胺基酸取代的六氫－吡嗪並[1,2－a]嘧啶－4,7－二酮衍生物的製作方法

2023-09-10 23:56:15 1

專利名稱：胺基酸取代的六氫－吡嗪並[1,2－a]嘧啶－4,7－二酮衍生物的製作方法
胺基酸取代的六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物、其製備方法及其作為藥物中的用途本發明涉及取代的六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物及其生理學上可接受的鹽。
本發明的目的是提供能夠在哺乳動物中減輕體重並適用於預防和治療肥胖的化合物。
因此，本發明涉及式I化合物及其生理學上可接受的鹽 其中各基團定義如下A為3-12元單環、雙環或螺雙環環，它可以含有一或多個選自N、O和S的雜原子，且所述3-12元環可以進一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分別互相獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環；
n為0或1；m為0或1、2、3、4、5或6；R1為R8、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環，其中所述亞烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環、(C3-C8)-環烷基，其中所述環或環系可以被下列基團取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B為鍵、-(C1-C6)-亞烷基-、-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亞烷基-、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亞烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亞鏈烯基-；R2為雜環，其中所述雜環可以被至少一種胺基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；
R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
優選具有下列Ia結構的式I化合物及其生理學上可接受的鹽 其中各基團定義如下A為3-12元單環、雙環或螺雙環環，它可以含有一或多個選自N、O和S的雜原子，且所述3-12元環可以進一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分別互相獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環；m為0或1、2、3、4、5或6；R1為R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4)-烷基-雜環，其中所述亞烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環、(C3-C8)-環烷基，其中所述環或環系可以被下列基團取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B為鍵、-(C1-C6)-亞烷基-、-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亞烷基-、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亞烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亞鏈烯基-；R2為雜環，其中所述雜環可以被至少一種胺基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
特別優選下列式Ia化合物及其生理學上可接受的鹽其中各基團定義如下A為芳基、吡啶基，其中所述環可以具有其它的取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分別互相獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環；m為1；R1為R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環，其中所述亞烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環、(C3-C8)-環烷基，其中所述環或環系可以被下列基團取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B為-NH(C＝O)-；R2為含氮雜環，其中所述雜環可以被至少一種氫基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3為H；R4、R5分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
最特別優選下列式Ia化合物及其生理學上可接受的鹽其中各基團定義如下A為苯基、吡啶基，其中所述環可以具有下列其它取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基；m為1；R1為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基，其中所述烷基可以被F取代一次或多次；B為-NH(C＝O)-；R2為吡咯烷，它可以被至少一種胺基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3為H；R4為F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5為F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
如果基團或取代基在式I化合物中出現多於一次，例如，如CON(R11)(R12)，它們均分別具有獨立的意義，可以是相同的，也可以是不同的。
本發明涉及式I化合物的外消旋形式、對映體富集混合物及純對映體，還涉及它們的非對映異構體及其混合物。
在取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈、支鏈或任選被滷代。
術語「芳基」是指苯基或萘基。
雜環或雜環基是指除了碳外還含有雜原子(例如，如氮、氧或硫)的環系。該定義也包括其中雜環或雜環基與苯環稠合的環系。
適當的「雜環」或「雜環基」為吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻吩基(thiophenyl)、苯並唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基(benzimidazalinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、苯並二氫呋喃、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2，3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基，二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異苯並二氫呋喃、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯並咪唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。
吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。
這些化合物的相應的N-氧化物也包括，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
也包括這些雜環的衍生物，它們可以與苯環稠合一次或多次。
雜環或雜環基可以被下列適當的基團取代一次或多次例如，F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一個或多個或所有的氫可以被氟代替；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，且苯基可以被下列基團取代至多2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-醯基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，且苯環可以被下列基團取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
術語胺基酸或胺基酸殘基是指下列化合物的立體異構體形式，即D或L形式丙氨酸 甘氨酸脯氨酸半胱氨酸組氨酸穀氨醯胺天冬氨酸異亮氨酸 精氨酸穀氨酸 賴氨酸絲氨酸苯丙氨酸亮氨酸蘇氨酸色氨酸 蛋氨酸纈氨酸酪氨酸 天冬醯胺2-氨基脂肪酸2-氨基異丁酸3-氨基脂肪酸3-氨基異丁酸β-丙氨酸 2-氨基庚二酸2-氨基丁酸 2，4-二氨基丁酸4-氨基丁酸 鎖鏈素哌啶酸 2，2-二氨基庚二酸6-氨基己酸 2，3-二氨基丙酸2-氨基庚酸 N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)-甘氨酸3-(2-噻吩基)-丙氨酸青黴胺N-甲基甘氨酸N-乙基天冬醯胺N-甲基異亮氨酸羥基賴氨酸6-N-甲基賴氨酸別-羥基賴氨酸 N-甲基纈氨酸3-羥基脯氨酸 正纈氨酸4-羥基脯氨酸 正亮氨酸異鎖鏈素 鳥氨酸別-異亮氨酸 11-氨基十一酸胺基酸根據通用命名法縮寫(參見Schrder，Lübke，The Peptides，第I卷，New York 1965，第XXII-XXIII頁；Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，第XV/1和2卷，Stuttgart1974)。胺基酸D-Asp為天冬氨酸的D-構型。根據化學性質的不同，肽可以為醯胺，水解為胺基酸。
胺基酸衍生物是指被保護的胺基酸、胺基酸的酯、N-烷基化的胺基酸或α-烷基化的胺基酸。
術語胺基酸-保護基團可以理解為是指適當的基團，通過它保護胺基酸殘基側鏈的官能團(參見例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organci Chemistry，第2版，John Wiley和Sons，News York1991)。主要採用的保護基團為叔-丁基氧基-羰基(BOC)、9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)、苄基氧基-羰基(Z)、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-基氧基羰基(Ddz)、甲基、叔-丁基、三苯甲基和S-叔-丁基。
藥學上可接受的鹽為特別適用於作為藥用的鹽，因為它們在水中的溶解度較原始化合物或基礎化合物高。這些鹽必須具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。適當的本發明化合物的藥學上可接受的酸加成鹽為無機酸的鹽，所述酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、氨基磺酸和硫酸；有機酸的鹽，所述酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。特別優選鹽酸鹽作為藥用。適當的藥學上可接受的鹼性鹽為銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)以及鹼土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。
具有藥學上不可接受的陰離子的鹽同樣在本發明的範圍內，用作製備或純化藥學上可接受的鹽的中間體和/或用於非治療性用途，例如在體外的應用。
本文中所使用的術語「生理學功能衍生物」是指任何本發明式I化合物的生理學上可接受的衍生物，例如酯，當將其給藥於哺乳動物如人類時，它可以形成(直接或間接地)式I化合物或其活性代謝產物。
生理學功能衍生物也包括本發明化合物的前藥。該前藥可以在體內代謝為本發明化合物。這些前藥本身可以是有活性的或沒有活性。
