基)苯氧基1哌啶-1-基1-1,3-噻唑-5-羧酸 將2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯(16 g, 41.4 mmol)和1 N NaOH (85 mL， 85 mmol)在THF / MeOH (1:1) (v/v) (300 mL)中的混合物於80。C水浴加熱lh。真空去除揮發性溶劑。H20 稀釋殘渣，1 N HC1 ( 2.2等量)酸化並用EtOAc萃取。用H20洗滌 EtOAc萃取物，乾燥(Na2S04)並濃縮得到白色固體狀標題化合物。
力NMR (400 MHz，丙酮-^): S 7.83 (s, 1H)， 7.69-7.60 (m， 2H)， 7.39 (d， 1H), 7.13 (t, 1H)， 5.07-5.01 (m, 1H)， 3.86-3.72 (m, 4H), 2.22-2.13 (m， 2H), 2.06-1.96 (m， 2H).
歩驟3: 2-{4-「2-(三氟曱基)苯氣基1哌啶-1-基}-1,3-噻唑-5-曱醯胺 室溫下在約15min內向2-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3-瘞唑-5畫羧酸(14.5 g, 39 mmol)、 HOBt (5.3 g， 39 mmol)、 HATU (23.7 g, 62 mmol)和NH4C1 (6.3 g, 117 mmol)的DMF (200 mL)溶液中加入Htinig's鹼(34 mL, 195 mmol)。室溫攪拌混合物過夜。水稀釋後，用 EtOAc萃取混合物兩次。合併EtOAc萃取物，用0.5 N NaOH (2x)、 稀鹽水(lx)洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。在Et20/己烷(l: l)中研磨殘 渣得到淡黃色固體狀標題化合物。& NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 7.79 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H)， 7.38 (d, 1H)， 7.12 (t, 1H), 5.02 (s, 1H)， 3.76 (t, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H)， 2.16 (t, 2H)， 2.00-1.94 (m， 2H).
歩驟4: 2-M-「2-(三氟曱基)苯氧基l哌啶-l-基卜l,3-噻唑-5-腈
用冰-丙酮浴冷卻2-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1 -基}-1,3-噻唑 -5-曱醯胺(4g， 10.8mmol)的CH2C12(100 mL)混懸液。然後在約10min 內滴加Tf20 (2.0 mL， 11.9 mmol)。攪拌混合物5min然後移去冷卻浴。 室溫繼續攪拌15min後，用水驟冷(quench)混合物然後用CH2Cl2萃取 兩次。合併CH2Cl2萃取物，用稀鹽水洗滌兩次，乾燥(Na2S04)並濃縮。 將粗品物質用矽膠柱色譜法(40% EtOAc /己烷洗脫)純化得到淡黃色 固體狀標題化合物。
力NMR (400 MHz,丙酮-^): 5 7.88 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.39 (d, 1H)， 7.14 (t， 1H), 5.09-5.03 (m, 1H)， 3.87-3.75 (m, 4H)， 2.24-2.15 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H).
歩驟5: 2-{4-「2-(三氟曱基)苯氧基1哌啶-1-基}-1,3-噻唑-5-硫代醯
乾
向2-{4-[2-(三氟曱基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3-噻唑-5-腈(354 mg, 1.0 mmol)的二D惡烷溶液中加入Et3N (20 |tiL， 0.14 mmol)然後向溶液中 通入H2S (氣體)約lmin。室溫攪拌3h,依此加入乙醇和21 wt.% NaOEt 乙醇溶液(238 pL, 0.6 mmol)。再向溶液中通入更多的H2S(氣體)lmin。 然後室溫攪拌混合物3天。真空去除揮發性物質。用EtOAc溶解殘渣， 水洗滌兩次，乾燥(Na2S04)並濃縮。用Et20研磨得到淡黃色固體狀標 題化合物。
& NMR (400 MHz,丙酮-^): 5 8.52 (s, 1H)， 8.32 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)， 7.69-7.60 (m, 2H)， 7.39 (d, 1H), 7.13 (t, 1H)， 5.04 (t, 1H)， 3.84-3.69 (m, 4H), 2.21-2.12 (m， 2H), 2.05-1.95 (m， 2H)， MS (+ESI) m/z 388 (MH+)。歩驟6: (2'-{4-「2-(三氟曱基)苯氧基l哌啶-1 -基)-2,5，-二-1,3-噻唑 -4-基)乙酸曱酯
將2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3-噻唑-5-硫代醯胺 (240 mg, 0.62 mmol)和4畫氯丙酮乙酸曱酯(73 ^L， 0.62 mmol)在曱醇(3 mL)中的混合物置密封試管中於80-85。C加熱過夜。冷卻後，用水稀釋 混合物並用EtOAc萃取。用水洗滌EtOAc萃取物兩次，乾燥(Na2S04) 並濃縮。將粗品物質用矽膠柱色譜法(30-60% EtOAc /己烷洗脫)純 化得到淡黃色膠狀標題化合物。iHNMR(400MHz，丙S同-^): S 7.72 (s, 1H)， 7.69-7.60 (m， 2H), 7.39 (d, 1H)， 7.26 (s, 1H)， 7.13 (t， 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.86-3.67 (m， 9H)， 2.23-2.14 (m， 2H)， 2.06-1.95 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 484 (MH+)。
歩驟7: (2'-(4-「2-(三氟曱基)苯氧基1哌啶-1-基}-2,5'-二-1,3-噻唑-4-基)乙酸
用1 N NaOH (1 mL， 1 mmol)處理(2'-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌 啶畫1-基}畫2，5'-二- 1,3畫噻唑畫4-基)乙酸曱酯(220 mg, 0.44 mmol)的THF / MeOH (4:1) (v/v) (5 mL)混合物，並於回流溫度加熱2h。真空去除揮 發性溶劑。水稀釋殘渣，用1NHC1酸化並用EtOAc萃取。用水洗滌 兩次EtOAc萃取液，乾燥(Na2S04)並濃縮得到黃色泡沫狀標題混合物。 iHNMR (400 MHz,丙酮-^): S 10.93 (s， 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69-7.61 (m: 2H), 7.39 (d, 1H)， 7.28 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 6H), 2.23-2,14 (m， 2H), 2.06-1.96 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 470 (MH+).
