促進腹部術後胃腸功能恢復的中藥組合物及其製備方法

2023-09-10 13:39:25

促進腹部術後胃腸功能恢復的中藥組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種中藥組合物，該組合物含有8～12重量份的烏藥、7～11重量份的砂仁、7～11重量份的人參、8～12重量份的桃仁及10～14重量份的檳榔，根據需要還可含有藥學上可接受的載體，並製成任一可藥用的劑型，優選顆粒劑或口服液。該組合物的製備方法，以及在製備治療促進腹部術後胃腸功能恢復的藥物中的應用。
【專利說明】促進腹部術後胃腸功能恢復的中藥組合物及其製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於中藥領域，涉及一種中藥組合物及其製備方法，特別涉及一種促進腹 部術後胃腸功能恢復的中藥組合物及其製備方法。

【背景技術】
[0002] 圍手術期術後胃腸功能障礙（PostoperativeGastrointestinal Disorder)是術 後胃腸道功能未能儘早恢復帶來的一系列症狀和體徵的統稱。幾乎所有中等及以上手術 (尤其是腹部手術）和麻醉都會使術後胃腸功能產生不同程度的影響，一般情況下，腹部術 後小腸需要12?24小時才恢復蠕動，胃動力恢復時間為24?48小時，而結腸則需3? 5天。即整個胃腸道的運動在術後3?5天才能恢復。凡超過此時間胃腸功能未恢復及其 帶來的一系列的症狀體徵則稱之為圍手術期術後胃腸功能障礙。是外科術後最常見的並 發症，發生率為47. 4%，遠超過感染等其他病症。胃腸功能障礙常見臨床表現為腹脹腹痛， 納差，噁心，嚴重將引起水、電解質及酸解平衡紊亂，腸粘連，吻合口瘻，腸道菌群失調和營 養障礙。如急性胃擴張約70%病例發生於腹部手術後；腹部術後約有60?70%發生腸粘 連，是急、慢性腸梗阻的主要原因。同時，胃腸功能與營養密切相關，營養不良者術後並發 症的發生率20倍於無營養不良者，且住院時間長，費用多，病死率高。腸內營養能夠降低 併發症的發生率、縮短併發症的持續時間，感染和非感染併發症危險性分別降低40. 8%和 26. 6%。這是國際上研究熱點領域之一。
[0003] 胃腸功能恢復是圍手術期快速康復中的關鍵環節。現代醫學認為，手術創傷、麻 醉、胃腸病變、全身狀況等均會對胃腸功能產生一定的影響。不同的手術對胃腸動力的影響 不盡相同，一般以腹部手術、尤其是胃腸道手術對胃腸動力的影響較大。但是必須指出的 是，除了胃腸外科手術以外，肝膽外科手術、婦科手術、心臟手術、脊柱手術等各類手術、包 括麻醉都會影響胃腸功能，影響手術患者的術後快速康復。
[0004] 胃腸動力是胃腸功能恢復的基礎。現代醫學目前的術後處理主要是給予補液、糾 正水電解質和酸鹼失衡、預防感染、解痙止痛以及胃腸減壓等基礎處理為主，尚缺乏有效藥 物等針對胃腸功能恢復的主動幹預措施。
[0005] 中醫藥關於胃腸功能方面的論治內容十分豐富，包括六腑以通為用，胃主受納，脾 主運化；脾氣宜升，胃氣宜降，脾胃升降正常等，代表治法有攻下通腑法、行氣通調法、益氣 健脾法、疏肝和胃法等，代表方劑有大柴胡湯、四磨湯、平胃散、五磨飲子、調胃承氣湯等，但 是主要用於內科胃腸道疾病。近年來，也有學者關注到胃腸動力中藥促進術後胃腸功能恢 復問題，開展了一些中醫臨床研究，例如李謹峰[大承氣湯對膽總管結石患者術後胃腸功 能恢復的影響.中國中醫急症，2010,（5):745-746]以大承氣湯（大黃12g，芒硝9g，厚樸 15g，枳實12g)胃管注入治療86例膽總管結石術後患者，結果排氣時間、排便時間及進食時 間均明顯縮短，腸鳴音恢復時間、腹脹緩解時間及壓痛減輕時間均明顯降低；王強[大柴胡 湯對腹腔鏡膽囊切除術後胃腸功能恢復的影響.中國中西醫結合外科雜誌.2009,15(3): 223-225]觀察大柴胡湯（柴胡、生大黃、枳實、黃芩各100g，白芍150g、半夏90g、大棗50枚、 生薑60g，濃縮混懸液）對腹腔鏡膽囊切除術後胃腸功能恢復的影響，結果治療組在治療 後胃泌素水平較高（P〈〇. 05)，腸鳴音恢復時間明顯縮短（P〈0. 