本發明化合物也可以各種多晶型形式存在，例如以無定形和多晶型存在。本發明化合物的所有的多晶型也在本發明的範圍內，構成本發明的另一方面。
在下文中，「式(I)化合物」是指如上所述的式(I)化合物及本文所述的鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物。
達到期望的生物學效應的式(I)化合物的量取決於許多因素，例如，所選用的特定化合物、預計的用途、給藥的方式和患者的臨床情況。通常，日劑量為每天每公斤體重在0.3mg-100mg(優選3mg-50mg)之間，例如3-10mg/kg/天。靜脈內給藥的劑量可以，例如，在0.3mg-1.0mg/kg，最適當的給藥方式可以採用輸注，輸注劑量為每公斤體重每分鐘自10ng-100ng。為此，適當的輸注溶液可以含有，例如，每毫升0.1ng-10mg，優選1ng-10mg。單劑量可以含有，例如，1mg-10g的活性成分。所以，用於注射的安瓿可以含有，例如，1mg-100mg，口服給藥的單劑量製劑(例如，如片劑或膠囊)可以含有，例如，1.0-1000mg，優選10-600mg。對於藥學上可接受的鹽，上面所述的數據是基於形成鹽的游離化合物。對於上述症狀的預防或治療，可以單獨採用式(I)化合物自身，但優選它們與可接受的載體一起以組合物的形式應用。載體一定是可接受的，也就是說它與組合物中其它成分是可相容的並且對患者的健康沒有危害。載體可以是固體，也可以是液體，或者兩者一起使用，優選與化合物一起製成單劑量形式，例如含有0.05％-95％活性成分重量的片劑。另外的藥學活性物質同樣可以存在，包括其它式(I)化合物。本發明的藥用組合物可以根據已知的製藥方法之一進行生產，所述方法主要包括將活性成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑混和。
本發明的藥用組合物為那些適用於口服、直腸、局部、經口(例如舌下的)和腸胃外(例如皮下、肌肉、透皮或靜脈內)給藥的組合物，然而，每一個體的最適當的給藥方案取決於待治療疾病的性質和嚴重程度以及每種情況下採用的式(I)化合物的性質。包衣製劑和包衣緩釋製劑也在本發明的範圍內。優選可以抵抗酸和胃液的製劑。適當的能耐受胃液的包衣製劑含有醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物。
用於口服給藥的適當的藥用化合物可以是分劑量的形式，例如，膠囊劑、扁囊劑、口含片劑或片劑，它們中的每一種均含有定量的式(I)化合物；例如粉末或顆粒劑；例如在水溶液或非水溶液中的溶液劑或懸浮液；例如水包油或油包水型乳劑。如上面已經提及的，這些組合物可以通過任何適當的藥學方法製備，包括將活性成分和載體(可以由一個或多個另外的成分組成)混和的步驟。通常，通過將活性成分與液體和/或微粉化的固體載體均勻混和生產組合物，如果需要，隨後將產品製備成形。所以，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒壓制或模塑而生產，同時如果適當的話可以與一或多個另外的成分一起製備成形。壓製片劑可以通過將自由流動形式(例如，粉末或顆粒)的化合物壓片而生產，如果適當的話，可以與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(多種)表面活性/分散劑在適當的機器中混和。模製片劑通過將化合物模塑而生產，所述化合物為粉末形式並用惰性液體稀釋劑在適當的機器中潤溼。
適用於經口(舌下)給藥的藥用組合物包括口含片劑(它包括式(I)化合物以及矯味劑，常用蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)和錠劑(它包括在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物)。
用於胃腸外給藥的適當的藥用組合物優選包括式(I)化合物的無菌水溶液製劑，它們優選與待治療患者的血液等滲。這些製劑優選靜脈內給藥，也可以採用皮下、肌肉或真皮內注射。優選通過使化合物與水混和並使所得溶液滅菌以及與血液等滲生產這些製劑。本發明可注射的組合物通常含有活性化合物的重量比為0.1-5％。
用於直腸給藥的適當的藥用組合物優選單劑量栓劑的形式。它們可以通過將式(I)化合物與一個或多個傳統固體載體(例如可可油)混和並將所得混合物加工成形而生產。
用於皮膚局部給藥的適當的藥用組合物優選軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑的形式。可以採用的載體為石蠟油、羊毛脂、聚乙二醇、醇和以上這些物質的兩種或多種的組合。活性成分的濃度通常為組合物重量的0.1-15％，例如為0.5-2％。
透皮給藥也是可行的。用於透皮使用的適當的藥用組合物可以為單貼劑的形式，適用於與患者的表皮長時間緊密接觸。適當的此類貼劑含有在任選緩衝的水溶液中的活性成分，溶解和/或分散在粘合劑中或者分散在聚合物中。適當的活性成分的濃度約為1％-35％，優選約3％-15％。如果可能的話，活性成分可以如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的通過電轉運或離子電滲透釋放。
式I化合物對脂質代謝具有明顯的有益的作用，它們特別適用於減輕體重，並且在哺乳動物體重已經減輕後用於繼續保持，並用作食慾抑制劑。此類化合物以其低毒和幾乎沒有副作用而聞名。
此類化合物可以單獨使用或者與其它降低體重或抑制食慾的活性成分聯合使用。此類其它抑制食慾的活性成分已有報導，例如，在Rote Liste第01章降低體重藥物/食慾抑制劑項下，也可以包括能夠增加有機體能量循環並導致體重降低的活性成分，或者也可以包括那些能夠影響有機體的全面代謝使得熱量攝取增加不會導致脂肪沉積增加並使得正常的熱量攝取導致有機體脂肪沉積降低的活性成分。所述化合物適用於預防並特別適用於治療超重或肥胖。所述化合物另外適用於預防並特別適用於治療II型糖尿病、動脈硬化以及用於使脂質代謝正常化，並用於治療高血壓。所述化合物可以作為黑素皮質素受體激動劑，也適用於治療健康紊亂和其它精神症狀，例如，如抑鬱、焦慮狀態、焦慮性神經症、精神分裂症，也用於治療與生理節律有關的疾病和藥物濫用。
另外，它們適用於治療癌症、關節炎、睡眠障礙、睡眠性呼吸紊亂、女性和男性性功能障礙、炎症、痤瘡、皮膚色素沉著、代謝症候群、類固醇代謝障礙、皮膚病、銀屑病、真菌病、神經變性疾病、阿爾茨海默病和降低飲酒量。
在本發明的另一方面，式I化合物可以與一或多個其它藥理學活性物質聯合給藥，所述物質選自，例如，抗糖尿病藥、抗肥胖藥、降低血壓的活性成分、降脂活性成分和用於治療和/或預防由糖尿病引起的或與糖尿病有關的併發症的活性成分。
適當的抗糖尿病藥物包括胰島素、澱粉蛋白、GLP-1和GLP-2的衍生物(例如，在Novo Nordisk A/S的WO98/08871中所公開的那些衍生物)以及口服活性降糖活性成分。
口服活性降糖活性成分優選包括磺醯脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素受體抑制劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑(例如，那些在Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO 99/03861中所公開的成分)、胰島素敏化劑、胰島素受體激酶激活劑、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑)、葡萄糖攝取和葡萄糖排洩調節劑、能夠改變脂質代謝的化合物(例如抗高血脂活性成分和降血脂活性成分，如HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇轉運/膽固醇攝取抑制劑、膽酸再吸收抑制劑或微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)抑制劑、能夠降低食物攝取的化合物、PPAR和RXR激動劑以及作用於β細胞ATP-依賴型鉀通道的活性成分。
在本發明的一個實施方案中，本發明化合物與胰島素聯合給藥。
在本發明的另一個實施方案中，本發明化合物與磺醯脲類聯合給藥，所述磺醯脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齊特。
在另一個實施方案中，本發明化合物與雙胍類(例如二甲雙胍)聯合給藥。
在另一個實施方案中，本發明化合物與氯茴苯酸類(例如，瑞格列奈)聯合給藥。
在另一個實施方案中，本發明化合物與噻唑烷二酮類聯合給藥，所述二酮類化合物，例如，曲格列酮、環格列酮、吡咯列酮、羅格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation在WO 97/41097中所公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在另一個實施方案中，本發明化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，米格列醇或阿卡波糖)聯合給藥。
在另一個實施方案中，本發明化合物與作用於β細胞ATP-依賴型鉀通道的活性成分聯合給藥，所述活性成分如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈。
在另一個實施方案中，本發明化合物與抗高血脂活性成分或降血脂活性成分聯合給藥，所述活性成分例如考來烯胺、考來替泊、非諾貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普羅布考、依澤替米貝或右旋甲狀腺素。
在另一個實施方案中，本發明化合物與上述多種化合物聯合給藥，例如與磺醯脲類和二甲雙胍、磺醯脲類和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺醯脲類、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯合給藥。
本發明化合物可以另外與一種或多種抗肥胖藥或食慾調節活性成分聯合給藥。
此類活性成分選自CART激動劑、NPY拮抗劑、MCH拮抗劑、食慾激素拮抗劑、H3拮抗劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質素激動劑、β3激動劑、MSH(促黑素細胞激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺重攝取抑制劑、混和型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能重攝取抑制劑、5HT調節劑、MAO抑制劑、蛙皮素激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素激動劑、多巴胺激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、大麻素受體1拮抗劑、促醯基化蛋白(ASP)調節劑、PPAR調節劑、RXR調節劑、hCNTF激動劑或TR-β激動劑。
在本發明的一個實施方案中，抗肥胖藥為瘦素或修飾的瘦素。
在本發明的另一個實施方案中，抗肥胖藥為右旋苯異丙胺或苯異丙胺。
在本發明的另一個實施方案中，抗肥胖藥為芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在本發明的另一個實施方案中，抗肥胖藥為西布曲明或西布曲明的單-雙去甲基化的活性代謝物。
在另一個實施方案中，抗肥胖藥為奧利司他。
在另一個實施方案中，抗肥胖藥為嗎吲哚、安非拉酮、苯丁胺。
本發明化合物另外還可以與一種或多種抗高血壓的活性成分聯合給藥。抗高血壓活性成分的實例為β阻滯劑(例如烯丙洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美託洛爾)、ACE(血管緊張素轉換酶)抑制劑(例如，貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利)、鈣通道阻滯劑(例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米)、α阻滯劑(例如，多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪)。可進一步參考RemingtonScience and Practiceof Pharmacy，第19版，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
