包括含有焦棓酚成分的試劑、鐵鹽和有機酸的色料組合物的製作方法

2023-09-11 05:07:00

專利名稱：包括含有焦棓酚成分的試劑、鐵鹽和有機酸的色料組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包括亞鐵(Ⅱ)，含有棓酸成分的試劑和有機酸的色料組合物，它尤其適合包括在氧指示劑中。本發明的指示劑能夠導致與用於貯存氧敏感性藥物和其它敏感產物的容器的生產有關的改進。
在藥品工業中強烈希望開發一種聚合物材料的容器來代替傳統的玻璃容器，從而得到低資源消耗，便宜和更方便的包裝系統。然而，十分突出的問題是開發安全和便宜的由聚合物材料製得的容器，它能夠代替玻璃作為隔斷環境的材料並且與包括親脂性脂肪乳液作為腸胃外營養品的各種液體相容。人們作出許多嘗試來引入聚合物材料，例如親脂性試劑，但滲入氧氣所導致的分解和組分從聚合物材料中遷移到貯存液體中，尤其在高壓釜加壓條件下用蒸汽消毒之後，這些問題已經妨礙了在工業上的廣泛使用。
用於長時間貯存供腸胃外給藥的液體的高度複雜容器公開於瑞典專利申請SE9601348-7，它被引入本文供參考。通過小心選擇聚合物材料，這一類型的容器能夠在最終填充和組裝時承受住蒸汽消毒並且還形成了對環境氧的合適阻隔體以便在貯存過程中保護氧分解敏感性組分但不會帶來與脂類不相容的任何物質。該容器由包封在基本上氣密性的外包裝件中的內容器組成，後者具有一個或幾個貯室來貯存能夠在施用之前容易混合的藥物。在內容器和外包裝體之間的空間中，放置氧氣清除組合物來消耗殘餘氧氣和通過外包裝體滲透進來的少量氧氣。為了改進產品的安全性，氧指示劑能夠放置在外包裝體和內容器之間，這樣從透明的外包裝體觀察顏色的變化來判斷氧氣的滲漏。尤其對於氧敏感性產品如包括多不飽和脂肪酸和某些胺基酸的腸胃外營養品，需要對產品完整性有一個簡單和可靠的指示，因為許多依賴於此類治療劑的病人被限制在家中藉助於容器來自助服藥。
供腸胃外給藥的藥劑容器的氧指示劑的需要與容器的其它特徵的需要具有同樣高的重要性。它必須能夠承受起壓力釜加壓工藝(在約121℃下蒸汽消毒規定的時間，通常約19-20分鐘)而不失去其特性。它必須由安全和無毒性的、發生遷移和使貯存產品作廢的趨勢幾乎可以忽略的組分組成，和必須完全與容器的剩餘部分相容。指示劑功能必須具有合適的敏感性和可靠性，這樣，顏色的明顯變化在視覺上顯示出對氧氣的預定暴露程度和因此判斷產品潛在的作廢處理，然後必須扔棄。還有，功能性氧指示劑應該是便宜的和容易生產和用包裝材料組裝。
以藥物或某些食品的包裝體內的片劑形式使用的現有技術已知的常規目測氧氣指示劑，如購自Mitsubishi公司的、基於亞甲基藍(作為著色劑)的Ageless-Eye KS，不能承受壓力釜加壓處理。在加壓處理處理之後，顏色的變化十分明顯並取代了均勻的藍色，深或雜的藍色至品紅色似乎會嚴重損害它們的氧指示能力的敏感性。這一類型的指示劑還被建議有6個月的有限貯存期。
氧指示劑也有可能分散在聚合物包裝材料中，如授權於W.R.Grace Co.的國際專利申請WO95/29394中所述。這一材料的缺點是核黃素指示劑組分對熱敏感和無法在保持其能力的前提下承受加壓處理。它還可能被包裝材料的高溫熔合過程導致作廢。顯然，仍然需要對氧指示劑作一些改進。尤其尋找一種被包含在用於貯存氧敏感性腸胃外藥物(它在最終組裝之後進行蒸汽消毒)的容器系統中的可靠、便宜、非遷移性目測氧指示劑。
本發明旨在提供適合包括在氧指示劑中以及適合被引入水性表面處理組合物中的新型色料組合物。
本發明的目的是提供基於該著色組合物的改進氧指示劑，尤其合適的是它屬於用於貯存腸胃外給藥的氧敏感性藥物的容器的一部分。
本發明的另一個目的是提供一種氧指示劑，它能夠承受加壓處理而不會損害任何重要特性而且它具有合適的特性以便與貯存氧敏感性藥物的容器一起組裝。
