一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架的製作方法

2023-09-11 04:40:55 1

專利名稱：一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物緩釋性支架，具體涉及一種可以控制藥物釋放速度的心血管支架，藥物釋放周期達30天以上。
背景技術：
近年來，冠狀動脈血管支架植入術已被廣泛應用，其術後再狹窄問題也越來越受到人們的重視。產生支架內再狹窄的主要原因為血管在支架擴張時造成損傷，從而誘導血管平滑肌細胞過度增殖並向內膜遷移，導致再狹窄的發生。
第二代冠狀動脈支架-表面塗層支架，正是為了解決裸露支架植入後再狹窄問題而產生的。眾多的臨床實驗表明，在眾多的塗層支架中，藥物塗層支架倍受青睞。其表面塗層中藥物直接而集中地釋放於受損血管，在受損血管處形成了高濃度的藥物集中區，彌補了全身用藥局部濃度低的缺陷。
在WO0141678，CN1355005，CN1360951公開的藥物塗層支架專利技術中，支架表面的藥物是通過與聚合物簡單共混攜帶，或在聚合物表面通過微孔鑲嵌攜帶，這些方法使得藥物在血液環境下釋放速度快，釋放時間短，達不到有效抑制血管內再狹窄發生的理想效果。現臨床應用的如肝素塗層支架，其再狹窄率與裸露支架無明顯差別。經臨床實驗的分析比較，其主要原因是藥物的選擇不當和藥物的有效釋放時間太短。
目前，在對藥物塗層支架0％再狹窄率的驚嘆，和對藥物塗層支架是否只是延遲了再狹窄的發生時間的疑問下，急需一種可以持續釋放藥物的支架塗層系統。顯然上述專利技術在藥物釋放時間和釋放速度的控制上還有待提高。
在對所攜帶藥物的選擇中，根據臨床實驗結果，抗凝血、抗血小板藥物，如肝素，已達不到降低再狹窄的要求。而抗腫瘤、抗增生藥物的應用，如雷帕黴素、紫杉醇，卻顯示出很低的臨床再狹窄率。這些臨床結果為進行塗層系統的設計指明了方向。
發明的技術內容本發明的目的在於提供一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其通過調整可以有效地控制治療性藥物的釋放，以降低支架植入後的再狹窄發生率。
本發明提供了一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，由血管支架和支架表面的塗層構成，其特徵在於表面塗層由釋放藥物的內塗層和孔隙度為1nm-1μm的控制藥物釋放的外塗層構成，表面塗層總厚度為5-20μm，其中釋放藥物塗層厚度為1-15um，外層厚度≤5μm。
本發明中具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，所述釋放藥物的內塗層由藥物與聚合物的共混物構成，藥物攜帶量為0.001-200μg/cm2，藥物佔聚合物重量的0.1-45％。所述控制藥物釋放的外塗層由聚合物經一定程度的交聯而成。所述的內層聚合物最好為非降解性聚合物材料，該聚合物與金屬基體具有良好結合力，並具有良好血液相容性，同時與藥物有良好相容性。其中包括矽橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醯胺、聚醯亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、帶羧基、羥基或氨基等活性基團的聚合物以及上述聚合物的共聚物等。外層聚合物薄膜為上述聚合物經過一定程度的交聯獲得，但並非一定與內層聚合物相同。
所述塗層聚合物中還可以含有添加劑，為交聯劑、偶聯劑、增塑劑中的一種或幾種，添加劑的量佔聚合物重量的0-25％。
交聯劑在內層的主要作用是使聚合物形成網狀交聯結構，提高聚合物自身的內聚力，使塗層具有良好的物化性能。交聯劑在外層的主要作用是改善聚合物薄膜的緻密度，控制內層活性物質的透過率，達到控制釋放速度的目的。如多異氰酸酯、過氧化物、Moca、磷苯二甲酸二烯丙酯、脲樹脂、蜜胺、環氧樹脂、酚醛樹脂、醯胺等。
增塑劑的主要作用是改善聚合物的彈塑性，使其達到支架使用的要求。該類物質多為線形聚合物分子材料，如聚醚等。
偶聯劑為帶有羥基、羧基、氨基等活性基團的物質，其主要作用是在金屬基體與聚合物之間形成氫鍵結合，提高塗層與金屬基體的結合強度。如KH-550、KH-560、KH-580、KH-590、WD30、南大-42、南大-73、B-201等。
