吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片的製作方法

2023-09-10 23:58:50 1

專利名稱：吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種原料藥及口服藥片劑，是一種與其他抗結核藥如鏈黴素、異煙肼、利福平及乙胺丁醇聯合用於治療結核病的原料藥及口服片劑，是一種治療結核病的吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片。
肺結核是由結核桿菌引起的一種慢性肺部感染性疾病。病初有輕微咳嗽或咯痰，或有四肢結節性紅斑。部分病人表現為胸痛、咯血。常見的全身症狀有周身不適、精神萎靡、易倦乏力、性情煩燥、心悸、食慾減退、體重減輕、盜汗、不規則低熱、兩顴潮紅、婦女月經不調。也有無明顯症狀，僅在胸部X線健康檢查時才被發現。在慢性病程中，病情惡化，可有高熱畏寒、紫紺氣促、肺萎縮、肺氣腫、滲出性胸膜炎、胸膜增厚等。
肺結核病主要從痰液檢查找到結核桿菌可確診。血清學特異性抗體敏感試驗，血沉加快，X線肺部檢查均有助於明確診斷，少數病例通過抗癆治療後確診。
本發明治療結核病的吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片的目的是採用抗結核桿菌藥物，佐以腎上腺皮質激素和對症治療方法，與其他抗結核藥如鏈黴素、異煙肼、利福平及乙胺丁醇聯合用於治療結核病，使機體的免疫力得到調整和恢復。本發明吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片僅對分枝桿菌有效。
本發明治療結核病的吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片的主要特點是1、本發明是煙醯胺的衍生物，具有抑菌或殺菌作用，取決於藥物濃度和細菌敏感度，而且僅在PH≤5.6偏酸時有抗菌活性。
2、吡嗪醯胺片口服後在胃腸道內吸收迅速而完全。廣泛分布於全身組織和體液中，包括肝、肺、腦脊液、腎及膽汁；腦脊液內藥濃度可達同期血濃度的87％～105％。蛋白結合率約10％～20％。
3、片劑口服2小時後血藥濃度可達峰值，T1/2為9～10小時，肝、腎功能減退時可能延長。主要在肝中代謝，水解成吡嗪酸，為具有抗菌活性的代謝物，繼而羥化成為無活性的代謝物，經腎小球濾過排洩。
4、片劑口服24小時內的代謝物排出70％，其中吡嗪酸約33％，3％以原形排出。
5、血液透析4小時可減低吡嗪醯胺血濃度的55％，血中吡嗪酸減低50％～60％。
本發明治療結核病的吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片是通過以下配方比例和加工工藝製備而成的。
1、水解反應配方比例2-氰基吡嗪∶純化水∶氫氧化鈉＝0.8～1.2∶6.4～9.6∶0.0064～0.0096在1000L搪瓷反應釜中投入純化水，開動攪拌，加入已經溶解的4％氫氧化鈉溶液，攪拌5分鐘使溶液均勻。加入2-氰基吡嗪，攪勻，夾套通入蒸汽加熱。待料液溫度升至90±2℃時，保溫1小時，加鹽酸調PH，調至PH值為7～8時，將料液壓濾至控制區結晶鍋中，開飲用水進行冷卻，至60℃以下開冷凍水進行冷卻，直至20℃時進行甩濾。甩幹後分別用5公斤乙醇洗滌兩次，甩幹即得吡嗪醯胺溼品。
2、水解母液濃縮將上述甩濾後的水解母液抽至1000L搪瓷反應釜中，開動攪拌，打開冷凝器和夾套蒸氣開關，加熱濃縮使其體積減少至三分之一時，放入500L結晶鍋中冷卻析晶至20℃，甩濾至幹得吡嗪醯胺粗品。
3、粗品精製配方比例粗品∶純化水∶活性炭＝0.8～1.2∶6.4～9.6∶0.04～0.06將上述粗品放入300L搪瓷反應釜中，加純化水，加入活性炭，攪拌加熱至100℃使其回流1小時。趁熱壓濾，料液壓至控制區結晶鍋內使其冷卻結晶至20℃，甩幹即得吡嗪醯胺溼品。
抗氧劑的製備1份EDTA加30倍純化水，充分溶解，備用。