可以理解的是，本發明化合物與一種或多種上述化合物以及任選的一種或多種其它具有藥理學活性的物質的適當的聯合應用都可以認為是在本發明的保護的範圍之內。
所述化合物的功效實驗如下生物學實驗採用重組細胞的體外功能性實驗通過測定重組HEK293細胞中細胞內激動劑誘導Ca2+濃度的變化進行功能性實驗分析，所述重組HEK293細胞能夠通過FLIPR技術表達MC4和G-蛋白α-16(「螢光成像板讀數儀」，Molecular Devices Corp.)。
在研究過程中，將細胞接種於96孔多孔板(50000細胞/孔)並使其生長過夜。除去介質，將細胞在含有螢光染料Fluo-4的緩衝液中培養。然後加入染料，洗滌細胞，加入實驗物，在FLIPR儀器中測定細胞內Ca2+濃度的變化。結果以相對於對照品的變化百分數來表示(0％未加入實驗物；100％加入100nM參考激動劑MTII)，用於計算劑量/活性曲線，隨後測定EC50值。
生物學實驗模型採用雌性NMRI小鼠進行食慾抑制作用的實驗。禁食24小時後，通過管飼法給予實驗品。將動物飼養在只能自由接觸到飲用水的籠中，給予產品30分鐘後給其濃縮奶。7小時內每半小時測定濃縮奶的消耗並觀察動物的一般健康情況。將測定的奶的消耗量與載體處理的對照動物進行比較。
表1以與對照動物相比治療動物累積奶消耗的減少測定食慾抑制效果
自上表中可以看出式I化合物具有良好的食慾抑制作用，所以非常適合作為抗肥胖藥物。
下面詳述的實施例和製備方法用於闡明本發明而並非對其加以限制。
通用方法用於合成的原料可以購自化學供應商，例如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster和其它公司。
在合成過程中，採用的胺基酸衍生物的官能團通過保護基團加以保護，以防止偶聯步驟中產生副反應。適當的保護基團的實例及其應用描述於Peptides，supra，1981及第9卷，Udenfriend和Meienhofer(編輯)1987(在此引入作為參考)。
採用固相合成的常規方法製備本發明化合物。此類方法描述於，例如，Steward和Young的Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman Co.，SanFrancisco 1969)(在此引入作為參考)。
除非另有說明，採用TentaGel HL12019樹脂(Rapp Polymere，Tübingen)合成化合物。該得自商業的聚合物含有溴乙縮醛連接基團。通過Vojkovsky，T.等在J.Org.Chem.1998，63，3162-3163和Patek，M.在Contribution to Combinatorial Chemistry 2000，London，11.-14.7.2000(在此引入作為參考)中所述的方法，此類偶聯可以用於所有類型的羥基-tentagel樹脂中。
在第一步合成步驟中(見通用合成流程的流程1)，在提高的溫度下用胺在DMSO中置換溴乙縮醛連結基團中的溴。使Fmoc-保護的胺基酸與上述在聚合物上產生的仲胺偶聯。通常在DMF中，通過DIC/HOAt或HATU/DIEA的方法完成偶聯。偶聯反應於室溫下進行16小時，或者於55℃進行4-5小時。採用50％哌啶的DMF溶液(5+15分鐘)除去Fmoc基團的保護。根據Krchnak，V.等在Collect.Czech.Chem.Commun.53(1988)2542(在此引入作為參考)中所描述的方法，通過除去保護後溶液在302nm處的吸收測定釋放出來的Fmoc的量、洗滌液體的體積和在合成中使用的聚合物的重量確定取代度。
然後，將與固相結合的本結構中的游離氨基與Fmoc-β-丙氨酸(或Fmoc-α-胺基酸或取代的β-胺基酸)偶聯。通常在DMF中，在HOBt存在下採用N，N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)進行偶聯反應。通過水合茚三酮實驗監測偶聯反應的完成。
採用50％哌啶的DMF溶液用5+15分鐘除去Fmoc基團的保護。通過除去保護後的溶液在302nm處的吸收、洗滌液體的體積和在合成中使用的聚合物的重量測定釋放的Fmoc的量。
然後，在DCM或乙腈中，採用至多2當量的適當的磺醯氯/DIEA將與固相結合的本結構中的游離氨基磺醯基化。通過茚三酮實驗監測磺醯基化反應的完成。
在聚合物上的線性化合物的前體的製備完成後，將固相按順序用DMF和DCM或THF洗滌並真空乾燥。
用甲酸將目標化合物於室溫下進行環(cyclative)裂解18-24小時，於50℃進行6小時，或者將上述條件合用。濾出聚合物，用DCM或甲酸洗滌。將洗滌液體引入甲酸溶液中。蒸發溶液。將殘餘物溶於水和乙腈的混合物中並冷凍乾燥。
將乾燥的化合物經HPLC純化，採用0.1％TFA的水和乙腈(ACN)溶液梯度洗脫。收集含有目標合成產物的峰值洗脫液後，將化合物的溶液冷凍乾燥。通過電噴霧質譜(LC/MS)和/或NMR分析對化合物進行定性測定，確定合成了正確的化合物。
對於HPLC分析，通過採用YMC ODS-AM 4.6×250mm柱(S-5(5μm)，YMC，Inc.Wilmington，NC，USA)的Beckman HPLC系統(包括溶劑供給系統126、程序檢測模塊166和自動進樣器507e，並通過採用Gold Nouveau軟體的數據站進行控制)於230nm處對化合物的樣品進行分析。通過這些裝置，採用的流速為1ml/min，採用梯度的水/0.1％TFA緩衝液和ACN(HPL純)作為洗脫液。
流程1
化合物也可以在溶液中採用與所述在樹脂上合成相似的方法進行製備(流程2)。取代官能化的樹脂，在第一階段使2-溴-1，1-二乙氧基乙烷與伯胺反應。
流程2 採用與固相合成相似的方法，將所得產物與胺基酸反應。可以採用烯丙基氧基羰基保護基團(Aloc)代替FMOC作為胺基酸的氨基-保護基團，然後根據文獻中已知的方法引入(Aloc-Cl，三乙胺)並除去(Pd(PPh3)4，二甲基巴比土酸)。
與固相合成不同，在三乙胺存在下採用磺醯氯將保護的氨基羧酸轉化為磺醯胺。通過碳二亞胺方法(EDC，HOBt)或採用脲鹽(HATU，HOAt)使游離羧酸與游離胺偶聯，所述游離胺是通過除去Aloc基團而得到的。
在酸性條件下進行環合反應，並且在冰乙酸中採用HBr除去苄基氧基羰基(Cbz)基團。
隨後，在三乙胺存在下，在DMF中採用PyBOP(苯並三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸)、HOAt通過與羧酸偶聯進行官能化反應。
通過將冷凍乾燥的粗品物質的樣品在0.1％的TFA水溶液和10-50％乙腈混合物中或者在乙酸中展開進行產品的純化。通常，通過與ACRODISC13CR PTFE 0.45μm濾器(Gelman Sciences；Ann Arbor，MI，USA)相連的注射器過濾化合物。將適當的體積的化合物濾液注射進半製備性C18柱(YMC ODS-AM，S-5(5μm)，20×150mm，YMC，Inc.，Wilmington，NC，USA)。通過Beckman SYSTEM GOLD HPLC(System Gold，程序溶劑模塊126和程序檢測模塊166，通過SYSTEM GOLD軟體控制)控制作為梯度洗脫液的水/0.1％TFA緩衝液和ACN(HPL純)的流速。通過於220或254nm進行UV檢測監測化合物的洗脫情況。通過LC/MS鑑定待合成化合物峰後，收集化合物，冷凍乾燥並進行生物學實驗。
純化完成後，具有鹼性基團的化合物可以三氟乙酸鹽的形式獲得。通過採用過量的HCl/二氧六環處理化合物的三氟乙酸鹽，可以容易地製備這些化合物的鹽酸鹽。蒸發溶劑後，採用乙醚沉澱化合物的鹽酸鹽並過濾分離。
採用PE Sciex API 150EX和Sciex MassChrom軟體進行LC/MS分析，裝配有Gilson 215液體處理器、兩種Shimadzu LC-10AD液體模塊、Shimadzu SPD-10A檢測器、Keystone Betasil C-18柱(2×30mm，3μm，乙腈/水/0.1％TFA梯度洗脫液的流速為0.7ml/min)，ES+模式。
對於NMR分析，在DMSO-d6(Aldrich)中採用Bruker Avance DPX300測定樣品。
流程3 流程3中所示的合成採用與其它溶液合成相似的方法進行。所以，醯胺的偶聯反應在每一種情況下都採用DMTMM作為偶聯試劑進行。另外，Fmoc在固相化學中作為保護基團，並且依然採用二乙胺除去該保護基團。仲醯胺偶聯時不引入磺醯胺，但隨後採用二乙胺作為鹼形成。採用與上述相似的方法進行環合反應。採用TMSI的乙腈溶液除去Cbz基團。通過與上述相似的方法完成所有其它的官能化反應。
在合成中所使用的試劑和構建模塊(building blocks)得自各供應商，例如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster、Rapp Polymere等。
除非另有說明，採用下列方法用於化學分析液相色譜/質譜分析(LC/MS)帶有質譜檢測器的Agilent 1100 LC。採用Waters(YMC)Combiscreen Pro C18 4.6×33.5μ，120A，用10％乙腈(0.1％三氟乙酸)和90％水(0.1％三氟乙酸)至0％乙腈(0.1％三氟乙酸)和100％水(0.1％三氟乙酸)洗脫3分鐘。採用1分鐘洗滌，隨後1分鐘平衡至起始條件。
電噴霧質譜，正模式(positive mode)(除非另有說明)。
製備LC採用裝配有液體處理器的Gilson 215的半製備性液相色譜，一種適用於分析和半製備性程序的儀器。流動相水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA)。先用分析方法研究樣品。然後採用適當的半製備性方法。5％-100％乙腈，12分鐘(除非另有說明)洗脫。採用4.6×50的C18，5μ，120A的Waters(YMC)Combiscreen柱用於分析。採用Waters Combiscreen 20×50.5μ，120A半製備性柱。
裝配有0.25mm厚的強化玻璃60F-254矽膠板的薄層色譜(TLC)。
快速色譜通過Still，W.C.，Kahn，M.和Mitra，A在J.Org.Chem.1978，43，2923中所述的方法進行，或者採用購自商業的系統，例如BiotageHorizon，Isco Opix or Companion。在這些情況下，採用實驗樣品中指定的溶劑系統。
微波合成除非另有說明，微波反應在個人化學產生器(creator)、優化器或合成器中進行。
所有給出的計算量均為單一同位素的。
縮寫除非另有說明，下列實施例中的縮寫具有下列意義ACN＝乙腈Aloc＝烯丙基氧基羰基DIC＝二異丙基碳二亞胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺
FMOC＝9-芴基甲基氧基羰基DCE＝1，2-二氯乙烷DEA＝二乙胺DIEA＝二異丙基乙胺NaBH3CN＝氰基硼氫化鈉DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲醯胺THF＝四氫呋喃DIC＝二異丙基碳二亞胺DMSO＝二甲基亞碸DCM＝二氯甲烷DMTMM＝4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽HOBt＝1-羥基苯並三唑HOAt＝1-羥基-7-氮雜苯並三唑HATU＝二甲基氨基([1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基二甲基銨六氟磷酸EtOAc＝乙酸乙酯HOAc＝乙酸Et3N＝三乙胺HCl＝鹽酸HBr＝氫溴酸HPLC＝高效液相色譜PyBOP＝苯並三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸TEA＝三乙胺TMSI＝三甲基甲矽烷基碘下列實施例用於更詳盡的闡明本發明，而並非將其限制在實施例中所述的產物和實施方案中。
實施例1
N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺 方法Aa)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯代苯基)丙酸通過文獻中已知的方法(ET3N，甲醇)，自10g的4-氯代苯基丙氨酸和8ml氯代甲酸烯丙基酯起始，製備本產物。
MW＝283.71(以單一同位素計算)；測定值(M+H)+284.1。