本發明的再一個目的是提供一種氧指示劑，它由較低的潛在毒性的成分組成和因此特別適合於藥物和食品工業。
本發明的又一個目的是提供具有高可靠性的氧指示劑，它能夠為依賴於腸胃外營養的病人提供保證而不誤用偶然氧化的溶液劑。
本發明涉及色料組合物，它包括含有焦棓酚成分的試劑，和亞鐵(Ⅱ)鹽以及一種酸。
在本發明中使用的亞鐵(Ⅱ)鹽必須易溶而避免與色料組合物的其它組分形成溶解性差的配合物沉澱。優選地，亞鐵(Ⅱ)鹽選自硫酸亞鐵(Ⅱ)，乙酸亞鐵(Ⅱ)，硝酸亞鐵(Ⅱ)，氯化亞鐵(Ⅱ)和三氟乙酸亞鐵(Ⅱ)。
含有焦棓酚成分的試劑能夠配位結合鐵(Ⅲ)，因此形成著色產物。它可由焦棓酚衍生物，優選和其衍生物，特別是各種棓酸酯所組成。然而，純焦棓酚或棓酸(它是羧基化焦棓酚)也能夠使用，當焦棓酚的毒性能夠控制時或重要性有限時。合適的試劑是天然、合成或半合成來源的丹寧，在多個棓酸成分之間的網絡中包括酯橋。
優選的是在選擇酸組分時應注意避免其與鐵離子形成溶解性差的配合物，且酸性不應該太強而使具有棓酸成分的試劑水解成游離的棓酸，這應該加以避免的，因為會改變組合物的預定顏色特性。優選地，具有至少兩個羧酸基的有機酸被選擇用於色料組合物和最優選地，具有通式HOOC-(CR1R2)n-COOH(其中n=1-4,R1是氫或羥基，和R2是氫或羧基)的有機酸。為了獲得可逆色反應，具有至少兩個羧酸基的α-羥基酸，如檸檬酸，適合作為色料組合物中的酸組分。
依據這一信息，有可能選擇色料組合物的另一種功能性亞鐵(Ⅱ)鹽和合適強度的酸。然而，根據本發明的最優選的色料組合物包括硫酸亞鐵(Ⅱ)或硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物作為亞鐵(Ⅱ)鹽和檸檬酸或檸檬酸一水合物作為酸。特別合適的色料組合物包括(A)硫酸亞鐵(Ⅱ)或硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物，(B)作為含有焦棓酚的試劑的丹寧，和(C)檸檬酸或檸檬酸一水合物，任意性地與合適載體試劑混合。在本發明組合物中組分(A)、(B)和(C)的量優選具有以下關係(A)∶(B)是在4∶1和1∶2之間和(C)∶(B)是在6∶1和1∶1之間。載體試劑適宜地是冷溶脹性澱粉和優選促使組合物具有一定粘度並用作填充劑的澱粉的氧化丙烯醚。其它常規的增稠劑，如羧甲基纖維素(CMC)和使組合物具有所需粘度或粘附性的稀釋劑也可以想到在組合物中引入作為澱粉的補充物和替代物。
當暴露於環境空氣中時，優選的色料組合物將在一定時間過後變色。在初始為淺黃色的組合物中，硫酸亞鐵(Ⅱ)在空氣中氧化成鐵(Ⅲ)，後者與丹寧的芳族體系反應導致鐵(Ⅲ)和丹寧兩者的配合物變為黑色。最初，組合物具有源自丹寧的淺黃色。當暴露於氧時，亞鐵被氧化成鐵(Ⅲ)，後者開始與丹寧分子的芳族體系反應並得到綠色和隨後顯露出黑色。本發明色料組合物的重要特性是其變色反應的可逆性。該體系能夠在無氧的氣氛中通過隨後被亞鐵離子還原而恢復到其原始的淺黃色。
變色反應的機理能夠作以下解釋丹寧的棓酸成分能夠形成較穩定的焦棓酚陰離子，後者可與鐵(Ⅲ)形成黑色配合物，或與氧反應形成一基團。該基團的焦棓酚成分也能夠與亞鐵(Ⅱ)反應形成黑色配合物。
通過改變檸檬酸的量，顏色變化的時間能夠加以控制。在包括2％硫酸亞鐵，1.3％丹寧和3.5％檸檬酸的水溶液的著色組合物中，在4小時後觀察到顏色變化。提高檸檬酸的量將通過延遲Fe(Ⅱ)至Fe(Ⅲ)的氧化反應而顯著延長顏色變化的時間。該體系也可以通過改變丹寧的量來加以控制，因為較高量的該成分將得到較深的顏色。在指示劑諸位中丹寧和Fe(Ⅱ)各自含量的增加將縮短顏色變化到最終的黑色的時間。
本發明的色料組合物具有對環境氧的敏感性，這使它非常適合用作氧指示組合物，同時其優良的外觀和防腐能力使得有很大的潛力作為水性表面處理試劑中的主要成分。