實施例6
formula see original document page 61(5-{344-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基1異口惡唑-5-基}-2//-四唑-2-基)
乙酸
歩驟1: 3-溴-4,5-二氫異P惡唑-5-曱酸乙酯
向劇烈攪拌的二溴羥基碳亞胺(hydroxycarbonimidic dibromide ) (15.5 g, 76.4 mmol)和乙基丙烯酸酯(15.3 g， 153 mmol)的DMF (200 mL)混合物中加入15 wt。/oKHCO3水溶液(102mL， 153 mmol)。室溫攪 拌混合物過夜。加水並用甲基叔丁基醚萃取兩次。用鹽水洗滌合併萃 取物，乾燥(Na2S04)並真空濃縮得到標題化合物。
歩驟2: 3-溴-4,5-二氫異P惡唑-5-曱醯胺
將3-溴-4,5-二氫異》惡唑-5-甲酸乙酯(6.2 g， 28 mmol)和2M氨的 MeOH (56 mL)溶液的混合物於室溫攪拌l-2h。真空去除揮發性溶劑得 到白色固體狀粗品標題化合物。
歩驟3: 3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-4,5-二氫異P惡唑-5-甲醯
逸
將3畫溴-4,5畫二氫異口惡唑畫5-曱醯胺(1.5 g, 7.77 mmol)、 4陽(2-溴-5誦 氟苯氧基)哌啶(2.56 g, 9.33 mmol)和AVV-二異丙基乙胺(3.5 mL, 20.04 mmol)在乙醇(15 mL)中的混合物於回流溫度加熱過夜。真空去 除溶劑。將殘渣懸浮於水中並攪拌lh。收集固體，用水和Et20洗滌。 真空乾燥得到淡褐色粉末狀標題化合物。
& NMR (500 MHz,丙酮-d": 5 7.61 (dd, 1 H), 7.07 (dd， 1 H)， 7.02 (s， 1 H), 6.74 (td, 1 H)， 6.63 (s, 1 H), 4.85-4.78 (m， 2 H), 3.56-3.50 (m， 2 H)， 3.40-3.23 (m, 4 H), 2.10-1.05 (m, 2H)， 1.89-1.82 (m, 2 H)。
歩驟4: 3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l異P惡唑-5-曱醯胺
向攪拌過的3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-4，5-二氫異0惡唑-5-甲醯胺(2.3 g, 5.96 mmol)和乙酸鈉(1.3 g， 15.85 mmol)的氯苯(15 mL) 混懸液中加入石典(2g, 7.88mmo1)。將混合物於回流溫度加熱3h。冷卻 後，加入Na2Sz03、水和EtOAc的溶液。攪拌混合物5min,用硅藻土 過濾去除不溶性物質。然後分離有機相，鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)並 濃縮。將殘渣在Et20中研磨得到淡褐色粉末狀標題化合物。^NMR (500 MHz,丙酮-d6) 5 7.61 (m， 1 H)， 7.51 (s， 1 H)， 7.10 (dd, 2 H)， 6.78 (s1 H), 6.75 (td, 1 H), 4.89-4.84 (m， 1 H), 3.67-3.60 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m,
2 H), 2.16-2.08 (m， 2 H), 1.98-1.88 (m, 2 H)。
歩驟5: 3-「4-(2-溴-5-氟苯氣基〗哌啶-l-基l異D惡唑-5-腈
在水水浴溫度下向3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]異》惡唑-5-曱 醯胺(1.6 g， 4,2 mmol)和Et3N (1.5 mL, 10.8 mmol)的CH2C12 (20 mL) 混懸液中加入TFAA(0.8mL, 5.7mmol)。得到均相溶液。加入後，移 去冷卻浴並於室溫攪拌混合物2h。依次用水(10-15 mL)和飽和NaHC03 (15-20 mL)水溶液驟冷混合物並用CH2C12 (2x30 mL)萃取。用稀鹽水 (40mL)洗滌合併CH2Cl2萃取物，乾燥(Na2S04)並濃縮。矽膠色譜法並 用己烷:EtOAc (4:1)洗脫得到無色膠狀標題化合物。
!H NMR (400 MHz,丙酮-(16): 5 7.62 (dd, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6,76 (td， 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H)， 3.71-3.63 (m, 2 H), 3.52-3.44 (m, 2 H), 2.18-2.09 (m, 2 H)， 1.99-1.90 (m, 2 H)。
歩驟6: 4-(2-溴-5-氟苯氣基)-1-「5-(1//-四唑-5-基)異條唑-3-基1哌啶
將3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]異0惡唑-5-腈(1.4 g, 3.82 mmol)、鹽酸吡咬(0.9 g, 7.79 mmol)和疊氮化鈉(1.3 g， 20.00 mmol) 的NMP(12 mL)混合物在130。C浴中攪拌並加熱2h。冷卻後，用水稀 釋混合物並用1NHC1酸化(有一些沉澱出現)。將全部混合物用EtOAc 萃取。用水(3x)洗滌EtOAc萃取物，乾燥(Na2S04)並濃縮。在二乙基 醚中研磨殘渣得到淡褐色粉末狀標題化合物。
丄H NMR (400 MHz，丙酮-d6): 5 7.63 (dd, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.76 (td， 1 H)， 4.93-4.88 (m， 1 H)， 3.77-3.69 (m, 2 H), 3.55-3.47 (m, 2 H)， 2.21-2.13 (m, 2 H), 2.02-1.92 (m, 2 H)。
歩驟7: (5-{3-「4-〖2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1異條唑-5-基}-2//-四唑-2-基)乙酸乙酯
將4-(2-溴-5-氟苯氧基)-l-[5-(li7-四唑-5-基)異睹唑-3-基]哌啶(1.2 g, 2.93mmo1)、溴乙酸乙酯(0.45 mL， 4.04 mmol)和三乙胺(0.75 mL, 5.38 mmol)的THF (12 mL)混合物於回流溫度加熱2h。冷卻後，用水 稀釋混合物並用EtOAc萃取。用水洗滌EtOAc萃取物，乾燥(Na2S04) 並濃縮。Combi-Flash色譜法(40 g, 25-40% EtOAc的己烷溶液20 min,35 mL/min, 18 mL/組分)得到無色膠狀、包含約20% 1-烷基化異構體的 標題化合物。
& NMR (400 MHz，丙酮國(16): 5 7.63 (dd， 1 H), 7,14-7.09 (m, 1 H)， 7.03 (s, 1 H), 6.76 (td， 1 H), 5.84 (s, 2 H), 4.93-4.87 (m， 1 H), 4.34-4.26 (m， 2 H)， 3.77-3.68 (m, 2 H), 3.55-3.46 (m, 2 H), 2.21-2.12 (m, 2 H)， 2.03-1.91(m，2H), 1.30(t, 3H)。
歩驟8: (5-{3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1異。惡唑-5-基)-2//-四唑-2-基)乙酸
向(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]異0惡唑-5-基}-2//-四唑 -2-基)乙酸乙酯(1.3 g， 2.62 mmol)的THF(15 mL)和MeOH (5 mL)溶液 中加入1M氬氧化鈉(5.25 mL, 5.25 mmol)。室溫攪拌混合物lh。真 空去除揮發性溶劑。用水(20 mL)稀釋殘渣，1M HC1 (6 mL)酸化並用 EtOAc萃取。用水洗滌EtOAc萃取液，乾燥(Na2S04)並濃縮。在二乙 基醚中研磨殘渣得到粗產品，包含5% l-異構體。在乙酸異丙酯(2x， 80°C過夜，然後室溫過夜)中研磨進一 步純化得到淺褐色粉末狀標題 化合物。
& NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 13.90 (s, 1H), 7.63 (dd, 1 H)， 7.29-7.24 (m, 2 H)， 6.81 (td， 1 H)， 5.86 (s， 2 H), 4.84 (m， 1 H), 3.63-3.55 (m, 2 H), 3.43-3.33 (m， 2 H)， 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.78 (d， 2 H). MS (+ESI) m/z 467,469。
(3-(3-「4-(2-澳-5-氟苯氣基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基卜l/Z-吡 咯-l-基)乙酸
歩驟1: 4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-腈
實施例7於0。C向4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶(2.0 g, 7.30 mmol)的THF (24.3 ml)溶液中依次加入溴化氰(0.77 g， 7.30 mmol)和三乙胺(1.01 ml, 7.3 mmol)。將混合物加熱至室溫並進一步攪拌lh。蒸乾溶劑，用1NHC1 (20 mL)稀釋殘渣。用EtOAc (3x 10 mL)萃取水相。用水(20 mL)洗滌合 並有機相併用Na2S04乾燥。減壓蒸乾溶劑得到固體狀標題化合物，不 需進一步純化即可用於下一步驟。^ NMR (500 MHz，丙酮-^):S7.62 (dd， 1 H)， 7.08 (dd, 1 H), 6.76 (td, 1 H), 4.88-4.84 (m, 1 H)， 3.55-3.48 (m, 2 H)， 3.32-3.25 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H), 1.99-1.91 (m, 2 H).