05)，肛門排氣時間明顯縮短 (P〈0.05);許小娟[參苓白朮散治療消化系統惡性腫瘤術後胃腸功能紊亂58例.吉林中醫 藥，2006,26(1) :22-23]應用參苓白朮散（黨參15g，白朮10g，茯苓10g，山藥30g，白扁豆 30g，薏苡仁30g，砂仁10g，蓮子肉10g，炙甘草5g，桔梗6g)治療消化系統惡性腫瘤術後胃 腸功能紊亂58例取得較好的療效；李桂娥[自擬術後湯對婦科手術後胃腸功能恢復的療效 觀察.中國醫藥導報，2010, 7 (14) :62-63]觀察自擬術後湯（黨參、黃芪、法夏、竹茹、谷芽、 厚樸、大黃、木香）的療效，結果顯示其對腰硬聯合麻醉下婦科手術患者胃腸道功能恢復有 一定作用。
[0006] 上述報導提示中醫藥對促進腹部術後胃腸功能恢復有著一定的療效，但是既往使 用中藥主要以經驗總結為主，缺乏嚴格的科學研究，亟待開發出既有良好療效、又能方便患 者服用的胃腸動力中藥新藥提供臨床使用。


【發明內容】

[0007] 本發明以圍手術期胃腸功能恢復中醫藥研究為切入點，近年來開展了大量的研究 工作。通過大量的文獻綜述和臨床經驗總結，及全國範圍行業內專家論證，分析術後胃腸功 能的發病機理和中西醫診療進展，提出術後胃腸動力障礙的主要原因是腸麻痺，動力不足， 其中醫病機主要為虛證，或者以虛證為主、虛實夾雜。其虛證，主要為氣虛或氣血兩虛，術後 早期以脾胃氣虛為主；實證則主要為氣滯，術後早期表現為脾胃氣滯，腑氣不通。因此，根據 中醫"異病同治"的原則，對於擇期手術導致胃腸功能障礙的絕大多數患者，圍手術期術後 胃腸功能障礙的辨證論治策略應以扶正補虛或者扶正祛邪為主要治則，以健脾醒胃、行氣 通腑為治法。
[0008] 本發明系統梳理了促進圍手術期術後胃腸功能恢復的中醫藥療法，並依據術後胃 腸動力障礙主要為"氣虛氣滯"的中醫病機理論認識，對內服中藥進行了科學系統的文獻篩 選和部分基礎實驗研究，優選出本發明的中藥組合物。
[0009] 本發明的中藥組合物，包括烏藥、砂仁、人參、桃仁及檳榔五味藥材。
[0010] 進一步的,本發明的中藥組合物包括8?12重量份的烏藥、7?11重量份的砂仁、 7?11重量份的人參、8?12重量份的桃仁及10?14重量份的檳榔。
[0011] 優選的,本發明的中藥組合物包括10重量份的烏藥、9重量份的砂仁、9重量份的 人參、10重量份的桃仁及12重量份的檳榔。
[0012] 進一步的，本發明的中藥組合物根據需要還可含有藥學上可接受的載體。
[0013] 進一步的，本發明的中藥組合物可製備成任一可藥用的劑型。
[0014] 本發明的中藥組合物，可以是任何可服用的藥物形式：如：片劑、糖衣片劑、薄膜 衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散 齊?、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼 劑。
[0015] 本發明的中藥組合物，優選的是單位劑量的藥物製劑形式。
[0016] 本發明的中藥組合物，在製成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的中藥組合 物藥物活性物質0. Ι-lOOOmg，其餘為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計 可以是製劑總重量的0. 01-99. 99%。
[0017] 本發明的組合物在使用時根據病人的情況確定用法用量，如一日1-3次。一次 1-10片等。
[0018] 優選的，本發明的中藥組合物為口服製劑。
[0019] 其中，所述口服製劑選自顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸、濃縮丸、口服液和合劑中的 一種。