本發明的一個特別優選的實施方案涉及包括上述組合物的氧指示劑。該指示劑適合測定氧水平，如果滲透入受控的氧氣耗盡氣氛中的氧氣水平是足夠的高以獲得指示劑的顏色變化。根據本發明的氧指示劑由任意性結合載體的上述色料組合物組成。
載體優選是由透氧性聚合物材料製成的合封包裝體形成的膜材，但多孔性材料和水凝膠的浸漬條材另外被認為是載體。此外，氧指示劑能夠被配製成本技術領域中熟練人員一般公知的粒劑，配製成水凝膠或複合成各種固體或半固體載體。例如，氧指示用著色組合物能夠與通常用於造片或造粒工藝中的合適的載體組合物混合。另一種情況是在層壓或共擠出工藝中製備的多層聚合物材料中包括指示劑。該指示劑組合物然後分散和均勻分布在熔化聚合物材料中，該材料被製成適合用常規技術製造容器的多層聚合物膜結構中的一層。
尤其與藥物工業相關的應用中，基於著色組合物的氧指示劑，必須有可能承受加壓處理工藝中的蒸汽消毒並且與裝有藥物的容器的其它組分相容。為此，載體應該經受這樣的處理並適合將指示劑組合物包封在小囊或小袋中，小囊或小袋所用材料與含有可分解藥物(藉助於容器貯存)的容器相同。為了獲得正確的指示劑功能，預先要求的是包封指示劑的材料允許氧傳輸。優選的材料基於聚烯烴並包括熱塑性彈性體以改進它們的機械性能。尤為合適的是基於聚乙烯和/或聚丙烯以及它們的共聚物的材料。特別優選的材料一般由多層結構組成和含有較高量的聚丙烯。此類材料的例子是購自McGaw Inc.的Excel，這描述在歐洲專利說明書0228 819和描述在瑞典專利申請SE9601348-7中。
根據本發明所述的指示劑具有意想不到的耐熱處理性能，並且即使在121℃下蒸汽消毒處理19-20分鐘，也很好地維持氧指示劑的功能不變和表明能夠承受這樣的條件達至少60分鐘。
還應指出的是，根據本發明的某些色料組合物是光敏感性的並且在強光(包括日光)貯存時會自發改變顏色，而不管氧是否暴露於氧中。該反應據信是在光存在下，有機酸(檸檬酸)有能力複合Fe(Ⅲ)並將該離子還原為Fe(Ⅱ)。在這一過程中，檸檬酸成分將會重排並分裂出了二氧化碳而最終形成丙酮。然而，如果指示劑已達到基本黑色的狀態，如此形成的黑色沉澱物將不可能可逆轉化且顏色將保持黑色，而與光照條件無關。一方面，如果指示劑僅僅達到綠色狀態，該顏色可逆變化至初始的淺黃色，如果存在足夠量的光的話。鑑於這些理由，合適的是在包裝體中包封本發明的對光敏感或潛在敏感的氧指示劑色料，該包裝體被製成具有光吸收或光屏蔽性能以保護組合物不受到所具有的頻率會產生顏色影響作用的光的影響。封合的包裝體因此被提供光保護膜或塗層，它們能夠消除光的影響。用作日光或UV輻射的濾光器的此類膜或其它材料對於本技術領域中熟練人員來說是眾所周知的並且不作詳細討論。此外，對於僅僅具有中等程度或低光敏感性的組合物，含有基於所述組合物的指示劑的包裝體表面上能夠被提供在黑暗中貯存的說明文字。
用於本發明指示劑的特別優選的著色組合物包括1-4g的硫酸亞鐵(Ⅱ)或其七水合物，0.5-4g的丹寧，1-10g檸檬酸或檸檬酸一水合物，和任意性使用的2-15g的填料，澱粉的合適氧化丙烯醚，和相對於100g的平衡量的水。填料應該被認為是選擇性使用的。著色組合物優選包封在尺寸0.5-2ml的Excel的袋子中。功能指示劑組合物的特定例子包括在本發明的下面詳細敘述中。然而，熟練人員將能夠脫離這些給出的框架並發現其中特別合適的水平並落在權利要求中所總結的本發明範圍內。
根據本發明的氧指示劑是通過將預定量的亞鐵(Ⅱ)鹽，丹寧和酸混合成均勻的組合物來製備。所得到的混合物被溶於水中。這一過程優選在控制的、基本上無氧的氮氣氣氛中進行。混合物被填充在Excel的袋形容器中或可比材料中，藉助於在控制氣氛中的熔合方法密封。指示劑被貯存在無氧氣氛中，直至它們與醫藥容器的其它部分組裝為止。這些指示劑尤其適合於在上述瑞典專利申請SE9601348-7(Pharmacia AB)中所述類型的透明柔性容器中，它包括被包封在外部透明不透氣性包封材料中的裝有腸胃外給藥的液體的內容器。當組裝這類容器時，氧指示劑和氧清除劑與裝在內容器內的液體一起被放置在內含無氧或氧氣耗盡控制氣氛的外包裝體中，最終將外包裝體密封。該容器能夠在貯存之前在其最終條件下消毒。