歩驟2: 4-(2-溴-5-氟苯氣基)-N'-羥基哌啶-l-碳醯亞胺
將4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-腈(1.6g，5.3mmol)、鹽酸羥胺(1.1 g, 16.1 mmol)和Na2C03 (2.3 g, 92 mmol)的EtOH/水4:1 (26 ml)混合 物於80。C加熱lh。蒸乾溶劑。用6N HC1酸化殘渣並用Et20 (2 x 10 mL) 洗滌。用固體Na2C03使水相呈鹼性，減壓蒸乾溶劑得到泡沫狀標題 化合物，不需進一步純化即可用於下一步驟。MS: m/z 332， 334 (MH+)。
步驟3: 4-(2-溴-5-氟笨氧基〗-1-「5-(1仏吡咯-3-基)-1,2,4-。惡二唑-3-基l哌啶
於0。C向吡咯-3-羧酸水合物(93 mg, 0.723 mmol)的THF (2007 pL) 混合物中加入草醯氯(264 pL， 3.01 mmol)、 DMF (10 jiL)。混合物加熱 至室溫並攪拌0.5h。蒸乾溶劑，用THF(l mL)稀釋殘渣，再次蒸乾並 在高真空下乾燥。用THF (2007 (iL)稀釋殘渣，依次加入4-(2-溴-5-氟 苯氧基)-N'-羥基哌啶-l-碳醯亞胺(200 mg， 0.602 mmol)和三乙胺 (252 |iL, 1.806 mmol)。室溫攪拌混合物0.5h，然後於80。C加熱lh。混 合物冷卻至室溫然後加入氬化鈉(72.2 mg, 1.806 mmol)。將混合物於 室溫攪拌0.5h然後於80。C加熱lh。蒸乾溶劑並用水(2mL)稀釋殘渣。 用EtOAc (3x2 mL)萃取水相。在Na2S04上乾燥合併有機相併蒸乾溶 劑。Combiflash色譜法(Si(V12 g, 30-60% EtOAc/己烷梯度洗脫25 min) 純化得到標題化合物。]H NMR (500 MHz，丙酮-^): 5 7.61 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H)， 6.99 (s, 1 H)， 6.75 (s, 1 H)， 6.65 (s, 1 H)， 4.89 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H)， 1.99-1.82 (m， 2 H), 2,10 (s, 2 H). MS: m/z 407， 409 (MH+)。歩驟4: (3-{3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,2,4』惡二唑-5-基}- 1//-吡咯-1 -基)乙酸乙酯
向4-(2-溴-5-氟苯氧基)-l-[5-(lH-吡咯-3-基)-l,2,4-口惡二唑-3-基]哌 啶(60 mg, 0.15 mmol)的DMF (491 (xL)溶液中加入氫化鈉(11.8 mg， 0.3mmo1)。 5min後，加入溴乙酸乙酯(25 pL， 0.22 mmol),將混合物 於80。C加熱3h。將混合物傾入冰冷的IN HC1 (2 mL)中並用EtOAc (3x2mL)萃取。用水(2mL)洗滌合併有機部分，然後在Na2S04上乾燥。 蒸乾溶劑。Combiflash色譜法(Si02-12 g， 30-60% EtOAc/己烷梯度洗脫 25 min)純化得到標題化合物？HNMR(500 MHz，丙酮-d6): 5 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.10 (dd， 1 H), 6.95 (s， 1 H)， 6.75 (td， 1 H)， 6,62 (s, 1 H), 5.03-4.92 (m, 2 H)， 4.88 (s, 1 H), 4.33-4.10 (m, 2 H), 3.80-3,72 (m, 2 H)， 3.56-3.49 (m， 2 H)， 2.17-2.06 (m， 2 H), 1.91 (dd, 2 H)， 1.31-1.18 (m, 3 H). MS:m/z 493,495 (MH+)。
歩驟5: (3"3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基LlH-吡咯-l-基)乙酸
向(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2，4』惡二唑-5-基}-1//-吡咯-l-基)乙酸乙酯(35 mg, 0,071 mmol)的THF(236 pL)和MeOH (118[xL)溶液加入1NNaOH (142 (iL， 0.142 mmol)。將混合物室溫攪拌 10min。減壓蒸發去除THF和MeOH並用Et20 (2x2 mL)洗滌水層。用 IN HC1酸化水層至pH 1並用EtOAc (3x2 mL)萃取。在Na2S04上乾燥 合併有機部分並蒸乾溶劑得到標題化合物。
!H NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 7.62-7.56 (m， 2 H), 7.08 (dd， 1 H), 6.94 (d, 1 H)， 6.72 (td， 1 H), 6.58 (s, 1 H)， 4.96 (s, 2 H), 4.87-4.83 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 2 H), 3.53-3.47 (m， 2 H), 2.11-2.05 (m, 2 H), 1.92-1.84 (m， 2 H). MS: m/z 465, 467 (MH+)。
實施例8(3-(3-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-l-基l-l,2,4-。惡二唑-5-基卜lH-吡 唑-l-基)乙酸
歩驟1: 4-(2-溴-5-氟苯氧基)-l-r5-nH-吡唑-3-基)-l,2,4-。惡二唑-3-基l哌啶
將3-吡唑羧酸(55.7 mg， 0.497 mmol)在亞硫醯氯(989 pL， 13.55 mmol)中的混合物於80。C加熱2h。蒸發去除過量亞碌^醯氯。用THF (1 mL)稀釋殘渣，高真空蒸發並乾燥。用THF (1505 pL)溶解殘渣並依次 加入(2-溴-5-氟苯氧基)-N'-羥基哌啶-l-碳醯亞胺(150 mg, 0.452 mmol) 和三乙胺(189 pL， 1.355 mmol)。混合物於80。C加熱lh。蒸乾溶劑並 加入飽和NaHC03 (2 mL)。用EtOAc (3x2 mL)萃取水層。在Na2S04 上乾燥合併有機部分並蒸乾溶劑。Combiflash色譜法(SiCV12 g, 20-50% EtOAc/己烷梯度洗脫25 min)純化得到標題化合物。
NMR (500 MHz，丙酮畫^): 5 12.90 (s, 1 H), 7.98 (s， 1 H), 7.62 (dd, 1 H)， 7.11 (dd, 1 H)， 6.95 (s， 1 H), 6.82-6.72 (m, 1 H), 4.92-4.88 (m，
1 H), 3.83-3.76 (m, 2 H)， 3.64-3.55 (m, 2 H), 2.17-2.11 (m， 2 H), 1.98-1.90 (m, 2 H). MS: m/z 408, 410 (MH+)。
歩驟2: (3-{3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,2,4』惡二唑-5-基}- 1//-吡唑-1 -基)乙酸乙酯
按照與實施例7 (步驟4)所述相似方式從4-(2-溴-5-氟苯氧 基)-l-[5-(lH-吡唑-3-基)-l,2，4-D惡二唑-3-基]哌啶、氫化鈉和溴乙酸乙酯 製備標題化合物，得到較大極性異構體。力NMR (500 MHz,丙酮-&): 5 7,69 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H)， 7.13-7.08 (m， 2 H), 6.76 (td, 1 H), 5.48 (s，
2 H)， 4.92 (t, 1 H)， 4.29-4.17 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 2 H), 3.62-3.55 (m,
2 H), 2.17-2.10 (m， 2 H)， 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.27-1.21 (m， 3 H). MS: m/z 494， 496 (MH+)。
所分離的較小極性異構體為(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-。惡二唑-5-基}-1//-吡唑-1-基)乙酸乙酯。！H NMR (500 MHz, 丙酮畫^): 5 7.69 (s， 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H)， 6.76 (td, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 4.92 (t, 1 H), 4.29-4.17 (m， 2 H), 3.81-3.72 (m, 2 H)， 3.62-3.55 (m, 2 H), 2,17-2.10 (m, 2 H), 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.27-1.21 (m,
3 H). MS: m/z 494, 496 (MH+)。步驟3: (U3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基)-lH-吡唑-l-基)乙酸