將吡嗪醯胺母液抽入反應鍋，加入抗氧劑。打開攪拌機和冷凝水，隔套蒸汽加熱至100℃，蒸餾出水份。蒸餾至反應鍋內母液量剩三分之一左右時，將濃縮液放入結晶鍋內析晶。待結晶鍋內溫度達到30℃以下再進行甩濾，甩幹即為吡嗪醯胺精品。濾液收集進行兩次回收，回收方法同上。
4、乾燥將吡嗪醯胺溼品投入雙錐形迴轉真空乾燥器內，開蒸汽、真空。溫度控制在60～70 ℃，乾燥時間為2.5小時。
5、粉碎將乾燥好的吡嗪醯胺放入粉碎機中進行粉碎。
6、總混將粉碎好的吡嗪醯胺放入三維運動混合機中進行總混。總混時間1小時，總混一批一般500公斤左右。即得本發明吡嗪醯胺原料藥。
本發明吡嗪醯胺原料藥工藝合理，操作簡單，原料性質穩定，易於檢測。可用於片劑生產外，還可用於針劑、大輸液、口服液和膠囊劑等多種劑型的抗結核病藥物的生產。吡嗪醯胺片的配方比例和加工工藝是配方比例原料 每10萬片用量吡嗪醯胺 20kg～30kg澱粉 5.2kg～7.8kg維晶纖維素 1.2kg～1.8kg糖粉 0.8kg～1.2kg澱粉漿(10％)適量硬脂酸鎂(外加適量)滑石粉(外加適量)1、主料吡嗪醯胺，輔料澱粉、維晶纖維素、糖粉，各自過80目篩。
2、吡嗪醯胺加澱粉、維晶纖維素、糖粉投入攪拌機混合均勻，再加適量澱粉漿製成軟材。
3、將軟材在一步制粒機上制粒，60℃沸騰乾燥。1小時冷卻後，另外加入適量硬脂酸鎂和滑石粉，14目篩整粒混勻，水份以3～4％為宜。測含量水份後，用10mm淺衝壓片，即得本發明吡嗪醯胺片。
本發明治療結核病的吡嗪醯胺原料藥的配方比例和加工工藝的實施例如下1、水解反應配方比例2-氰基吡嗪∶純化水∶氫氧化鈉＝1∶8∶0.008在1000L搪瓷反應釜中投入800L純化水，開動攪拌，加入已經溶解的8公斤4％氫氧化鈉溶液，攪拌5分鐘使溶液均勻。加入100公斤2-氰基吡嗪，攪勻，夾套通入蒸汽加熱。待料液溫度升至90±2℃時，保溫1小時，加鹽酸調PH，調至PH值為7～8時，將料液壓濾至控制區結晶鍋中，開飲用水進行冷卻，至60℃以下開冷凍水進行冷卻，直至20℃時進行甩濾。甩幹後分別用5公斤乙醇洗滌兩次，甩幹即得吡嗪醯胺溼品。
2、水解母液濃縮將上述甩濾後的水解母液抽至1000L搪瓷反應釜中，開動攪拌，打開冷凝器和夾套蒸汽開關，加熱濃縮使其體積減少至三分之一時，放入500L結晶鍋中冷卻析晶至20℃，甩濾至幹得吡嗪醯胺粗品。
3、粗品精製配方比例粗品∶純化水∶活性炭＝1∶8∶0.05將上述粗品放入300L搪瓷反應釜中，加純化水，加入活性炭，攪拌加熱至100℃使其回流1小時。趁熱壓濾，料液壓至控制區結晶鍋內使其冷卻結晶至20℃，甩幹即得吡嗪醯胺溼品。
抗氧劑的製備1份EDTA加30倍純化水，充分溶解，備用。
將吡嗪醯胺母液抽入反應鍋，加入抗氧劑。打開攪拌機和冷凝水，隔套蒸汽加熱至100℃，蒸餾出水份。蒸餾至反應鍋內母液量剩三分之一左右時，將濃縮液放入結晶鍋內析晶。待結晶鍋內溫度達到30℃以下再進行甩濾，甩幹即為吡嗪醯胺精品。濾液收集進行兩次回收，回收方法同上。
4、乾燥將吡嗪醯胺溼品投入雙錐形迴轉真空乾燥器內，開蒸汽、真空。溫度控制在60～70℃，乾燥時間為2.5小時。
5、粉碎將乾燥好的吡嗪醯胺放入粉碎機中進行粉碎。
6、總混將粉碎好的吡嗪醯胺放入三維運動混合機中進行總混。總混時間1小時，總混一批一般500公斤左右。即得本發明吡嗪醯胺原料藥。
將吡嗪醯胺原料藥製成吡嗪醯胺片的配方比例和加工工藝的實施例如下配方比例原料 每10萬片用量吡嗪醯胺 25kg澱粉 6.5kg維晶纖維素1.5kg糖粉 1.0kg澱粉漿(10％)適量硬脂酸鎂(外加適量)滑石粉(外加適量)1、主料吡嗪醯胺25kg，輔料澱粉6.5kg、維晶纖維素1.5kg、糖粉1.0kg，各自過80目篩。
2、吡嗪醯胺加澱粉、維晶纖維素、糖粉投入攪拌機混合均勻，再加適量澱粉漿製成軟材。
3、將軟材在一步制粒機上制粒，60℃沸騰乾燥。1小時冷卻後，另外加入適量硬脂酸鎂和滑石粉，14目篩整粒混勻，水份以3～4％為宜。測含量水份後，用10mm淺衝壓片10萬片，每片重0.25g。即得本發明吡嗪醯胺片。
權利要求