在正常的貯存過程中，保留在容器中和在所貯存產品中的少量氧氣和通過該外包裝體擴散的氧氣將被氧氣清除劑所消耗並不能損害所貯存產品或影響指示劑。然而，如果容器不適當組裝或偶然受損而使得環境中的氧氣大量滲漏進去，氧氣清除劑將達到飽和和富餘的氧氣將與指示劑的組分反應，將使顏色從淺黃色變化至綠色和在一段時間過後變黑色。熟練人員將能夠估計到改變指示劑顏色的大致時間和發生此顏色變化所需要的氧氣量並預見到它如何影響對氧敏感型貯存產品。
正如以上所討論的，還有可能通過選擇不同水平的指示劑各組分來控制顏色變化的時間。還有可能通過為色料組合物選擇與裝有氧敏感性物質的容器相比有更高表面積∶體積比的封合外包裝體來調節指示劑的反應活性。通過選擇此類合適尺寸參數，能夠在貯存物質受氧氣影響之前能夠獲得指示劑的明顯顏色變化。氧氣敏感性產品的容器系統的製造因此容易為用戶提供合適的說明，兼顧指示劑特性和產品的氧氣敏感性。對於許多實際應用，如用於貯存含有多不飽和脂肪酸或胺基酸的敏感性腸胃外營養物，指示劑的預定顏色變化將是用戶的明確提示來決定是否扔棄容器。
由於在常規的加壓處理過程之後本發明的指示劑沒有損壞它們的視覺效果指示氧的能力，它們尤其理想地與腸胃外給藥的藥物產品的貯存外包裝體一起使用。此外，它們僅僅包含那些有較低或可忽略的趨勢通過聚合物材料遷移的組分，這些材料常常是為藥劑容器所選擇的材料如Excel和其它含有聚丙烯的多層膜材。指示劑僅僅含有低毒性和便宜且製造起來簡單的組分，它們由包封在聚合物材料的小型包裝體中的色料組合物組成，該聚合物材料被選擇後全部與藥劑容器的材料相容。
本發明的高度理想的性能是它們基於具有可逆顏色反應的色料組合物。在無氧環境中的貯存能夠在有光照的情況下在顏色變化背後的反應是可逆進行的，這樣綠色指示劑能夠在亞鐵(Ⅱ)離子還原之後變回到初始淺黃色。然而，完全形成的黑色指示劑則不能可逆恢復到其初始黃色。顏色反應的可逆性的一個重要結果是環境不必完全或基本上無氧，當最終組裝包括填充了內部主容器，氧氣清除劑和包封在外部不透氣性外包裝體內的氧指示劑的容器來貯存氧敏感性產品時。
所以有可能從用一種至少部分透氧的材料製成的內容器製造該容器，它裝有氧氣敏感性物質並在受控環境(例如藉助於惰性氣體)下密封。內容器能夠在具有正常環境氧量的氣氛中與本發明的氧指示劑和氧吸收劑組裝在不透氣性、可密封的透明聚合物材料外包裝體內，以形成最終的密封容器。作為最後一個步驟，該容器將在121℃下蒸汽消毒至少15分鐘(加壓處理)和優選約19-20分鐘。內容器、外包裝體和氧氣清除劑組合物的合適材料更加詳細地公開於瑞典專利申請9601348-7中。
簡化製造工藝帶來了很大的益處，貯存用的容器的最終組裝和密封能夠在正常、環境條件下但控制微生物汙染的氣氛中進行，無需為氣氛控制而使用費力和花費大的設備。對於通常用於腸胃外營養物如類脂乳液和胺基酸溶液中的貯存試劑，最終容器的生產能夠在環境氣氛中進行約1-2小時的有限時間，當使用本發明的優選指示劑和如以上所公開的其它物質時。對於其它貯存試劑和為最終容器的各部分所選擇的其它材料來說，有可能估計出大致的氧氣需求量並且為容器的生產作出安全指示。指示劑的反應活性能夠按以上所述加以改性使之適應於各種場合和適應於在其與容器組裝過程中的氧氣暴露量。
除了適合作為指示劑組合物，本發明的色料組合物作為表面處理組合物具有良好的特性，尤其對於粗或未處理木材和鐵的製品而言。由於在環境氧存在下亞鐵(Ⅱ)離子將氧化成鐵(Ⅲ)離子，組合物與丹寧和澱粉很難溶解黑色或黑灰色產物。檸檬酸和硫酸鐵的存在將保護產品在貯存過程中不受微生物的分解作用。通過添加另一種顏料，如茜草色澱(madderlake)，能夠獲得木材戶外使用的合適(例如優異紅色)表面處理組合物。處理對顏色的貢獻，硫酸亞鐵(Ⅱ)也可用作強力殺菌劑。對於木材處理而言根據本發明的表面處理組合物優越於商購的木材處理用澱粉基組合物，如Falu Rdfrg，這歸因於前者改進的粘附性，如果添加高達10％(w/w)的亞麻子油則更加明顯。