按照與實施例7 (步驟5)所述相似方式從(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯 氧基)哌啶-1-基]-1，2,4』惡二唑-5-基}- 1//-吡唑-1-基)乙酸乙酯和NaOH 水溶液製備標題化合物。力NMR (500 MHz，丙酮-^): S 7.97 (s， 1 H)， 7.62 (t， 1 H)， 7.12 (d， 1 H), 6.94 (s, 1 H)， 6.75 (s， 1 H), 5.22 (s, 2 H)， 4.91 (s, 1 H), 3.82-3.75 (m, 2 H)， 3.63-3.57 (m， 2 H), 2.16-2.07 (m, 2 H)， 1.94 (s， 2 H). MS: m/z 466, 468 (MH+)。
實施例9
(5"3-r4-(2-溴-5-氟苯氧基〗哌啶-l-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基riH-吡 唑-l-基)乙酸
按照與實施例7 (步驟5)所述相似方式從(5-{3-[4-(2-溴-5-氟 苯氧基)哌啶-1-基]-1，2,4-0惡二唑-5-基}- 1//-吡唑-1-基)乙酸乙酯和 NaOH水溶液製備標題化合物。& NMR (500 MHz,丙酮-^): S 7.68 (d,
1 H)， 7.62 (dd， 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.76 (td, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 4.93-4.89 (m, 1 H), 3.81-3.74 (m， 2 H), 3.66-3.55 (m, 2 H), 2.16-2.10 (m,
2 H), 1.98-1.88 (m, 2 H). MS: m/z 466, 468 (MH+)。
實施例10
(4"3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基VlH-吡 唑-l-基)乙酸歩驟1: 4-(2誦溴-5-氟苯氧基Vl-r5-(lH-吡唑-4畫基)-l,2,4-P惡二唑誦3國
基l哌啶
如實施例8 (步驟1 )所述相似方式從4-吡唑羧酸、亞硫醯氯和 (2-溴-5-氟苯氧基)-N'-羥基哌啶-l-碳醯亞胺製備標題化合物。！H NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 12.82 (s， 1 H), 8.48 (s, 1 H)， 8.11-7.96 (m, 1 H), 7.62 (dd， 1 H), 7.11 (dd, 1 H)， 6.75 (td, 1 H), 4.92-4.88 (m, 1 H), 3.80-3.73 (m, 2 H)， 3.59-3.52 (m， 2 H), 2.17-2.11 (m, 2 H), 1.98-1.88 (m, 2 H), MS: m/z 408, 410 (MH+)。
步驟2: (4-{3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,2,4』惡二唑-5-基}-1//-吡唑-1-基)乙酸乙酯
如實施例7 (步驟4)所述相似方式從4-(2-溴-5-氟苯氧 基)-l-[5-(lH-吡唑-4-基)-l,2,4-口惡二唑-3-基]哌啶、氬化鈉和溴乙酸乙酯 製備標題化合物。
力NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 8,47 (s, 1 H)， 8.04-7.99 (m, 1 H), 7.62 (dd， 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.75 (td, 1 H), 5.19 (s, 2 H)， 4.92-4.88 (m,
1 H), 4.30-4.19 (m, 2 H)， 3.80-3.70 (m, 2 H), 3.59-3.52 (m， 2 H)， 2.15-2.09 (m, 2 H), 1.96-1.88 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H). MS: m/z 494， 496 (MH+)。
歩驟3: (4"3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,2.4-。惡二唑-5-基LlH-吡唑-l-基)乙酸
如實施例7 (步驟5 )所述相似方式從(4-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基) 哌啶-1-基]-1，2,4-條二唑-5-基}- 1H-吡唑-l-基)乙酸乙酯和NaOH水溶 液製備標題化合物。
NMR (500 MHz，丙酮-^): S 8.48 (s， 1 H)， 8.03 (s, 1 H)， 7.62 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.75 (td， 1 H)， 5.20 (s, 2 H), 4.90 (s， 1 H), 3.80-3.74 (m, 2 H), 3.59-3.52 (m， 2 H), 2.15-2.08 (m, 2 H), 1.95-1.89 (m,
2 H). MS: m/z 466, 468 (MH+)。實施例11
(5"3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基)-2H-四唑 -2-基)乙酸鈉
歩驟i: 3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-曱醯胺 於0。C向(2-溴-5-氟苯氧基)-N'-羥基哌啶-l-碳醯亞胺(14.5 g, 43.7 mmol)和吡啶(10.59 mL, 131 mmol)的THF (146 ml)溶液中加入甲基 草醯氯(8.91 mL, 96mmol)。將混合物加熱至室溫並攪拌1 h。蒸乾溶 劑並用IN HC1 (200 mL)稀釋殘渣。用EtOAc (3x200 mL)萃取水層。 用鹽水(200 mL)洗滌合併有機部分，在Na2S04上乾燥並減壓蒸乾溶 劑。Combiflash色譜法(Si02-300 g, 80-100% EtOAc/己烷梯度洗脫40 min)純化得到3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-0惡二唑-5-甲酸 曱酯作為較小極性化合物及(6五)隱7-[4畫(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-3,4,9-三氧代-2,5-二氧雜(dioxa)-6,8-二氮雜癸-6-烯-10-酸甲酯作為 較大極性化合物。合併這兩種化合物並溶於MeOH(146mL),冷卻至 0°C,通氨氣5 min並於0。C攪拌15min。接著將混合物加熱至室溫並 繼續攪拌4 h。用Et20 (100 mL)稀釋混合物。過濾固體並用Et20洗 滌。蒸乾濾液並真空乾燥。矽膠過濾粗產品並用2:1 EtOAc/己烷洗脫。 蒸乾溶劑得到標題化合物。MS: m/z 585, 587 (MH+)。
歩驟2: 3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-腈 於o"C向3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-l,2,4-0惡二唑-5-曱醯胺 (11 g, 28.6 mmol)和三乙胺(12.74 ml， 91 mmol)的THF (95 ml)溶液中 滴加三氟乙酸酐(6.05 mL, 42.8 mmol)。將混合物加熱至室溫並繼續攪 拌30 min。蒸乾溶劑並依次用Et20 (50 mL)和稀NaHC03溶液(IOO mL) 稀釋殘渣。用Et20 (3x100 mL)萃取水層。在Na2S04上乾燥合併有機 部分並減壓蒸乾溶劑。Combiflash色譜法(5〖02- 120 g, 10-30% EtOAc/ 己烷梯度洗脫25min)純化得到標題化合物。力NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 7.62 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.76 (td, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 3.80-3.73 (m, 2 H), 3.62 (ddd， 2 H), 2.17-2.10 (m, 2 H), 1.98-1.91 (m, 2 H)。
歩驟3: 4"2-溴-5-氟苯氧基)-l-「5-nH-四唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-3-基l哌啶
將3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-l,2,4-D惡二唑-5-腈(8 g, 21.79 mmol)、疊氮化鈉(2.125 g， 32.7 mmol)和氯化銨(5.83 g， 109 mmol)在DMF (43.6 ml)中的混合物於IO(TC加熱0.5 h。將混合物冷 卻至RT,用IN NaOH (50 mL)稀釋，Et20 (2x50 mL)洗滌。用2N HCl 將水層酸化至pH約1並用EtOAc(3x75mL)萃取。用水(2x50 mL)洗 滌合併有機部分，接著在Na2S04上乾燥。減壓蒸乾溶劑，產物溶解 於少量的EtOAc並用己烷沉澱。過濾固體並用己烷洗滌得到標題化合 物。MS:m/z410，412(MH+).
