二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗劑的製作方法

2023-09-19 01:50:05

專利名稱：二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗劑的製作方法
二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗劑本發明涉及Hedgehog通路拮抗劑，更具體地講，涉及新的二取代的酞嗪及其治療 用途。Hedgehog(Hh)信號通路通過指示細胞分化和增殖在胚胎圖案形成和成人組織維持中 起著重要作用。Hedgehog(Hh)蛋白家族包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh) 和Desert Hedgehog(Dhh)，它們是分泌的糖蛋白，經翻譯後的修飾(包括自催化切割和 膽固醇與氨基末端肽的偶聯)形成具有信號傳導活性的片段。Hh結合到12次跨膜蛋白 Ptch (Ptchl和Ptch2)上，由此減弱Ptch-介導的Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化引起 一系列細胞內的事件，事件的終點是Gli轉錄因子(Gli 1、Gli2和Gli3)的穩定和Gli-依 賴性基因的表達，它們負責細胞增殖、細胞存活、血管形成和侵入。已發現Shh信號傳導的異常活化導致各種腫瘤例如胰腺癌、成神經管細胞瘤、基 底細胞癌、小細胞肺癌和前列腺癌的形成，在此基礎上，Hh信號傳導最近引起了相當大的興 趣。在現有技術中已報導了數種Hh拮抗劑，例如留族生物鹼化合物IP-609 ；氨基脯氨酸 化合物CUR61414 ；和2，4- 二取代的噻唑化合物JK18。W02005033288公開了某些宣稱是 Hedgehog拮抗劑的1，4_ 二取代的酞嗪化合物。仍然需要有效的Hedgehog通路抑制劑、特別是那些具有所需的藥效學、藥動學和 毒理學特性的抑制劑。本發明提供了新的1，4_ 二取代的酞嗪類化合物，該化合物是該通路 的有效的拮抗劑。本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 ^
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫。
3.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氟。
4.權利要求1-3中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2是甲基。
5.權利要求1-3中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2是氫。
6.權利要求1-5中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氯、氟、三氟甲基 或三氟甲氧基。
7.權利要求1-6中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基。
8.權利要求1-7中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽，所述化合物是 4-氟-N- (1- (4- (4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醯 胺。
9.包含與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑相混合的權利要求1-8中的任何一項所述的化 合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
10.在哺乳動物中治療成神經管細胞瘤、基底細胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前 列腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、結直腸 癌、肝癌、腎癌或黑瘤的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用有效量的權利要 求1-8中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽。
11.用作藥物的權利要求1-8中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽。
12.用於治療癌症的權利要求1-8中的任何一項所述的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發明提供了用於治療癌症的新的1，4-二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗劑。
文檔編號A61K31/502GK102066353SQ200980115208
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月1日 優先權日2008年4月29日
發明者P·A·希普斯金德, T·威爾遜 申請人:伊萊利利公司