根據本發明的色料組合物對於鐵製品的表面處理來說也是理想的，每當使它們具備黑色修飾效果時。本發明的色料組合物能夠簡單地塗敷到鐵製品上和乾燥，因此從鐵和丹寧之間不溶性黑色配合物獲得抗腐蝕性黑色表面。為了獲得優異實用的鐵表面處理組合物，能夠向色料組合物中添加至多10％(w/w)的亞麻子油。
在下面的實施例11中，公開了適合作為表面處理組合物的基料的組合物，它被認為是本發明組合物用於各種製品的保護性和裝飾性塗層中的能力的一個非限制性實例。


圖1顯示了本發明指示劑在500和600nm處的吸收。
圖2說明了在不存在光的情況下在不同溫度下的指示劑反應的動力學。顏色完全變化成深綠色、不透明指示劑的定義被標記在附圖中。
圖3顯示了光照對本發明指示劑的顏色變化的影響。標記了在某些吸收處指示劑的顏色估測。
圖4說明了光對本發明指示劑的顏色變化的影響。在附圖標記了顏色完全變化成深綠色、不透明指示劑的定義。
實施例1要包括在氧指示劑中的合適色料組合物含有組分量(wt％)丹寧(丹寧酸)1.2％硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物1.8檸檬酸一水合物 3.0澱粉的氧化丙烯醚6.0水 88硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物能夠被硫酸亞鐵(Ⅱ)取代。檸檬酸一水合物能夠被檸檬酸取代。其用量取決於顏色變化的所需程度和速率以及澱粉被認為是任選的組分。
硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物是購自Kebo(品號1.3965,Merck no.1.03965)。丹寧(puriss)和檸檬酸一水合物(puriss Ph Eur.)是購自Kebo(分別為品號15599,BDH no.30337和品號1.5584,Merck No.1.00242)。以上所述的色料組合物是在低於0.5％氧氣含量的受控氮氣氣氛中製備的。組合物被填充在尺寸為2×2cm的、由Excel製造的袋中。其原始顏色是淺黃色。袋子被放入黑暗的環境空氣中，為的是研究顏色的變化。在3-4小時後，顯露出明顯的淺綠色和在約4小時後，色料組合物幾乎變成黑色。
實施例2壓力釜加壓處理能力在控制的氣氛中，將實施例1所製得的指示劑與裝水的內容器和氧吸附劑一起放置在由瑞典專利申請9601348-7中公開的材料所製造的外用氣密性包裝體內。這一體系經組裝來模擬貯存腸胃外營養物的容器，然後在121℃下在壓力釜中加壓處理19分鐘。由肉眼觀察到色料組合物不受壓力釜加壓處理的影響以及顏色變化率也沒有受到影響，與實施例1相比而言。
實施例3可逆性根據權利要求1製備的指示劑進行壓力釜加壓處理，之後暴露於環境空氣中約20小時，據此，觀察到顏色從黃色變化至綠色。暴露於氧氣中的指示劑隨後貯存在無氧的環境中。在約100-500勒克斯的正常光照條件下貯存5-10天後，指示劑重新恢復到其初始淺黃度。
實施例4氧檢測水平根據實施例1製得的指示劑處於受控氧氣氛和含有0.2％氧的氮氣中。在24小時後，觀察到顏色變化成淺綠色。
實施例5長時間貯存特性根據實施例製備含氧指示劑的容器並進行壓力釜加壓處理。這些容器被分別放入25℃和40℃的受控環境中，並在1,3,6和12個月之後進行檢查。觀察指示劑的初始顏色和顏色發生變化的時間間隔。在12個月的貯存之後，沒有檢測到可見的顏色變化。作為對比，沒有經受壓力釜加壓處理的指示劑已經在同樣的環境中在無氧氣氛中貯存12個月，但沒有任何可檢測到的顏色變化。