本發明中具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，所選用的藥物可以為抗腫瘤、抗增生藥物，其具有抗平滑肌細胞增生，抑制內皮細胞過度增長的作用，如雷帕黴素(Rapamycine)，紫杉醇(Paclitaxel)等。
總之，本發明中的支架系統具有雙層塗層結構，內層為一攜帶藥物的塗層，外層為通過控制聚合物的交聯程度來控制其孔隙度的聚合物薄膜。內層塗層為與金屬基體有很好結合力的聚合物和具有治療作用的藥物以及一定量添加劑的共混塗層，在體內環境下，該層釋放的治療性藥物，作用於血管局部，通過高的藥效聚集，抑制平滑肌細胞增生，可降低再狹窄率，甚至避免再狹窄的發生。外層塗層為可控交聯程度並具有良好血液相容性的聚合物薄膜，通過控制薄膜的交聯程度，來控制薄膜的孔隙度，從而控制內層藥物的釋放速度。
本發明所公開的新型支架的製備方法包括下列步驟1)將聚合物、藥物及添加劑均勻分散於溶劑中；2)將裸露支架進行清洗、刻蝕、活化等表面處理；3)將處理後支架浸於已配製好的溶液中，靜置15-90分鐘；4)將支架勻速提拉出溶液，經自行設計的離心裝置進行離心處理，保證支架表面沒有粘連及堵塞的發生，從而得到完整且均勻光滑的表面塗層。離心速度為500-2000轉/分鐘，離心時間一般在15-30秒；5)取出支架經一定的固化後，浸漬於不含藥物的聚合物溶液中，靜置15-60分鐘；6)支架取出後重新離心處理；7)將處理完的支架經一定的固化工藝後，即可得到本發明的緩釋藥物支架。
在本發明新型支架的製備方法中，所用溶劑為與藥物、聚合物有良好親和性的無機或有機溶劑，其不與聚合物和藥物發生化學反應，在塗層固化時易於蒸發去除，不破壞藥物的生物活性及治療作用。其主要包括水、二甲苯、四氫呋喃、環己酮、乙醇、吡咯烷酮、丁內酯、丁醇、三氯乙酸、苄酸、甲乙酮、乙酸異丁酯、甲苯、丁基溶纖劑、丙酮、乙酸乙酯等。
通過上述製備方法製備出的支架，經體外球囊擴張變形三次，掃描電鏡下觀察沒有塗層破裂、翹起等現象。在相同條件下，在支架原材料金屬薄片上塗覆上述塗層，用劃格法在塗層表面均勻劃出一百個小方格測試塗層的剝離強度，用膠帶剝離後，顯微鏡下觀察其剝離破損率為0％。該塗層的藥物釋放時間用HPLC監測表明，釋放時間超過30天。
本發明中具有緩慢釋放治療性藥物的塗層支架，有效地選擇了緩釋的藥物成分，並使藥物的有效釋放時間超過30天，因而可明顯降低支架植入後的再狹窄發生率，從而推動了支架植入術的廣泛應用。
具體實施例方式實施例1首先配置下列兩種成分的膠體1)聚醚聚氨酯 1g紫杉醇200ml吡咯烷酮 10ml多異氰酸酯交聯劑 100mg矽烷偶聯劑10mg2)聚醚聚氨酯 1g多異氰酸酯交聯劑 50mg將316L不鏽鋼支架分別在丙酮、蒸餾水中超聲清洗5分鐘，在酸洗液中酸洗10分鐘，用蒸餾水衝洗乾淨並於70℃烘乾。將支架放入如上1)成分的膠體中，浸漬30分鐘，勻速提拉出支架，在1000rpm下離心處理30秒，然後將支架放入真空乾燥箱內加熱至100℃，保溫20分鐘，爐冷至室溫。經上述步驟可製備出本發明支架的內層塗層，將支架繼續放入2)成分膠體中浸漬30分鐘，取出後經上述相同的離心處理，然後放入真空乾燥箱內分段加熱至150℃，保溫20分鐘，爐冷至室溫，再進行後固化處理，即可得到本發明的藥物緩釋性支架。
實施例2配製下列兩種成分的膠體1)聚醚聚氨酯1g雷帕黴素150mg甲乙酮 10ml多異氰酸酯交聯劑150mg矽烷偶聯劑 20mg2)聚醚聚氨酯1g多異氰酸酯交聯劑60mg316L不鏽鋼支架經過上述浸塗工藝在上述兩膠體內製備出本發明的塗層支架，將此塗層支架在體外經球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，塗層沒有撕裂、翹起、剝離等現象。該支架在體外模擬環境下用HPLC監測，紫杉醇的有效釋放時間超過45天。
實施例3配製下列兩種成分的膠體1)聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg乙酸乙酯10ml2)聚醚聚氨酯1g
多異氰酸酯交聯劑 20mg316L不鏽鋼支架經過上述浸塗工藝在上述兩膠體內製備的藥物緩釋性支架在體外模擬環境下用HPLC監測，紫杉醇的有效釋放時間超過30天但低於實施例2中的釋放時間。