b){2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯將7.8ml的DIC滴加到5.7g 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯代苯基)丙酸、3.5g(2，2-二乙氧基乙基)異丙基胺、6.8g HOAt的30ml DMF溶液中，將溶液攪拌12小時。將反應溶液減壓濃縮，經矽膠快速色譜純化(洗脫液為乙酸乙酯/n-庚烷＝1/3)。獲得具有MW＝440.97(以單一同位素計算)的目標產物；測定值(M+H)+441.15。
c)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺在保護性氬氣環境下，將10mg四三苯膦鈀加至13.2g{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯、18.9g巴比土酸二甲酯的140ml二氯甲烷溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌12小時。將反應溶液減壓濃縮，經矽膠快速色譜純化(洗脫液為二氯甲烷，1％Et3N，0-10％甲醇)。獲得目標產物，MW＝356.90(以單一同位素計算)；測定值(M-C2H6O+H)+311.10。
d)2-苄基氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)-丙酸將3.8g 2，4-二氯代苯磺醯氯的5ml二氧六環溶液滴加到2.3g 3-氨基-2-苄基氧基羰基氨基-丙酸的20ml 1N NaOH溶液中。將反應混合物攪拌12小時，同時控制pH(pH＞7)，加入檸檬酸將pH降低為小於7，然後將反應溶液用二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，無需進一步純化可以直接用於下一步反應。
獲得目標產物，MW＝446.01(以單一同位素計算)；測定值(M+H-CO2)+403.00。
e)N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}-3-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)-2-甲磺醯基氨基丙醯胺將52mg EDC、45mg HOBt和100μl N-乙基嗎啉加至124mg 2-苄基氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)丙酸的1ml DMF溶液中。向上述溶液中滴加100mg的2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺的1ml DMF溶液，將該溶液攪拌12小時。將反應溶液過濾，與乙酸乙酯混和，然後採用5％a碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液萃取。硫酸鎂乾燥有機相，隨後減壓濃縮，殘餘物經HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90分離。獲得目標產物，MW＝784.186(計算值)；測定值(M-CO2+H)+741.10。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄酯將218mg(2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯的3ml甲酸溶液於室溫下攪拌12小時，然後於55℃攪拌5小時。將反應溶液減壓濃縮，殘餘物經HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分離。獲得目標產物，MW＝692.10(以單一同位素計算)；測定值(M+H)+693.05。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-六氫吡嗪並[ 1，2-a]嘧啶-4，7-二酮將79mg[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的2ml 33％HBr的冰乙酸溶液攪拌2小時。將反應溶液與碳酸鈉水溶液混和，並採用乙酸乙酯萃取。有機相經碳酸鎂乾燥並減壓濃縮，殘餘物經HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分離。獲得目標產物，MW＝558.07(以單一同位素計算)；測定值(M+H)+559.10。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺將100mg 3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、56.3mg 1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-羧酸的680μl DMF溶液冷卻至0℃，然後加入103.6mgPyBOP、25.2mg HOAt和72μl Et3N。將溶液於0℃攪拌10分鐘，然後於室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。然後將產物與1ml的4摩爾HCl/二氧六環溶液混和，將混合物於室溫下攪拌6時。然後真空除去溶劑。粗品產物經HPLC(Waters-XterraTMMS C18，5μm，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分離。
獲得目標產物，MW＝754.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+755.45。
方法Ba)9H-芴-9-基甲基{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸酯將210mg(1.2mmol)的(2，2-二乙氧基乙基)異丙基胺和376mg(1.20mmol)的DMTMM加到505mg(1.2mmol)N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH的2ml DMF溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將其用40ml的乙醚萃取，用10ml水洗滌。合併的有機相用硫酸鎂乾燥並真空濃縮。粗品產物在10gSiO2上進行色譜(洗脫液為DCM，然後用20％EtOAc/DCM)。獲得530mg目標產物，為油狀物。MW＝578.26(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+579。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺將530mg(0.915mmol)3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-甲基丙醯胺的15ml 20％二乙胺DCM溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮並在5g SiO2上進行色譜(洗脫液先用DCM，然後用20％EtOAc/DCM，再用20％MeOH/DCM)。獲得320mg目標產物，為油狀物。MW＝356.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+＝357。
c)9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸酯在a)項下所述的相同條件下，將Z-Dap-Fmoc-OH與2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺偶聯。獲得目標產物，MW＝798.34(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+＝821.43。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯根據b)項下所述的方法，採用二乙胺自9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸酯除去Fmoc保護基團。獲得目標產物，MW＝576.27(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+＝577.22。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯將1.94ml(11.09mmol)的DIEA和1.5g(6.1mmol)的2，4-二氯代苯磺醯氯加到3.2g(5.54mmol)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯的75ml DCM溶液中。將該溶液於室溫下攪拌過夜。然後將溶液真空濃縮，殘留物在100gSiO2上進行柱色譜純化(洗脫液先用DCM，然後用20％EtOAc/DCM)。獲得2.78g目標產物，為無色泡沫物。MW＝784.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+＝807.24。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯將2.74g(3.49mmol)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯的45ml甲酸溶液於60℃加熱6小時。然後將反應混合物真空濃縮，殘留物在40g的SiO2上進行色譜純化(洗脫液先用DCM，然後用20％EtOAc/DCM)。獲得2.25g環化的化合物，為無色固體。
LC/MS MW＝692.1(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+＝693。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮於0℃，將206ml(1.44mmol)三甲基甲矽烷基碘(TMSI)加到250mg(0.36mmol)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的10ml CH3CN溶液中。將反應溶液的溫度升至室溫，並於此溫度下攪拌2小時。將5ml的MeOH加入反應溶液中，然後將溶液真空濃縮。殘留物在5g SCX柱上純化(洗脫液先用MeOH，然後用3N NH3/MeOH)。獲得185mg目標化合物，為白色粉末。LC/MS 558.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+559.10。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺如方法A(步驟1h)中所述進行合成。
實施例2N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基乙醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
與實施例1相似，但在步驟1h)中採用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙醯基)吡咯烷-2-羧酸進行合成。獲得目標產物，MW＝712.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+713.2。
實施例3N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基丙醯基)吡咯烷-2-甲醯胺 與實施例1相似，但在步驟1h)中採用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基丙醯基)吡咯烷-2-羧酸進行合成。獲得目標產物，MW＝726.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+727.22。
實施例4N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-4-甲基戊醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
與實施例1相似，但在步驟1h)中採用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基戊醯基)吡咯烷-2-羧酸進行合成。獲得目標產物，MW＝768.20(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+769.27。