1.本發明治療結核病的吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片是通過以下配方比例和加工工藝製備而成的。其特徵在於A、水解反應配方比例2-氰基吡嗪∶純化水∶氫氧化鈉＝0.8～1.2∶6.4～9.6∶0.0064～0.0096在1000L搪瓷反應釜中投入純化水，開動攪拌，加入已經溶解的4％氫氧化鈉溶液，攪拌5分鐘使溶液均勻。加入2-氰基吡嗪，攪勻，夾套通入蒸汽加熱。待料液溫度升至90±2℃時，保溫1小時，加鹽酸調PH，調至PH值為7～8時，將料液壓濾至控制區結晶鍋中，開飲用水進行冷卻，至60℃以下開冷凍水進行冷卻，直至20℃時進行甩濾。甩幹後分別用5公斤乙醇洗滌兩次，甩幹即得吡嗪醯胺溼品。B、水解母液濃縮將上述甩濾後的水解母液抽至1000L搪瓷反應釜中，開動攪拌，打開冷凝器和夾套蒸氣開關，加熱濃縮使其體積減少至三分之一時，放入500L結晶鍋中冷卻析晶至20℃，甩濾至幹得吡嗪醯胺粗品。C、粗品精製配方比例粗品∶純化水∶活性炭＝0.8～1.2∶6.4～9.6∶0.04～0.06將上述粗品放入300L搪瓷反應釜中，加純化水，加入活性炭，攪拌加熱至100℃使其回流1小時。趁熱壓濾，料液壓至控制區結晶鍋內使其冷卻結晶至20℃，甩幹即得吡嗪醯胺溼品。抗氧劑的製備1份EDTA加30倍純化水，充分溶解，備用。將吡嗪醯胺母液抽入反應鍋，加入抗氧劑。打開攪拌機和冷凝水，隔套蒸汽加熱至100℃，蒸餾出水份。蒸餾至反應鍋內母液量剩三分之一左右時，將濃縮液放入結晶鍋內析晶。待結晶鍋內溫度達到30℃以下再進行甩濾，甩幹即為吡嗪醯胺精品。濾液收集進行兩次回收，回收方法同上。D、乾燥將吡嗪醯胺溼品投入雙錐形迴轉真空乾燥器內，開蒸汽、真空。溫度控制在60～70℃，乾燥時間為2.5小時。E、粉碎將乾燥好的吡嗪醯胺放入粉碎機中進行粉碎。F、總混將粉碎好的吡嗪醯胺放入三維運動混合機中進行總混。總混時間1小時，總混一批一般500公斤左右。即得本發明吡嗪醯胺原料藥。將吡嗪醯胺原料藥製成吡嗪醯胺片的配方比例和加工工藝是配方比例原料 每10萬片用量吡嗪醯胺 20kg～30kg澱粉 5.2kg～7.8kg維晶纖維素 1.2kg～1.8kg糖粉 0.8kg～1.2kg澱粉漿(10％)適量硬脂酸鎂(外加適量)滑石粉(外加適量)G、主料吡嗪醯胺，輔料澱粉、維晶纖維素、糖粉，各自過80目篩。H、吡嗪醯胺加澱粉、維晶纖維素、糖粉投入攪拌機混合均勻，再加適量澱粉漿製成軟材。I、將軟材在一步制粒機上制粒，60℃沸騰乾燥。1小時冷卻後，另外加入適量硬脂酸鎂和滑石粉，14目篩整粒混勻，水份以3～4％為宜。測含量水份後，用10mm淺衝壓片，即得本發明吡嗪醯胺片。
2.根據權利要求1中所述的吡嗪醯胺原料藥的配方比例和加工工藝中最佳的配方比例和加工工藝是配方比例2-氰基吡嗪∶純化水∶氫氧化鈉＝1∶8∶0.008按照權利要求1中A至F的加工工藝程序操作，即得本發明吡嗪醯胺原料藥。
3.根據權利要求1中所述的吡嗪醯胺片的配方比例和加工工藝中最佳的配方比例和加工工藝是配方比例原料 每10萬片用量吡嗪醯胺 25kg澱粉 6.5kg維晶纖維素 1.5kg糖粉 1.0kg澱粉漿(10％)適量硬脂酸鎂(外加適量)滑石粉(外加適量)按照權利要求1中G至I的加工工藝程序操作，即得本發明吡嗪醯胺片10萬片，每片重0.25g。
全文摘要
本發明涉及一種原料藥及口服藥片劑，是一種與其他抗結核藥聯合用於治療結核病的吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片。它是由2－氰基吡嗪、純化水、氫氧化鈉。經過水解反應、水解母液濃縮、粗品精製、乾燥、粉碎、總混等加工工藝製備而成的吡嗪醯胺原料藥及吡嗪醯胺片。本發明工藝合理，操作簡單，原料性質穩定，易於檢測。可用於片劑生產外，還可用於針劑、大輸液、口服液和膠囊劑等多種劑型的抗結核病藥物的生產。
文檔編號C07D241/00GK1629147SQ20041005380
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月17日 優先權日2004年8月17日
發明者濮毅華, 孫國建, 俞鋒 申請人:俞鋒, 孫國建, 濮毅華