實施例6進行試驗來測定本發明的氧指示劑的顏色變化與FeSO4、丹寧和檸檬酸的量的關係。這些組分在受控氣氛中與14g澱粉的氧化丙烯醚混合在200g水中。混合物被包封在由Excel製造的小袋中並在環境氣氛中貯存。在2,24,90和114小時後，根據標度1-5由肉眼測量指示劑的暗度(D)，其中1表示明晰和5表示非常黑暗，如表1中所示。
從表1中明顯地看出，如果檸檬酸在組合物中的濃度提高，將觀察到較緩慢的顏色變化。也明顯的是丹寧量的提高將導致指示劑組合物更快速地變化顏色。
實施例7製備用於測定顏色變化速率和其它試驗的指示劑組合物的製劑，具有以下組成組分 組成(g/L)丹寧酸 13硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物 20檸檬酸一水合物 35水 補充至1升85℃的注射用水(WFI)被裝入15升容器中。在大約2小時的時間內攪拌水和通過導氣管鼓泡通入氮氣。檸檬酸一水合物進行稱重並加入到水中。在10分鐘內繼續攪拌和鼓泡通入氮氣。丹寧酸和硫酸亞鐵(Ⅱ)-七水合物然後經同一途徑加入。通過0.22μm Millipore過濾器過濾將指示劑溶液裝入5L玻璃燒瓶中。
在由Excel膜(38mm)製造的小袋(sachet)中裝入指示劑溶液。膜材從300-450幅寬的膜卷中轉變成38mm的寬度。Excel膜卷放置在Inpac裝填設備的託架上。Excel膜通過使用白色燙印箔進行印刷。該膜材對摺並沿著側邊和橫折處加以熔合。在填裝現場，裝有指示劑溶液的玻璃燒瓶放入氮氣保護容器中。在填裝過程中控制氮氣過壓。指示劑溶液經由管子流入熔合膜袋中，橫向熔合位置熔合了被6mm熔合線所分開的一條條指示劑。每一條指示劑的容積是大約1ml。
50條指示劑與Z-100氧指示劑一起裝入在瑞典專利中請9601348-7中所公開材料的氣密性外包裝袋中。
實施例8指示劑顏色轉變的研究根據實施例7在小袋(sachet)中製備的氧指示劑從外包裝材料中取出，並放置在空氣中。第一次顏色有明顯變化的時間，變強綠色的時間和幾乎變黑色的時間分別進行測量。對比樣品被放入外包裝體內以保持其初始顏色以進行對比。
通過在沒有氧存在下測量指示劑溶液的吸收以及作為處在空氣中的時間的函數來研究指示劑顏色轉變。在日光下，小袋(sachet)與氧吸收劑一起保持在氣密性外包裝袋中，直至綠色完全消失和指示劑變淺黃色。從外包裝袋中取出指示劑樣品，然後在1,3,5,24和48小時的接觸氧之後裝入光譜測量皿中。用Shimadzu(島津)UV-265光譜測量裝置上在400-750nm之間測量吸收。在約635nm處的譜帶的峰被用來表述指示劑溶液的顏色變化。
指示劑溶液的顏色在無氧的情況下是透明性的淺黃色。當暴露於空氣中5小時後，通過使用實施例7中所示的標準組合物，顏色變成綠色是明顯的。隨後連續變成深綠色。在空氣中經歷另外5天後，指示劑幾乎變黑色。
為了描述指示劑溶液的顏色變化，使用UV/可見光光譜。結果列於圖1中。在500nm和600nm處的測量得到類似的吸收曲線。在635nm處的峰被用於進一步描述圖2,3和4中指示劑的轉變。
實施例9在不同溫度和光強度下指示劑顏色變化的研究。
實施例2的指示劑從淺黃色到綠色的顏色轉變是作為溫度的函數來研究的。氧指示劑在黑暗中在5,25,40和50℃下保持。ShimadzuUV-240光譜儀用於測量在空氣中經過0,1,3,5,24和48小時後的吸收(635nm)。
在不同的光強度下來研究指示劑從綠色到淺黃色的可逆顏色變化。在25℃下和在空氣中，在0小時，1小時，3小時，5小時，24小時，48小時，7天，14天和21天的時間中暴露於0,1800,3900和8500勒克斯之後來測量在635nm處的吸收變化。
Philips TLD/95螢光管被用作光源。在該研究中光強度是用已在10,100和1000勒克斯下校準過的Hioki3423勒克斯計進行測量。