實施例5N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-二甲基氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺 將15μl甲醛、15μl冰乙酸和62.8μl 1M氰基硼氫化鈉溶液的THF溶液加至40mg N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺的556μl甲醇和278μl二氯甲烷的溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌6小時。然後真空除去溶劑，殘餘物溶於乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相經硫酸鈉乾燥並過濾，真空除去溶劑。所得的粗品產物經HPLC分離(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。獲得目標產物，MW＝782.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+783.35。
實施例6N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺 a)2-氯-5-氟苯磺醯氯於0℃將5g(34.3 mM)2-氯-5-氟苯胺緩慢加到17ml濃鹽酸溶液和11ml水中。將反應混合物於0℃攪拌1小時。加入2.49g(36.1mM)NaNO2的6ml水溶液，隨後將混合物於0℃攪拌15分鐘，然後將其加至692mg(5.15mM)二氧化硫和氯化銅(II)的10ml乙酸溶液中。將反應物於0℃攪拌15分鐘，然後於室溫下再攪拌15分鐘。將反應混合物用EtOAc萃取。濃縮有機相，將其溶於乙酸乙酯，用1N NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4乾燥並濃縮。獲得7.86g目標磺醯氯，為黃色油狀物。
b)(2-(2-氯代-5-氟苯磺醯基氨基)-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基)乙基)氨基甲酸苄基酯將Et3N加到800mg(1.39mM)胺(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基)乙基)氨基甲酸苄基酯的4ml DCM溶液中。然後於室溫下加入如上所述製備的磺醯氯(476mg，2.08mM)的3ml DCM溶液。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，用1NNaHCO3溶液洗滌。用MgSO4乾燥有機相併濃縮。殘餘物在40g的SiO2上進行色譜(用30-70％EtOAc的庚烷液洗脫)。得到860mg目標物，為白色固體。
LC/MSmg(計算值，單一同位素)＝769.72；測定值(M+Na)＝791。
c)[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}-3-(2-氯代-5-氟苯磺醯基氨基)-2-甲磺醯基氨基丙醯胺為原料。獲得目標產物，MW＝676.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+677.16。
d)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料。獲得目標產物，MW＝542.1(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+543.10。
e)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料。獲得目標產物，MW＝738.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+739.20。
實施例7N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯-磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]-嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯氯採用與實施例6a)相同的方法。使2-氯代-4-三氟甲氧基苯胺反應得到相應的磺醯氯。
b)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例6b)類似的方法，以2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯氯為原料，獲得目標產物，MW＝834.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+857.0。
c)[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}-3-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯基氨基)-2-甲磺醯基氨基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝742.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+743.14。
d)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-三氟甲氧基苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝608.09(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+609.07。
e)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝804.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+805.21。
實施例8N-[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(4-氯代-2-氟苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例6b)類似的方法，以4-氯代-2-氟苯磺醯氯為原料，獲得目標產物，MW＝768.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+791.0。
b)[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}-3-(4-氯代-2-氟苯磺醯基氨基)-2-甲磺醯基氨基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝676.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+677.14。
c)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝542.1(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+543.1。
d)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝738.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+739.20。
實施例9
N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺 a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯採用與實施例1a)(方法B)類似的方法，以N-Fmoc-3，4-F2-Phe-OH為原料，獲得目標產物，MW＝580.27(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+603.25。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺採用與實施例1b)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝358.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+359.2。
c)9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸酯採用與實施例1c)(方法B)類似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝800.36(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+801.35。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝578.29(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+579.31。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1e)(方法B)類似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝786.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+809.19。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝694.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+695.10。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝560.09(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+561.13。
h)N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氫基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝756.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+757.21。
實施例10N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸採用與實施例1a)(方法A)類似的方法，以2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸為原料，獲得目標產物，MW＝285.08(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+286.05。
b){2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯採用與實施例1b)(方法A)類似的方法，以2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸。獲得目標產物，MW＝442.23(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+443.2。
c)2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺採用與實施例1c)(方法A)類似的方法，以{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯為原料，獲得目標產物，MW＝358.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+359.2。