[0020] 本發明的中藥組合物，其口服給藥的製劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充 齊IJ、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和溼潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
[0021] 適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的溼潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
[0022] 本發明的藥物組合物可通過混合，填充，壓片等常用的方法製備固體口服組合物。 進行反覆混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
[0023] 口服液體製劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的乾燥產品。這種液體製劑可含 有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯膠；非水性載體（它們可以包括食用油），例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，並且如果需 要，可含有常規的香味劑或著色劑。
[0024] 本發明的藥物組合物，在製備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載 體，所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽 酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素 C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋 酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、 麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及 其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性 齊?、聚乙二醇、環糊精、β -環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
[0025] 優選的，本發明的中藥組合物製成顆粒劑或口服液。
[0026] 進一步的，本發明的藥物組合物是按照如下方法進行製備的：
[0027] 取砂仁加5?15倍量（w/v)的水，浸泡0. 5?2h，蒸餾提取揮髮油4?8h，收集 揮髮油，蒸餾後的水溶液另器存儲；另取人參加4?10倍量（w/v)的60?90%乙醇提取 1?3次，每次0. 5?3h，濾過，合併濾液，回收乙醇至無醇味，濃縮，備用；藥漁與上述砂仁 藥渣以及檳榔、桃仁、烏藥加水煎煮2?4次，每次煎煮0. 5?2小時，濾過，濾液與上述蒸 餾後的水溶液合併，濃縮，加入人參濃縮液，混勻，加入砂仁揮髮油及適量輔料，再進一步制 成各種製劑，即得。
[0028] 優選的，本發明的藥物組合物是按照如下方法進行製備的：
[0029] 取砂仁加8倍量的水，浸泡0. 5h，蒸餾提取揮髮油6h，收集揮髮油，蒸餾後的水溶 液另器存儲；另取人參加6倍量70%乙醇提取2次，每次lh，濾過，合併濾液，回收乙醇至無 醇味，並濃縮至相對密度為1.08?1. 12 (60°C )，備用；藥渣與上述砂仁藥渣以及檳榔、桃 仁、烏藥加水煎煮3次，每次煎煮1小時，濾過，濾液與上述蒸餾後的水溶液合併，濃縮至相 對密度為1. 08?1. 12 (60°C )，加入人參濃縮液，加入砂仁揮髮油及適量輔料，再進一步制 成各種製劑，即得。
[0030] 本發明的中藥組合物適用於腹部術後未有肛門排氣或排便，納差神疲，輕度腹脹 等中醫辨證為脾胃氣虛氣滯證患者。