實施例4配製下列兩種成分的膠體1)帶羥基的聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg丙酮 10ml2)聚醚聚氨酯 1g多異氰酸酯交聯劑 20mg316L不鏽鋼支架經過上述浸塗工藝在上述兩膠體內製備的藥物緩釋性支架在體外經球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，塗層沒有撕裂、翹起、剝離等現象。在體外模擬環境下用HPLC監測，該支架的紫杉醇有效釋放時間超過30天。
實施例5配製下列兩種成分的膠體1)聚甲基丙烯酸甲酯1g紫杉醇300mg吐溫-80 5mg乙酸乙酯 10ml2)聚醚聚氨酯 1g
多異氰酸酯交聯劑 20mg316L不鏽鋼支架經過上述浸塗工藝在上述兩膠體內製備的藥物緩釋性支架在體外經球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，塗層沒有撕裂、翹起、剝離等現象。該支架在體外模擬環境下用HPLC監測，紫杉醇的有效釋放時間超過30天。
實施例6配製下列兩種成分的膠體1)帶氨基的聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg丙酮 10ml2)聚醚聚氨酯 1g多異氰酸酯交聯劑 10mg316L不鏽鋼支架經過上述浸塗工藝在上述兩膠體內製備的藥物緩釋性支架在體外經球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，塗層沒有撕裂、翹起、剝離等現象。在體外模擬環境下用HPLC監測，該支架的紫杉醇有效釋放時間超過30天。
權利要求
1.一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，由血管支架和支架表面的塗層構成，其特徵在於表面塗層由釋放藥物的內塗層和孔隙度為1nm-1μm的控制藥物釋放的外塗層構成，表面塗層總厚度為5-20μm，其中釋放藥物塗層厚度為1-15μm，外層厚度≤5μm。
2.按照權利要求1所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特徵在於所述釋放藥物的內塗層由藥物與聚合物的共混物構成，藥物攜帶量為0.001-200μg/cm2，藥物佔聚合物重量的0.1-45％。
3.按照權利要求1所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特徵在於所述控制藥物釋放的外塗層由聚合物經一定程度交聯而成。
4.按照權利要求2、3所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特徵在於所述聚合物可以為矽橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醯胺、聚醯亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、帶羧基、羥基、氨基等活性基團的聚合物中的一種，或者上述幾種的共聚物，但內外層所用聚合物並非一定相同。
5.按照權利要求4所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特徵在於所述塗層聚合物中可以含有添加劑，為交聯劑、偶聯劑、增塑劑中的一種或幾種，添加劑的量佔聚合物重量的0-25％。
6.按照權利要求1所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特徵在於所述藥物為抗腫瘤、抗增生藥物。
全文摘要
本發明涉及一種藥物緩釋性支架，具體涉及一種可以控制藥物釋放速度的心血管支架，藥物釋放周期達30天以上。該支架系統具有雙層塗層結構，內層為一攜帶藥物的塗層，外層為通過控制聚合物的交聯程度來控制藥物釋放速度的聚合物薄膜。本發明支架塗層具有優異的物化性能，通過有效地選擇緩釋的藥物成分及控制藥物的有效釋放時間，可明顯降低支架植入後的再狹窄發生率，從而推動了支架植入術的廣泛應用。
文檔編號A61M31/00GK1513567SQ0216038
公開日2004年7月21日 申請日期2002年12月31日 優先權日2002年12月31日
發明者譚麗麗, 楊柯, 劉冬雪, 張炳春, 梁勇, 薛松 申請人:中國科學院金屬研究所