d)(2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法A)類似的方法，以2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝786.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+787.30。
e)[6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法A)類似的方法，以(2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝694.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+695.05。
f)3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法A)類似的方法，以(2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝560.09(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+561.0。
g)N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-異丙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)(方法A)類似的方法，以3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝756.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+757.20。
實施例11N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺 a)(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)胺採用Dean-Stark阱，將3g(22.5mM)1-氨基-2，2-二乙氧基乙烷、3.1g(24.8mM)二氟乙醛乙基半縮醛和1片固體NaOH在44ml的甲苯溶液中於120℃加熱1.5小時。將混合物靜止直到其冷卻至室溫並真空濃縮。殘餘物用80ml甲醇稀釋，以小份量加入3.4g(90mM)硼氫化鈉。然後將反應混合物攪拌過夜，真空濃縮並在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機相，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。得到3.7g粗品物質，為無色油狀物。殘餘物在40g SiO2上進行快速色譜(採用DCM/MeOH，梯度洗脫1-8％)。獲得3.1g目標胺，為無色油狀物。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2-二氟乙基)丙醯胺將1.0g(2.37mm)Fmoc-Phe(4-Cl)-OH和489mg(2.61mm)胺即(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)-胺的溶液溶於9.5ml二甲基甲醯胺。向該溶液中加入722mg(2.61mm)DMTMM。將混合物於室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。殘餘物在40g SiO2上進行色譜(EtOAc/庚烷洗脫，梯度10-70％)。獲得890mg產物，為白色泡沫物。LC/MS M+＝591、測定值(M+Na)＝613和M-OEt＝545與目標物一致。將890mg(1.5mm)所述產物的溶液溶於7.5ml二甲基甲醯胺，加入0.8ml二乙胺。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘並真空濃縮。殘餘物在12g SiO2上進行快速色譜(用MeOH的DCM液洗脫，梯度1-10％)。獲得目標產物，MW＝378.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+379.18。
c)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯將2.5g(10.5mm)Z-Dap-OH的21ml 1N NaOH溶液攪拌直到均勻。將2.83g(11.5mm)2，4-二氯代苯磺醯氯的29ml二氧六環溶液緩慢加到上述Z-Dap-OH溶液中。然後將混合物攪拌2小時。將反應混合物用檸檬酸酸化並用DCM萃取。乾燥有機相(MgSO4)並真空濃縮。得到4.08g目標磺醯胺，無需純化直接用於下述方法中。將755mg(2.7mm)DMTMM加到840mg(2.2mm)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2-二氟乙基)丙醯胺和1.22g(2.7mm)所述磺醯胺的9ml DMF溶液中。將混合物於室溫下攪拌2天，用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。得到1.9g粗品產物，為白色泡沫物。殘留物在40gSiO2上進行快速色譜(採用EtOAc/庚烷洗脫，梯度10-80％)。
獲得目標產物，MW＝806.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+829.11。
d)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝714.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+715.02。
e)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-(2，2-二氟乙基)六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝580.03(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+580.99。
f)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-(2，2-二氟乙基)六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝776.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+777.16。
實施例12N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯採用與實施例1a)(方法B)類似的方法，以N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)乙基胺為原料，獲得目標產物，MW＝564.24(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+565.3。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙醯胺採用與實施例1b)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝342.17(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+343.12。
c)[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1c)(方法B)類似的方法，以2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝784.32(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+785.35。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法B)類似的方法，以[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝562.26(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+563.2。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1e)(方法B)類似的方法，以(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝770.17(計算值，單一同位素)；測定值(M-CO2+H)+727.13。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝678.09(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+679.1。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝544.05(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+545.1。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝740.17(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+741.19。
實施例13N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯-磺醯基-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯採用與實施例1a)(方法B)類似的方法，以N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)甲基胺為原料，獲得目標產物，MW＝550.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+551.2。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙醯胺採用與實施例1b)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝328.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+329.2。
c)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1c)(方法B)類似的方法，以2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝770.31(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+771.32。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝548.24(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+549.23。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1e)(方法B)類似的方法，以(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝756.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+757.16。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝664.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+665.07。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝530.03(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+531.1。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝726.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+727.16。
