斯諾普利在製備預防腫瘤轉移或腫瘤治療藥物中的應用的製作方法
2023-09-19 01:22:25
斯諾普利在製備預防腫瘤轉移或腫瘤治療藥物中的應用的製作方法【專利摘要】本發明屬於斯諾普利應用【
技術領域：
】，具體涉及斯諾普利在製備預防和治療腫瘤藥物方面的應用。本發明還保護了在製備抑制腫瘤細胞粘附於血管內皮的藥物中的應用,以及在預防或治療促炎性細胞因子介導的病症的藥物中的應用。本發明所述的斯諾普利具有高效低毒性且通過舒張血管，降低細胞因子誘導的內皮細胞表面粘附分子的表達，抑制血小板與腫瘤細胞聚集體的形成，抑制腫瘤細胞粘附於血管內皮，從而達到預防腫瘤轉移的作用。斯諾普利可以通過常規的藥物製備方法製備，可用於治療腫瘤轉移以及其它一些與細胞粘附相關的疾病，並且能夠通過與常規腫瘤治療藥物和治療方法（如化療、放療、生物治療等）聯合應用，進一步提高腫瘤治療效果。【專利說明】斯諾普利在製備預防腫瘤轉移或腫瘤治療藥物中的應用【
技術領域：
】[0001]本發明屬於斯諾普利應用【
技術領域：
】，具體涉及斯諾普利在製備預防和治療腫瘤藥物方面的應用。【
背景技術：
】[0002]腫瘤轉移是腫瘤病人的主要死亡原因，臨床上90%以上的腫瘤病人死於腫瘤轉移而不是原發性腫瘤。目前，中國腫瘤手術後的生存者估計至少在2,000萬以上，他們都面臨著腫瘤復發和轉移的危險。國內外癌症治療的現狀和現存缺陷是，早期腫瘤可通過外科手術切除或化學治療，其成功率可以達到95%以上，但腫瘤轉移後很難通過上述手段治癒，傳統的"抗癌藥"也一樣無效。[0003]Morgan等對1990-2004年的22次臨床試驗結果進行分析發現，"抗癌藥"僅能使腫瘤病人的5年存活率增加2.1%。早期使用化療藥不能預防腫瘤的轉移，反而會加速腫瘤生長。Sharouni等臨床研究發現藥物化療可加速非小細胞肺癌再增生，化療組病人腫瘤體積翻倍時間反而比未接受化療的病人顯著縮短。Rustin等2010年在Lancet上報導過，卵巢癌病人的早期化療組和延期化療組的存活期中值沒有顯著差異，並且早期化療組病人的存活期中值反而縮短了2個月，提示人們化療藥物對人的毒副作用絕對不可小視。腫瘤病人在手術切除後的早期並沒有可預防將來循環腫瘤細胞的粘附和外滲，抑制腫瘤轉移的藥物，因此，現在急需研發各種能可靠預警和有效幹預原發性腫瘤在手術後再轉移的技術和產品，用來解除人類對腫瘤轉移的恐懼和降低人類因腫瘤轉移造成的死亡。[0004]腫瘤轉移是一個多步驟多因素參與的複雜的過程，涉及到腫瘤細胞骨架的重排、變形，從原發灶脫落，突破基底膜，侵入毛細血管和毛細淋巴管後進入循環系統。進入循環系統的循環腫瘤細胞可以結合血小板形成聚集體，之後在特定器官滯留並與血管內皮細胞粘附，相互作用後穿出脈管系統，通過腫瘤細胞增殖和血管生成，形成新的轉移灶。因此，腫瘤手術後的"亞健康人"體內殘留的循環腫瘤細胞（CirculationTumorCells，CTCs)是將來腫瘤發生轉移的致命根源。由原發性腫瘤脫落後進入循環系統(包括血液循環和淋巴循環)的CTCs在各種誘因的影響下，一旦復活(或活性增加)，可在遠端組織通過粘附、著床、侵潤、形成微轉移灶直至腫瘤轉移。腫瘤的惡變、病人的總存活率和存活期與血中CTCs的數量和活性成正比。乳腺癌手術後長達20年之久的亞健康人血中仍可檢測到微量、低活性的CTCs。存留的CTCs絕大多數處於無活性的休眠（dormancy)狀態，而不形成任何明顯的病理症狀，只有那些可激活的（activatable)CTCs才能在循環系統中多種因素的適時協同下，成功地粘附到血管內皮細胞，並著床後啟動腫瘤轉移的鏈鎖反應。[0005]CTCs在血管內皮粘附是一個級聯反應事件，並取決於CTCs和內皮細胞表面特定的粘附分子的表達，包括細胞間粘附分子（ICAM-I)、血管細胞粘附分子（VCAM-I)、E選擇素(E-selectin)在內皮細胞表面被細胞因子激活，及腫瘤細胞表面整合素（Integrin)的表達等。由於毛細血管與疏鬆結締組織交聯部位的血管比較狹窄，循環阻力大，循環腫瘤細胞最可能在這個位置與血管內皮發生粘附。因此，具有局部舒張毛細血管前小動脈，選擇性抑制血小板活性和抑制粘附分子（VCAM-1，ICAM-I，E-selectin，Integrin等）表達等作用的物質，可能能夠抑制循環腫瘤細胞粘附到血管內膜，從而具有預防腫瘤轉移的作用。[0006]細胞粘附分子的表達在炎症和免疫應答過程中也起到了重要的作用，細胞粘附分子的表達會導致增加白細胞-內皮細胞的相互作用，包括白細胞在內皮細胞表面的滾動以及粘附和滲入至炎症組織，發生免疫應答作用。[0007]NO是一種內源性的小分子生物活性物質，在其被確定為血管內皮細胞釋放的鬆弛因子後，NO的生理病理作用得到了廣泛的研究，在1992年被Science命名為"明星分子"。NO是一種脂溶性和水溶性的自由基分子，自由擴散，可迅速地與周圍的分子發生反應，從而產生局部作用。NO最早是在心血管系統識別的，其具有舒張平滑肌和調節血壓的作用；NO還可抑制血管細胞粘附分子（VCAM-I)和細胞間粘附分子（ICAM-I)表達，當其與過氧化物反應後，可以導致血栓素的合成減少，並可通過激活鳥苷酸環化酶來抑制血小板的活化；外源性的NO還可以抑制腫瘤血管的生成。在腫瘤轉移過程中，腫瘤細胞在血中與血小板形成聚集體，所以血小板有促進腫瘤轉移的作用。由於NO的多種重要作用，各國科學家都對其進行了大量的研究。雖然NO在腫瘤的發生與發展中起到的作用是不確定，但是外源性NO供體JS-K對NCI(NationalCancerInstitute,USA)的9類58種人的腫瘤細胞株呈與劑量相關的抑制作用，而且NO對不同的腫瘤細胞，其抑制作用不同。[0008]斯諾普利（S-nitrosocaptopril,CapNO)是一種安全有效的NO供體藥物，是一種兼具一氧化氮（NO)和血管緊張素酶抑制劑（ACEI)藥理特性的藥物，化學結構式如式1所示。【權利要求】1.斯諾普利在製備抑制腫瘤細胞粘附於血管內皮的藥物中的應用。2.斯諾普利在製備預防腫瘤轉移或治療腫瘤的藥物中的應用。3.斯諾普利在製備預防或治療促炎性細胞因子介導的病症的藥物中的應用。【文檔編號】A61P29/00GK104288145SQ201410609416【公開日】2015年1月21日申請日期:2014年11月4日優先權日:2014年11月4日【發明者】賈力,盧餘盛,於婷,梁海燕申請人:福州大學