歩驟4: (5-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,2,4-11惡二唑-3-基}-2// -四唑-2-基)乙酸乙酯
向4-(2-溴-5-氟苯氧基)-l-[5-(lH-四唑-5-基)-l,2,4-D惡二唑-3-基]哌 啶(2 g, 4.88 mmol)的DMF (16.25 ml)溶液加入氬化鈉(0.390 g, 9.75 mmol)。 5min後，加入溴乙酸乙酯(1.352 ml, 12.19 mmol)並將混合物 於80。C加熱0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，然後傾入冰冷0.5 N HC1 (100mL)中並用EtOAc (3x25 mL)萃取。用水(50 mL)洗滌合併有機部 分然後在Na2S04上乾燥。減壓蒸乾溶劑。Combiflash色譜法(Si02-120 g, 0-10% Et20/CHCl3梯度洗脫25 min)純化得到標題產物作為較小極 性異構體。
& NMR (500 MHz，丙酮-^): 5 7.63 (dd, 1 H)， 7.13 (dd， 1 H), 6.76 (td, 1 H), 5.92 (s， 2 H), 4.97-4.92 (m, 1 H), 4.31 (q, 2 H), 3.88-3.78 (m, 2 H), 3.70-3.62 (m, 2 H), 2.21-2.13 (m, 2 H), 2.01-1.93 (m， 2 H)， 1.31 (t， 3H)。
所分離的較大極性異構體為(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2,4-詠二唑-3-基}-1//-四唑-2-基)乙酸乙酯。！H NMR (500 MHz, 丙酮-^): 5 7.63 (dd， 1 H), 7.12 (dd, 1 H)， 6.77 (td, 1 H)， 5.87 (s， 2 H),4.97-4.93 (m， 1 H), 4.29 (q, 2 H)， 3.85-3.77 (m， 2 H), 3.69-3.62 (m， 2 H), 2.19-2.12 (m, 2 H), 2.01-1.93 (m, 2 H)， 1.30-1.24 (m, 3 H)。
歩驟5: (5-{3-「4-〖2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,2,4-卩惡二唑-5-基i-2H-四唑-2-基)乙酸鈉
向(5-(5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-l,2，4-0惡二唑-3-基〉-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯(1.65 g， 3.32 mmol)的THF (11.08 ml)和MeOH (5.54 ml)溶液加入IN NaOH (3.32 ml, 3.32 mmol)並於室溫攪拌混合 物10 min。蒸乾THF和MeOH。用水(2 mL)稀釋水層並用Et20 (2x10 mL)洗滌。低壓凍幹水層得到標題化合物。
& NMR (500 MHz, DMSO-^): S 7.63 (dd, 1 H)， 7.27 (dd, 1 H), 6.80 (td, 1 H), 5.07 (s， 2 H), 4.89-4.84 (m, 1 H), 3.74-3.66 (m, 2 H), 3.57-3.50 (m, 2 H), 2.07-2.00 (m, 2 H), 1.83-1.77 (m， 2 H). MS: m/z 468, 470 (MH+)。
如實施例11 (步驟5)所述相似方式從實施例11 (步驟4)的 (5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-口惡二唑-3-基}-1//-四唑-2-基)乙酸乙酯和IN NaOH製備標題化合物。]H NMR (500 MHz， DMSO-A): 5 7.66-7.58 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 6.82-6.75 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 3.71-3.63 (m， 2 H), 3.55-3.48 (m, 2 H), 2.04 (d， 2 H)， 1.80 (d， 2 H). MS: m/z 468， 470 (MH+)。
實施例12實施例13
3-(3"5-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基1-1,3,4-噻二唑-2-基}-1,2,4-口惡二唑-5-基)丙酸
歩驟i: 5-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-l-基l-N'-羥基-l,3,4-噻二唑-2-
碳醯亞胺
如實施例7 (步驟2 )所述相似方式從5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶 -l-基]-l,3，4-p塞二唑-2-腈和鹽酸羥胺製備標題化合物。
步驟2: 3-(3-(5-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基)-1,3.4-噻二唑-2-基Ll,2,4-P惡二唑-5-基)丙酸乙酯
將5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-N'-羥基-l，3，4-噻二唑-2-碳醯 亞胺(500 mg, 1.2 mmol)溶解於CH2C12 (5 mL)並在冰水浴中冷卻至 0°C。向該溶液中依次加入吡啶(0.155 mL, 1.92 mmol)和3-氯-3-氧代 丙酸乙酯(270 mg, 1.8mmol)。攪拌lh之後，真空去除溶劑。將殘渣 溶解於吡啶(8 mL)並於9(TC攪拌過夜。去除溶劑並將殘渣在EtOAc 和水之間分配。在無水Na2S04上乾燥合併有機層，過濾並真空蒸乾。 用製備型TLC純化粗產品得到標題化合物。
!H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.48-7.52 (m， 1H), 6.61-6.70 (m， 2H) 4.70-4.72 (m, 1H)， 4.14- 4.19 (m, 2H), 3.78-3.92 (m， 4H)， 3.28 (t， 2H)， 2.96 (t, 2H)， 2.03-2.10 (m， 4H)， 1.24-1.27 (m, 3H)。
歩驟3: 3-(3-{5- T4-(2-溴-5 -氟苯氧基)哌啶-1 -基1-1,3,4-噻二唑-2-基卜1丄4-P惡二唑-5-基)丙酸
如實施例7 (步驟5)所述相似方式從3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧 基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}- 1,2，4-。惡二唑-5-基)丙酸乙酯和1N NaOH製備標題化合物。NMR (400MHz, CDC13): 5 7.48-7.52 (m, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H) 4.70-4.72 (m, 1H), 3.85- 3.92 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.29 (t， 2H) 3.05 (t， 2H)， 2.03-2.10 (m， 4H). MS: m/z 498 (MH+)。
實施例14
(5"3-「4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-l-基l異P惡唑-5-基卜2仏四唑-2-基)
乙酸
歩驟1: 4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶
如中間體i所述相似方式從4-羥基哌啶-l-甲酸叔丁酯和5-溴-2-氯苯酚製備標題化合物。
歩驟2: (5-{3-「4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基1異口惡唑-5-基卜2//-四 唑-2-基)乙酸
如實施例6 (步驟3至8)所述相似方式從3-溴-4，5-二氫異D惡唑 -5-曱醯胺和4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶製備標題化合物。
NMR (500 MHz,丙酮-(16): 5 7.47 (d, 1 H)， 7.39 (d， 1 H)， 7.18 (dd， 1 H), 7.01 (s, 1 H)， 5.81 (s, 2 H), 4.94-4.89 (m， 1 H)， 3.76-3.69 (m, 2 H), 3.49-3.42 (m， 2 H)， 2.20-2.14 (m, 2 H), 1.99-1.91 (m, 2 H). MS (+ESI): m/z 483, 485 (MH+)。
實施例153-(3J3-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基卜lH-吡 唑-l-基)丙酸
步驟1: 3-(3-{3-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,2,4-睹-二唑-5-基)-1//-吡唑-1-基)丙酸乙酯
如實施例7 (步驟4)所述相似方式/人4-(2-溴-5-氟苯氧 基)-l-[5-(lH-吡唑-3-基)-l,2,4-D惡二唑-3-基]哌啶、氬化鈉和3-溴丙酸乙 酯製備標題化合物並以較大極性主要異構體獲得。
^ NMR (500 MHz,丙酮-^): 5 7.91-7.86 (m, 1 H), 7.62 (dd, 1 H)， 7.11 (dd， 1 H)， 6.87 (d, 1 H), 6.75 (td， 1 H), 4.92-4.88 (m, 1 H), 4.58 (t, 2 H), 4.15-4.04 (m, 2 H), 3.82-3.75 (m, 2 H)， 3.65-3.53 (m， 2 H), 3.00 (t, 2 H), 2.17-2.11 (m, 2 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H). MS: m/z 508, 510(MH+)。