實施例14N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯採用與實施例1a)(方法B)類似的方法，以N-Fmoc-3，4-二氟-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)乙基胺為原料，獲得目標產物，MW＝566.26(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+567.27。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙醯胺採用與實施例1b)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝344.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+345.19。
c)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1c)(方法B)類似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝786.34(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+787.4。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝564.28(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+565.27。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1e)(方法B)類似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝772.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+773.3。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝680.17(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+681.1。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝546.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+547.1。
h)N-[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-乙基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝742.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+743.21。
實施例15N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯採用與實施例1a)(方法B)類似的方法，以N-Fmoc-3，4-二氟-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)甲基胺為原料，獲得目標產物，MW＝552.24(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+553.25。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙醯胺採用與實施例1b)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝330.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+331.18。
c)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1c)(方法B)類似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝772.32(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+773.3。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝550.26(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+551.24。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1e)(方法B)類似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝758.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+759.3。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲醯基]甲基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝666.09(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+667.1。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝532.06(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+533.1。
h)N-[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝728.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+729.18。
實施例16N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)9H-芴-9-基甲基{1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸酯採用與實施例1a)(方法B)類似的方法，以Fmoc-3-吡啶基丙氨酸為原料，獲得目標產物，MW＝545.29(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+546.24。
b)2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-3-吡啶-3-基丙醯胺採用與實施例1b)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基{1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝323.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+324.22。
c)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1c)(方法B)類似的方法，以2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-3-吡啶-3-基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝765.37(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+766.31。
d)(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法B)類似的方法，以[1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝543.31(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+544.4。
e)(2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1e)(方法B)類似的方法，以(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝751.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+752.19。
f)[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)類似的方法，以(2-(2，4-二氯代-苯磺醯基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)異丙基氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝659.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+660.10。
g)3-氨基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-6-吡啶-3-基甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)類似的方法，以[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝525.10(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+526.1。
h)N-[1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-8-異丙基-6-吡啶-3-基甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝721.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+722.23。
實施例17N-[8-環丙基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
a)9H-芴-9-基甲基{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸酯採用與實施例1a)(方法B)類似的方法，以Fmoc-PAL-OH和環丙基(2，2-二乙氧基乙基)胺為原料，獲得目標產物，MW＝543.27(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+544.21。
b)2-氨基-N-環丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙醯胺採用與實施例1b)(方法B)類似的方法，以9H-芴-9-基甲基{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸酯為原料，獲得目標產物，MW＝321.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+322.20。
c)[1-{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1c)(方法B)類似的方法，以2-氨基-N-環丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙醯胺為原料，獲得目標產物，MW＝798.34(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+821.35。
d)(2-氨基-1-{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯採用與實施例1d)(方法B)類似的方法，以[1-{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝541.29(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+542.30。