溫度對顏色轉變的動力學的影響示於圖2中。
在635nm處指示劑溶液的吸收已被用來描述在5,25,40和50℃下的顏色變化，當在黑暗條件下暴露於空氣中時。氧氣引起的反應主要取決於根據圖2的溫度。
如果完全的顏色變化是由與肉眼評價為不透明深綠色(吸收大約2.5)的指示劑對應的在635nm處的吸收值來定義，則在5℃下顏色變化的時間是大約8天，外推出了圖2中的曲線。在25℃下的完全顏色變化是在2-3天後獲得的。
指示劑的顏色轉變是由兩種不同的機理來控制的。當暴露於氧氣中時，氧氣引起的反應使指示劑從淺黃色變化為綠色，再變化出黑色，和由光引起的反應使指示劑從綠色變成淺黃色。
當本發明的氧指示劑暴露於光中時，根據圖3，顏色轉變的動力學將作為光強度的函數而降低。當強度足夠高時，將發生可逆轉變和指示劑從綠色變成淺黃色。然而，黑色指示劑不能與光強度無關地轉變成黃色狀態。
當暴露於空氣中時，光強度必須是足夠的，為的是防止顏色從黃色變成綠色(圖3)。當指示劑暴露於空氣中放置於黑暗(0勒克斯)中時，在首先的50小時暴露過程中由吸收表述的顏色變化是或多或少顯線性。
當指示劑暴露於光中時，吸收將提高直至達到恆定的值為止，這取決於光強度。在某些吸收處指示劑的顏色標出在圖3中。平衡持續大約3-4天。顏色變化的動力學則再次提高，在另外10-20天(取決於光強度)後指示劑全部變黑色(圖4)。
在距離螢光燈管的1-2米處正常室內照度對應於約500勒克斯。在距離燈管10釐米的距離處，光強度是約1000勒克斯和在太陽光直射下獲得80000-90000勒克斯的照度值。
實施例10遷移分析為了研究根據實施例7製備的指示劑中的組分在輸液產品中的遷移，進行根據Eur.Ph.的非特定遷移分析和丹寧酸和可能從丹寧酸得到的分解產物的特定遷移分析。
指示劑的非特定分析是根據Eur.Ph.,Ⅵ2.2.3進行的「靜脈內輸液用的水溶液的塑料容器」，進行酸性或鹼性，吸收和可氧化物質的測量。氧指示劑被放置在包裝材料內的三個不同的位置。正常的位置接近於開口。「漸進的情況(increased case)」對應於直接與主袋接觸，夾在外包裝體和主袋之間的三處指示劑。通過將溶於MilliQ-水中的兩份指示劑放置在100mlExcel主袋內來進行最壞情況下的研究。最壞情況下樣品的蒸汽消毒是在60分鐘內進行的。正常的消毒時間是19分鐘。製備不存在任何指示劑的兩個對比試樣。
丹寧酸和從丹寧酸得到的分解產物的特定遷移分析是通過使用根據非特定遷移分析法所放置的樣品進行的。小袋樣品是通過將丹寧酸和檸檬酸溶於MilliQ-水中達到1.2％(w/w)和3.0％(w/w)的濃度來製備的。溶液被裝入由Excel材料製造的1ml小袋中。1ml樣品與裝有MilliQ-水的100ml Excel袋子一起裝入根據瑞典專利申請9601348-7中所述的外包裝袋中。放置在正常位置(靠近開口)的樣品與小袋進行蒸汽消毒19分鐘(正常周期時間)和60分鐘。漸進和最壞情況的樣品消毒60分鐘。沒有1ml小袋(sachet)的對比樣品消毒60分鐘。MilliQ-水由HPLC分析，以考察如果丹寧酸遷移到水中，棓酸用作分解丹寧酸的標記物。
氧指示劑已被分析遷移性，丹寧酸的特定遷移和根據Eur.Ph.,Ⅵ2.2.3的非特定遷移「靜脈內輸液用的水溶液的塑料容器」，進行酸性或鹼性，吸收和可氧化物質的測量。
根據下表2，在外包裝袋中三個位置用指示劑進行非特定遷移分析。正常位置是嚴格根據Eur.Ph.，其中指示劑靠近開口以便添加和清空。漸進的(increased)位置被定義為在內Excel袋和外袋之間。最壞情況位置是指兩份指示劑放置主袋內和消毒時間為1小時。正常的、漸進的和對比樣品被消毒19分鐘。表2中結果是在Eur.Ph.中所述的範圍內。UV-吸收極限是0.20，與有關可氧化物質而言的空白樣品的最大允許偏差是1.5ml(滴定體積)。在這些分析當中沒有跡象表明在氧指示劑中組分發生遷移。