歩驟2: 3-(3"3-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-l-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基)-lH-吡唑-l-基)丙酸
向3-(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-卩惡二唑-5-基}-1//-吡唑-l-基)丙酸乙酯(75 mg, 0.148 mmol)的二卩惡烷(492 pL)溶液中 加入乙酸(253 (iL, 4.43 mmol)和濃HC1 (363 fiL, 4.43 mmol)。將混合 物於90。C加熱lh。蒸發溶劑至其體積的三分之一，用水(2mL)稀釋 並用EtOAc (2x2 mL)萃取。用1N NaOH (1 mL)萃取合併有機部分，2N HC1 (1 mL)酸化水層並用EtOAc (3x2 mL)萃取。在Na2S04上乾燥合併 有機部分並蒸乾溶劑。在己烷(2x2mL)中研磨產物並在高真空下乾燥 得到標題化合物。
力NMR (500 MHz,丙酮畫^): 5 10.95 (s, 1 H), 7.90 (s， 1 H)， 7.62 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.75 (td, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 4.57 (t, 2 H), 3.83-3.68 (m， 2 H)， 3.61-3.54 (m, 2 H), 3.03 (t, 2 H), 2.16-2.11 (m, 2 H), 1.96-1.89 (m, 2 H). MS: m/z 480, 482 (MH+)。實施例16
(2R)-3-(3-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基1-1.3.4-噻二唑-2-
基卜1,2,4-P惡二唑-5-基)2-羥基丙酸
歩驟1: 「(4/0-2,2-二曱基-5-氧-1,3-二氣戊環-4-基1乙酸
向D-(+)-蘋果酸(10 g， 75 mmol)的CH2C12 (100 mL)混懸液中加
入2,2-二曱丙醚(23 g，225 mmol)和對甲苯磺酸(0.129 g, 0.75 mmol)。
室溫攪拌反應混合物4h,矽膠(50% EtOAc/己烷)過濾並濃縮得到標
題化合物。
& NMR (300 MHz, CDC13): 5 9.70 (s, 1H)， 4.69-4.73 (m， 1H), 2,97-3.04 (m， 1H)， 2.81-2.89 (m， 1H)， 1.62 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。
歩驟2: 「(470-2,2-二曱基-5-氧-1,3-二氧戊環-4-基1乙醯基氟化物
於0。C向[(4i )-2，2-二曱基-5-氧-l，3-二氧戊環-4-基]乙酸(100 mg, 0.6 mmol)的CH2C12 (2 mL)混懸液中加入三氟化(二乙氨基)硫(DAST) (111 mg, 0.7 mmol)並於0。C攪拌所得溶液1 h。加入更多CH2C12 (10 mL)。用冷水洗滌全部混合物兩次，在無水Na2S04上乾燥，過濾並真 空蒸乾得到標題化合物。!H NMR (400 MHz， CDC13): 5 4.68-4.71 (m， 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 2.98-3.04 (m， 1H), 1.64 (s， 3H)， 1.58(s，3H)。
歩驟3: (5/n-5-[(3"5-[4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-l-基l-1.3,4-噻二 唑-2-基ll,2，4-口惡二唑-5-基)甲基l-2,2-二曱基-l,3-二氧戊環-4-酮
如實施例13步驟2所述相似方式從5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N'-鞋基-l,3,4-噻二唑-2-碳醯亞胺和[(4i )-2，2-二曱基-5-氧-l，3-二氧 戊環_4-基]乙醯基氟化物製備標題化合物。NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.51 (dd， 1H), 6.62-6.70 (m, 2H)， 5.00 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H)， 3.58-3.63 (m， 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.04-2.10 Cm, 4H)， 1,62 (s， 3H), 1.59 (s, 3H)。歩驟4: (2iO-3-(3-(5-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,3,4-噻二唑 -2-基}-1，2,4』惡二唑-5-基)-2-羥基丙酸
向(5"-5-[(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-1，2,4-。惡二唑-5-基)曱基]-2,2-二曱基-1,3-二氧戊環-4-酮(200 mg, 0.36 mmol)的MeOH (5 mL)混懸液中加入KOH (61 mg, 1.08 mmol)。 室溫攪拌所得溶液過夜，用HCl溶液(l mol/L)調至pH l,然後用EtOAc 萃取。在無水Na2S04上乾燥合併有機層，過濾並真空蒸乾。用製備型 HPLC純化粗產品得到標題化合物。
H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 5 7.55 (dd, 1H)， 7.01 (dd, 1H)， 6.65-6.72 (m， 1H)， 4.80 (m, 1H), 4.70 (m， 1H)， 3.85-3.93 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.08- 2.17 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H). MS: m/z 514 (MH+)。
(2。-3-(3-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1 -基1-1,3,4-噻二唑-2-基l-l,2,4-P惡二唑-5-基)-2-羥基丙酸
如實施例16所述相似方式從5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N'-羥基-l，3,4-噻二唑-2-碳醯亞胺和(S)-(-)-蘋果酸製備標題化合物。
JH NMR (400MHZ,丙酮-(16): 5 7.48 (dd， 1H)， 7.00 (dd, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H)， 4.50-4.53 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.37-3.42 (m， 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). MS: m/z 514(MH+)。
實施例17實施例18
3-〖3-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基1-1,3,4-噻二唑-2-基}-1,2,4-口惡二唑-5-基)-L-丙氨酸
歩驟l:,(三氟乙醯基VL-天門冬氨酸a-乙基酯
於0。C再0.5 h內向L-天門冬氨酸(IO g, 75 mmol)的THF混懸液中 加入TFAA (133 g， 635 mmol)。加入後，將混懸液加熱至室溫並繼續 攪拌3 h。真空去除溶劑。將白色殘渣在N2下於EtOH (200 mL)中加 熱回流30min。真空去除溶劑得到標題化合物。力NMR (400 MHz, CDC13): S 7.44 (d， 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.27 (q, 2H)， 3.15-3.20 (m， 1H), 2.96-3.20 (m， 1H), 1.29 (t, 3H)。
歩驟2:乙基N-(三氟乙醯基VL-;g-天冬氨醯氯
向N-(三氟乙醯基)-L-天門冬氨酸a-乙基酯(3 g， 11.7 mmol)的無 水曱苯(15mL)溶液中加入SOCl2(3 mL)。回流攪拌lh後，溶液冷卻 至室溫。過濾混合物並用冷曱苯洗滌固體。乾燥固體得到標題化合物。 & NMR (400 MHz, CDC13): S 4.71-4.75 (m, 1H), 4.28- 2.36 (m, 2H)， 3.64-3.70 (m, 1H), 3,56-3.61 (m, 1H)， 1.31 (t, J= 6 Hz, 3H)。
步驟3: 3-(3-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,3,4-噻二唑-2-基} -1,2,4-口惡二唑-5-基)-7V-(三氟乙醯基)-L-丙氨酸乙酯
如實施例13步驟2所述相似方式從5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-A^羥基-l,3,4-瘞二唑-2-碳醯亞胺和乙基AK三氟乙醯基)-L-〃-天冬 氨醯氯製備標題化合物。
力NMR (400 MHz, CDC13): S 8.02 (d, 1H)， 7.50 (dd, 1H)， 6.62-6.70 (m， 2H), 5.05-5.10 (m，lH), 4.71 (m, 1H), 4.26 (q, 2H)， 3.86-3.93 (m, 2H), 3.78-3.83 (m， 2H)， 3.66-3.72 (m， 1H)， 3.57-3.66 (m， 1H), 2.04-2.10 (m， 4H), 1.26 (t，3H)。歩驟4: 3-(3-{5-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,3,4-噻二唑-2-基卜l,2,4-P惡二唑-5-基)-L-丙氨酸