e)[1-{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1e)(方法B)類似的方法，以(2-氨基-1-{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}乙基)氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝826.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+Na)+849.14。
f)[8-環丙基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯採用與實施例1f)(方法B)類似的方法，以[1-{1-[環丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲醯基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲醯基}-2-(2，4-二氯代苯磺醯基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝657.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+658.11。
g)3-氨基-8-環丙基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-吡啶-3-基甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮採用與實施例1g)(方法B)類似的方法，以[8-環丙基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯為原料，獲得目標產物，MW＝523.08(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+524.09。
h)N-[8-環丙基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁醯基)吡咯烷-2-甲醯胺採用與實施例1h)類似的方法，以3-氨基-8-環丙基-1-(2，4-二氯代苯磺醯基)-6-吡啶-3-基甲基六氫吡嗪並[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮為原料，獲得目標產物，MW＝719.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+720.21。
權利要求
1.式I化合物及其生理學上可接受的鹽 其中各基團的含義如下A為3-12元單環、雙環或螺雙環環，它可以含有一或多個選自N、O和S的雜原子，且所述3-12元環可以進一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分別互相獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環；n為0或1；m為0或1、2、3、4、5或6；R1為R8、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環，其中所述亞烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環、(C3-C8)-環烷基，其中所述環或環系可以被下列基團取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B為鍵、-(C1-C6)-亞烷基-、-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亞烷基-、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亞烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亞鏈烯基-；R2為雜環，其中所述雜環可以被至少一種胺基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
2.權利要求1所要求保護的式I化合物及其生理學上可接受的鹽，其中I具有Ia的結構 其中各基團定義如下A為3-12元單環、雙環或螺雙環環，它可以含有一或多個選自N、O和S的雜原子，且所述3-12元環可以進一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分別互相獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環；m為0或1、2、3、4、5或6；R1為R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4)-烷基-雜環，其中所述亞烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3芳基、雜環、(C3-C8)-環烷基，其中所述環或環系可以被下列基團取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B為鍵、-(C1-C6)-亞烷基-、-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亞烷基-、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亞烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亞鏈烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亞烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亞鏈烯基-；R2為雜環，其中所述雜環可以被至少一種胺基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
3.權利要求1或2所要求保護的式I化合物及其生理學上可接受的鹽，其中各基團定義如下A為芳基、吡啶基，其中所述環可進一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分別互相獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環；m為1；R1為R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環，其中所述亞烷基可以被F取代一次或多次。R8、R9分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環、(C3-C8)-環烷基，其中所述環或環系可以被下列基團取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B為-NH(C＝O)-；R2為含氮雜環，其中所述雜環可以被至少一種胺基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3為H；R4、R5分別互相獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
4.權利要求1-3中一項或多項所要求保護的化合物及其生理學上可接受的鹽，其中各基團定義如下A為苯基、吡啶基，其中所述環可以另外具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基；m為1；R1為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基，其中所述烷基可以被F取代一次或多次；B為-NH(C＝O)-；R2為吡咯烷，被至少一種胺基酸或一種胺基酸衍生物所取代；R3為H；R4為F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5為F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
5.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物，用作藥物。
6.藥物，該藥物含有權利要求1-4中一項或多項所要求保護的一個或多個化合物。
7.藥物，該藥物含有權利要求1-4中一項或多項所要求保護的一個或多個化合物和一個或多個降低食慾的活性成分。
8.藥物，該藥物含有權利要求1-4中一項或多項所要求保護的一個或多個化合物和一個或多個他汀類藥物。
9.權利要求6所要求保護的藥物，該藥物含有另外的活性成分一種或多種抗糖尿病藥、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類藥物、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚膽酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺醯脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、作用於β細胞ATP-依賴型鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食慾激素激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP-拮抗劑、尿皮質素激動劑、β3激動劑、MSH(促黑素細胞激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺重攝取抑制劑、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能混和型化合物、5HT激動劑、蛙皮素激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-β激動劑或苯丙胺類。
10.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物，與至少一種其它用作預防或治療肥胖的藥物的降食慾活性成分聯合應用。
11.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物，與至少一種其它用作預防或治療II型糖尿病的藥物的降食慾活性成分聯合應用。
12.生產含有權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物的藥物的方法，該方法包括將活性成分與藥學上適當的載體混和並將該混合物轉變為適用於給藥的形式。
13.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物在生產用於降低哺乳動物體重的藥物中的用途。
14.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物在生產用於預防或治療肥胖的藥物中的用途。
15.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物在生產用於預防或治療II型糖尿病的藥物中的用途。
16.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物在生產用於預防或治療代謝症候群的藥物中的用途。
17.權利要求1-4中一項或多項所要求保護的化合物在生產用於預防或治療女性和男性性功能異常的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及取代的六氫吡嗪並[1，2－a]嘧啶－4，7－二酮衍生物、其生理學上可接受的鹽及其生理學功能的衍生物，本發明也涉及其中基團具有所述定義的式(I)化合物、其生理學上可接受的鹽以及它們的生產方法。所述化合物可以用作例如降食慾藥物。
文檔編號A61P43/00GK1993364SQ200580026819
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月16日 優先權日2004年8月31日
發明者P·倫寧格, S·施滕格林, T·克拉邦德, M·戈塞爾, P·薩法爾, M·斯姆爾奇納, J·斯普納摩, G·梅裡曼, J·T·克萊因, B·懷特雷, C·蘭特, K·波爾多, Z·楊 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司