計算焦棓酚和棓酸的溶解度參數，為的是預計這些通過Excel膜的遷移能力。對於棓酸和焦棓酚，該參數分別是30和35J1/2cm-3/2。Excel材料的溶解度參數接近16J1/2cm-3/2[6]。參數值上的大差異表明遷移危險是可忽略的。
為了驗證上述理論計算，進行遷移研究。棓酸，一種丹寧酸的潛在分解產物，被用作丹寧酸的標記物。進行最壞情況研究，其中Oxalert放入Excel主袋內的MilliQ-水中，然後用壓力釜加壓處理60分鐘。正常的壓力釜加壓處理時間是19分鐘。由HPLC分析MilliQ-水樣品。沒有在任何樣品中檢測到棓酸。定量的極限設定為1μg/ml。
實施例11合適的色料組合物用作表面處理的基礎配方。組分量(wt％)丹寧(丹寧酸)1.3％硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物2.0檸檬酸一水合物 0.7馬鈴薯澱粉的氧化丙烯醚 8.4水 87.6表1
表2根據Eur.Ph.Ⅵ2.2.3的非特定遷移
權利要求
1.一種色料組合物，它包括含焦棓酚成分的試劑，亞鐵(Ⅱ)鹽和酸。
2.根據權利要求1的色料組合物，其中亞鐵(Ⅱ)鹽選自硫酸亞鐵(Ⅱ)，乙酸亞鐵(Ⅱ)，檸檬酸亞鐵(Ⅱ)，氯化亞鐵(Ⅱ)和三氟乙酸亞鐵(Ⅱ)。
3.根據權利要求1或2的色料組合物，其中酸是有至少兩個羧基的有機酸。
4.根據權利要求1,2或3的組合物，其中含有焦棓酚成分的試劑是天然，合成或半合成來源的丹寧。
5.根據權利要求3或4的色料組合物，其中酸具有通式HOOC-(CR1R2)n-COOH，其中n=1-4,R1是氫或羥基，和R2是氫或羧基。
6.根據權利要求5的色料組合物，其中酸是α-羥基酸。
7.色料組合物，包括(A)硫酸亞鐵(Ⅱ)或硫酸亞鐵(Ⅱ)七水合物；(B)丹寧；和(C)檸檬酸或檸檬酸一水合物；選擇性地與合適載體試劑混合。
8.根據權利要求7的色料組合物，其特徵在於(A)∶(B)含量之比是4∶1-1∶2和(C)∶(B)之比是6∶1-1∶1。
9.根據權利要求7或8的色料組合物，其特徵在於載體試劑是澱粉。
10.根據權利要求9的色料組合物，其特徵在於澱粉是澱粉的氧化丙烯醚。
11.一種用於測定滲透到受控的、除盡氧的氣氛中的氧量的氧指示劑，它包括權利要求1-10中任何一項的組合物，和載體物質。
12.根據權利要求11的氧指示劑，被包封在透氧性聚合物材料中。
13.根據權利要求12的氧指示劑，包封在包括聚丙烯的多層聚合物材料內。
14.根據權利要求12或13的氧指示劑，它配備了可濾掉幹擾色料組合物的那些頻率的光。
15.具有可逆變色反應的根據權利要求11-14的氧指示劑。
16.製備透明軟容器的方法，當該容器中所裝的容易腐爛貯存液體偶然暴露於環境氧中時能夠以醒目顏色加以標識，該方法的特徵在於以下步驟a)下面三種組分與透明的氣密性外用密封包裝體一起在受控氣氛中組裝(ⅰ)由裝有該液體的部分透氧性材料製成的主容器，連同(ⅱ)除氧組合物和(ⅲ)根據權利要求11-15中的具有可逆變色反應的氧指示劑b)將氣密性包裝體密封在軟容器中，和最後c)讓容器進行消毒。
17.根據權利要求16的方法，其中容器是在環境氧水平的氣氛中組裝的。
18.根據權利要求16或17的方法，其中容器消毒是用121℃的蒸汽進行至少15分鐘(壓力釜加壓處理)。
19.根據權利要求16-18中任何一項的方法所製備的容器。
20.根據權利要求19的容器，其中包括腸胃外給藥的類脂乳液。
全文摘要
本發明涉及特別適合用於氧指示劑中的新型色料組合物。該組合物包括亞鐵(Ⅱ),含焦棓酚成分的試劑和有機酸。
文檔編號G01N31/22GK1228843SQ9719746
公開日1999年9月15日 申請日期1997年7月21日 優先權日1996年7月19日
發明者A·斯坦霍爾姆, L·卡爾森, A·勞夫格倫, B·尼斯特羅姆, O·斯科林格 申請人:法瑪西雅和厄普約翰公司