向3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-l，3,4-噻二唑-2-基》-l,2,4-口惡二唑-5-基)-AK三氟乙醯基)-L-丙氨酸乙酉旨(550 mg， 0.86 mmol)的EtOH (5 mL)和水(5 mL)的混懸液中加入NaOH (104 mg， 2.6 mmol)並室溫攪拌所得溶液過夜。用HCl溶液(l mol/L)將溶液調至pH 7,然後用EtOAc萃取。在無水Na2S04上乾燥合併有機層，過濾和真 空蒸乾。用石油醚/EtOAc洗滌粗產品得到標題化合物。
力NMR (400 MHz, MeOH-d4): 5 7.56 (dd, 1H)， 7.04 (dd， 1H)， 6.68-6.73 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.11-4.15 (m， 1H)， 3.88-3.95 (m, 2H)， 3.76-3.88 (m, 2H)， 3.66-3.74 (m， 1H)， 3.47-3.52 (m, 1H), 2.10-2.20 (m， 2H)， 2.00-2,06 (m， 2H). MS: m/z 513(MH+)。
實施例19
(5-「3-(4-(「4-氯-4'-(三氟曱氧基)聯苯基-3-基l氧)哌啶-l-基)異D惡唑 -5-基1-2//-四唑-2-基}乙酸
向(5-(3-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-l-基]異口惡唑-5-基^2H-四唑-2畫 基)乙酸(130 mg， 0.269 mmol)、 [4-(三氟曱氧基)苯基]硼酸(98 mg, 0.476 mmol)和Pd(Ph3P)4 (25 mg， 0.022 mmol)的曱苯(4 mL)混懸液中 加入2 M Na2C03 (1.5 mL, 3.00 mmol)水溶液。用氮氣吹掃所得異質混 合物後，將其在氮氣下攪拌並緩慢加熱至80 。C並持續6h。冷卻至室 溫後，將反應物傾入1NHC1水溶液重並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌 有機層並乾燥(Na2S04)。減壓去除溶劑並用矽膠(0%至3% HOAc/EtOAc的梯度)柱色譜法純化粗品物質。濃縮後，共蒸乾白色固 體兩次並在Et20/庚烷中研磨得到白色固體狀標題化合物。NMR(400 MHz, DMSO-d6): 5 13.92 (br s, IH)， 7.88-7.83 (m, 2H), 7.57- 7.54 (m, 2H)， 7.49 (d， 2H), 7.30 (dd, IH)， 7.27 (s, 1H), 5.83 (s， 2H), 5.00-4.93 (m, IH)， 3.68- 3.60 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.12-2.02 (s, 2H)， 1.87-1.78 (m， 2H). MS: m/z 565 (MH+)。
(5"2-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,3』惡唑-4-基}-211-四唑-2-基)乙酸
步驟1: 2-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,3-P惡唑-4-曱酸乙酯 向4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌咬(3.281 g， 11.97 mmol)的EtOH (28.5 mL)溶液中加入2-氯。惡唑-4-曱酸乙酯(1 g, 5.70 mmol)和DIPEA (1.990 mL， 11.39mmo1)。室溫攪拌反應混合物5 h。減壓蒸乾溶劑。用IN HC1 稀釋殘渣並用EtOAc萃取。千燥(MgS04)合併有機層，過濾並減壓蒸 幹得到標題化合物。
!H NMR (500 MHz，丙酮-(16): 5 8.02 (s, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.73 (td， 1 H), 4.89-4.85 (m， 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.79-3.72 (m，
2 H), 3.64-3.57 (m, 2 H)， 2.12-2.06 (m, 2 H), 1.94-1.86 (m, 2 H)， 1.28 (t, 3 H). MS (+ESI) m/z 413 (MH+)。
歩驟2: 2-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌咬-l-基l-l,3-P惡唑-4-甲醯胺 在密封試管中將2-[4-(2-溴畫5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-l,3畫。惡唑-4畫曱 酸乙酯(2.26 g， 5.47 mmol)溶解於MeOH (9 mL)中。將反應混合物冷 卻至0。C並向溶液通氨氣5 min。於6(TC攪拌反應混合物15 h。減壓蒸 幹溶劑。在乙醚中研磨過夜純化殘渣得到標題化合物。
力NMR (400 MHz,丙酮隱d6): 5 7.82 (s, 1 H), 7.59 (dd, 1 H)， 7.08 (dd， 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.90-4.85 (m, 1 H),
實施例203.76-3.72 (m, 2 H), 3.64-3.60 (m， 2 H), 2.10- 2.05 (m, 2 H), 1.93-1.89 (m,
2 H). MS (+ESI) m/z 386 (MH+)。
歩驟3: 2-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,3-口惡唑-4-腈 如實施例6,步驟5所述相似方式從2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-
基]-l ，3』惡唑-4-曱醯胺製備標題化合物。
!H麗R (400 MHz，丙酮-d6): 5 8.24 (s， 1 H), 7.59 (dd, 1 H)， 7.08
(dd， 1 H)， 6.73 (td, 1 H), 4.91-4.87 (m, 1 H), 3.77-3.73 (m, 2 H),
3.68-3.62 (m, 2 H), 2.11-2.05 (m， 2 H), 1.95-1.91 (m, 2 H). MS (+ESI)
m/z 366 (MH+)。
歩驟4: 4-(2-溴-5-氟苯氧基)-l-「4-(2H-四唑-5-基)-l,3-P惡唑-2-基l
哌咬
如實施例11步驟3所述相似方式從2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-l，3-D惡唑-4-腈製備標題化合物。
力NMR (500 MHz,丙酮-d6): S 8.21 (s, 1 H), 7.61 (dd， 1 H), 7.09 (dd, 1 H)， 6.74 (dt, 1 H)， 4.92-4.90 (m, 1 H), 3.84-3.79 (m, 2 H)， 3.71-3.67 (m, 2 H), 2.16-2.11 (m, 2 H)， 1.98-1.91 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z 409 (MH+)。
歩驟5: (5-(2-「4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-l-基l-l,3-P惡唑-4-基V2H-四唑-2-基)乙酸乙酯
如實施例6步驟7所述相似方式從4-(2-溴-5-氟苯氧基)-l-[4-(2H-四唑-5-基)-l,3-D惡唑-2-基]哌啶和溴乙酸乙酯製備標題化合物。用 Combiflash色譜法(Si02- 12 g, 15-50% EtOAc /己烷梯度洗脫25 min)純 化位置異構體混合物得到標題產物作為較大極性異構體。
NMR (500 MHz,丙酮-(16): S 8.10 (s, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.74 (dd， 1 H), 5.67 (s, 2 H), 4.93-4.87 (m, 1 H), 4.26 (q， 2 H), 3.86-3.79 (m, 2 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 2.16- 2.09 (m, 2 H)， 1.97-1.91 (m， 2 H), 1.27 (t, 3 H). MS (+ESI) m/z 495(MH+)。
歩驟6: (5-f2-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,3-P惡唑-4-基卜2H-四唑-2-基)乙酸
如實施例7步驟5所述相似方式從(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)咪 啶-l-基]-l，3-0惡唑-4-基卜2H-四唑-2-基)乙酸乙酯製備標題化合物。！HNMR (400 MHz, MeOH-d4): 5 8.10 (s, 1H), 7.59 (t， IH)， 7.10 (d， IH)， 6.73 (t， 1H), 5.69 (s, 2H), 4.85-4.93 (m， 1H), 3.78-3,85 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 467 (MH+)。
實施例21
(5-{2-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基1-1,3』惡唑-4-基}-111-四唑-1-基)乙酸
歩驟1: (5-(2-[4-(2-溴-5-氟苯氣基)哌啶-1-基)-1.3』惡唑-4-基}-111-四唑-l-基〗乙酸乙酯
收集實施例20步驟5的較小極性部分並濃縮得到標題化合物ZH NMR (500 MHz,丙酮-d6): 5 8.26 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.74 (td， 1 H), 5.68 (s， 2 H)， 4.93-4.88 (m, 1 H)， 4.21 (q， 2 H)， 3.84-3.77 (m, 2 H)， 3.71-3.64 (m， 2 H), 2.16-2.09 (m， 2 H), 1.97-1.90 (m, 2 H), 1.22 (t， 3 H). MS (+ESI) m/z 495 (MH+)。
歩驟2: (5-(2-「4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基l-l,3-卩惡唑-4-基riH-四唑-l-基)乙酸
如實施例7步驟5所述相似方式從(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌 口定-1-基]-1，3』惡唑-4-基)-lH-四唑-l-基)乙酸乙酯製備標題化合物。
NMR (400 MHz， MeOH-d4): S 8.25 (s， 1H)， 7.59 (t， 1H), 7.10 (d, 1H)， 6.73 (t, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.85-4.93 (m, 1H), 3.78-3.85 (m， 2H)， 3.62-3.72 (m， 2H)， 2.08-2.17 (m, 2H)， 1.88-1.96 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 467 CMH+)。
藥用製劑的實施例作為本發明口服藥用組合物的具體實施方案，100 mg規格片由 100mg任一實施例、268 mg微晶纖維素、20 mg交聯羧曱纖維素鈉和 4mg硬脂酸鎂組成。首先混合活性成分、微晶纖維素和交聯羧曱纖維 素。然後用硬脂酸鎂潤滑混合物並壓製成片。
當參考其具體實施方案描述和闡明本發明時，本領域技術人員應 理解可作出多種改變、修改和替換而不脫離本發明精神和範圍。例如， 由於被治療具體症狀的人反應性的差異可使用上文所列出的優選劑量 之外的有效劑量。相似的，所觀察到的藥理學反應可根據並依賴於所 選具體活性化合物或是否存在藥用載體以及處方類型和所用給藥方式 而改變，並且可根據本發明的目標和實踐涵蓋結果中這些預期的改變 或差異。因此預期本發明僅受以下權利要求範圍的限定並且這些權利 要求可被合理地儘量寬泛地理解。
權利要求
1.結構式I化合物或其藥學可接受的鹽，其中q為0或1；r為0或1；Z為O、S或NR4；X-Y為N-C(O)、N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0-2或CR13-CRaRb；Ra和Rb各獨立為氫或C1-3烷基，其中烷基任選被一至三個獨立選自氟和羥基的取代基取代；W為選自以下的雜芳基R1為選自以下的雜芳基其中RC為-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)PCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)PCO2C1-3烷基；其中(CH2)m或(CH2)P中的任何亞甲基(CH2)碳原子任選被一個羥基、一個氨基或一至兩個氟取代；並且其中所述R1雜芳基環任選被獨立選自氰基、滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺醯基和三氟甲基的一個取代基取代；各R2獨立選自氫，滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，C1-4烷基，任選被一至五個氟取代，C1-4烷氧基，任選被一至五個氟取代，C1-4烷硫基，任選被一至五個氟取代，C1-4烷基磺醯基、羧基，C1-4烷氧基羰基，和C1-4烷基羰基；Ar為苯基、萘基或雜芳基，任選被一至五個R3取代基取代；各R3獨立選自C1-6烷基，C2-6鏈烯基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-萘基，(CH2)n-雜芳基，(CH2)n-雜環基，(CH2)nC3-7環烷基，滷素，硝基，(CH2)nOR4，(CH2)nN(R4)2，(CH2)nC≡N，(CH2)nCO2R4，(CH2)nNR4SO2R4，(CH2)nSO2N(R4)2，(CH2)n S(O)0-2R4，(CH2)nNR4C(O)N(R4)2，(CH2)nC(O)N(R4)2，(CH2)nNR4C(O)R4，(CH2)nNR4CO2R4，(CH2)nC(O)R4，O(CH2)nC(O)N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基，(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基，(CH2)s-Z-(CH2)t-雜芳基，(CH2)s-Z-(CH2)t-雜環基，(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7環烷基，(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4，(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N，(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4，(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4，CF3，CH2CF3，OCF3，和OCH2CF3；其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環基任選被一至三個獨立選自滷素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基取代，任選被一至五個氟取代；並且其中R3中的任何亞甲基(CH2)碳原子任選被一至兩個獨立選自氟、羥基和C1-4烷基的基團取代；或當兩個取代基位於相同亞甲基(CH2)基團時與它們所連接的碳原子一起形成環丙基基團；各R4獨立選自氫，C1-6烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-雜芳基，(CH2)n-萘基，和(CH2)nC3-7環烷基；其中烷基、苯基、雜芳基和環烷基任選被一至三個獨立選自滷素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團取代；或兩個R4基團與它們所連接的原子一起形成4至8元單或雙環環系統，任選包含其他選自O、S、NH和NC1-4烷基的雜原子。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各獨立選自氫、氟或C1-3烷基；其中烷基任選被一至三個獨立選自氟和羥基的取代基取代；R13為氫、C1-3烷基、氟或羥基；各R14為氫或C1-3烷基；各m獨立為0至4的整數；各p獨立為1至3的整數；各n獨立為0至2的整數；各s獨立為1至3的整數；以及各t獨立為1至3的整數。
2. 權利要求1的化合物，其中m為1。
3. 權利要求l的化合物，其中q和r均為l。
4. 權利要求1的化合物，其中X-Y為CH-O。
5. 權利要求4的化合物，其中Ar為被一至三個R 取代基取代的 苯基。
6. 權利要求1的化合物，其中R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11 和R^為氳。
7. 權利要求l的化合物，其中W為選自以下的雜芳基formula see original document page 7
8. 權利要求7的化合物，
9. 權利要求7的化合物，R其中W為氫'其中W為 R2formula see original document page 7
10.權利要求l的化合物，其中W為選自以下的雜芳基:formula see original document page 7其中RC為《11203211或-012(:02(:1_3烷基'
11.權利要求10的化合物，其中W為RY 、、N
12.權利要求1的化合物，其中q和r均為1; X-Y為CH-O; W 為選自以下的雜芳基formula see original document page 8並且Ri為選自以下的雜芳基formula see original document page 8其中RC為-CH2C02H或-CH2C02d-3烷基'
13.權利要求12的化合物，其中W為formula see original document page 8其中RC為-CH2C02H或-CH2C02Cw烷基。
14. 權利要求13的化合物，其中R2、 R5、 R6、 R7 RH和R^各為氫。
15. 選自以下的化合物R8、 R9、 R10,image see original document page 9image see original document page 10或其藥學可接受的鹽。
16. —種藥用組合物，其包含與藥學可接受載體組合的根據權利 要求1的化合物。
17. 根據權利要求1的化合物在治療哺乳動物中對硬脂醯輔酶A A-9去飽和酶抑制具有響應性的失調、症狀或疾病中的用途。
18. 權利要求17的用途，其中所述失調、症狀或疾病選自II型糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常、肥胖症、代謝綜合症、脂肪肝病和癌 症。
19. 權利要求18的用途，其中所述血脂異常選自血脂障礙、高脂 血症、高甘油三酸酯血症、動脈粥樣硬化、血膽固醇過多症、低HDL 和高LDL。
20. 根據權利要求1的化合物在製備用於治療哺乳動物中II型糖 尿病、胰島素抵抗、血脂異常、肥胖症、代謝綜合症和脂肪肝病的藥 物中的用途。
21. 權利要求20的用途，其中所述血脂異常選自血脂障礙、高脂 血症、高甘油三酸酯血症、動脈粥樣硬化、血膽固醇過多症、低HDL 和高LDL。
全文摘要
相對於其它已知的硬脂醯輔酶A去飽和酶，結構式I的氮雜環烷衍生物為選擇性硬脂醯輔酶AΔ-9去飽和酶(SCD1)抑制劑。本發明化合物可用於預防和治療與異常脂合成和代謝相關的症狀，包括心血管疾病，例如動脈粥樣硬化；肥胖症；糖尿病；神經病；代謝綜合症；胰島素抵抗和肝脂肪變性。
文檔編號C07D413/14GK101589039SQ200780050296
公開日2009年11月25日 申請日期2007年11月28日 優先權日2006年12月1日
發明者J·-P·勒克萊爾, N·拉尚斯, Y·K·拉姆託胡爾, 李振聲 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司