[0031] 本發明的中藥組合物方中以砂仁、烏藥為君，運脾醒胃，行氣消滯；人參大補元氣， 助脾胃運化升清為臣；桃仁活血化瘀、潤腸通便為佐；檳榔引藥下行、通腑降濁為使。諸藥 合用，共奏健脾醒胃、行氣通腑之功，促進術後早期胃腸功能快速康復。
[0032] 以下通過3個實驗例來說明本發明的中藥組合物（以下簡稱香檳方）的有益效 果：
[0033] 實驗例1香檳方對犬剖腹探查術後胃腸動力作用的實驗研究
[0034] 實驗材料：
[0035] 1.實驗動物：健康成年畢格犬（Beagle) 40隻，雄性，體重15. 0±1. Ok。由廣東 省高要康達實驗動物科技有限公司提供（合格證號008448)。
[0036] 2.受試藥物：香檳方為康美藥業有限公司提供，按照本發明實施例1中的方法進 行提取製備，加水溶解至每IOOml含生藥33g。嗎丁啉為西安楊森製藥有限公司產品，嗎丁 啉20mg，溶於200ml蒸饋水。
[0037] 3.試劑：丙泊酚注射液，四川國瑞藥業有限責任公司產品。注射用青黴素鈉，四川 製藥製劑有限公司產品。
[0038] 實驗方法和結果
[0039] 方法：用40隻畢格犬剖腹探查手術圍手術期模型進行慢性實驗，在胃竇、幽門、 十二指腸、空腸和結腸植入應力傳感器記錄胃腸運動。在胃體部安裝不鏽鋼胃瘻管供灌 入香檳方水溶液，實驗分為4組，每組10隻，觀察對照組、剖腹探查術組+嗎丁啉組、剖腹 探查術組+生理鹽水組、剖腹探查術組+香檳方組。造模過程：術前2周訓練犬，使之適 應實驗室環境。術前注射丙泊酚（Propofol)5mg*kg 4基礎麻醉。術中：靜脈灌流丙泊酚 10-20mg · kg4 · 1Γ1，維持麻醉，並青黴素160萬單位靜滴預防感染，並予氣管插管。在無菌 條件下完成下列手術：（1)腹部安裝胃瘻管手術：沿腹部正中線切開腹壁，長約8-lOcm。 在賁門下4cm胃體部前璧，距大彎邊緣約2cm處安裝一個不鏽鋼胃瘻管（內孔徑2cmX高 4cmX底盤直徑3. 5cm)，在選好的位置上作二道荷包縫合，用刀在荷包口縫合內圈沿長軸 作一全層切口直達胃內，瘻管旋轉入胃腔內，分別紮緊二道荷包縫線。在腹壁正中切口左 緣旁開約2cm處皮膚作一切口，將瘻管安置在腹壁上，旋接上套管外套，最後將管塞旋入 管莖塞緊，以經胃給藥。（2)胃腸應力傳感器的放置：全部犬用5個高靈敏度應力傳感器 分別縫在胃竇（幽門上2cm)、幽門、十二指腸（幽門下5cm)、空腸（Treitz韌帶下Icm)及 遠端結腸（降結腸中部）漿膜上以記錄胃腸的機械收縮活動。應力傳感器導線由不鏽鋼 套管引出體外。（3)在犬一側頸外靜脈內置PE-90矽膠管，以備靜脈給藥和抽血化驗，用 150IU/ml肝素封管，頸外靜脈插管通過切口旁側皮下安裝的鋁合金管道從頸部引出體外。 術後：連續3天靜滴160萬單位青黴素預防感染。
[0040] 胃腸運動記錄：實驗前禁食12h以上，實驗時動物在清醒自由狀態下站立於巴甫 洛夫臺上進行胃腸運動記錄。術後1-3天，先觀察120min做基礎對照，後根據分組分別給予 幹預，及不同劑量香檳方，觀察給藥前後作用。觀察指標：振幅指數（Motor Index, MI g):MI =單位時間收縮波振幅總和。
[0041] 統計學處理：應用SPSS 17. 0統計軟體分析數據.各組實驗數據以表示，t 檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。
[0042] 結果：
[0043] (1)對照組：消化間期出現典型的消化間期移行性複合運動（MMC)周期；剖腹 探查手術組：術畢當日麻醉期及術後1?3日清醒狀態，消化間期胃腸運動沒有MMC周 期，沒有位相收縮。術後1?3d，分別灌胃200ml生理鹽水，香檳方及嗎丁啉。術後3d，生 理鹽水組胃竇、幽門、十二指腸、空腸和結腸振幅指數明數明顯下降，下降（46. 03±4. 18) %?（87. 41 ± 10. 62) % (均P < 0. 01)，香檳方組及嗎丁啉組給藥後均能恢復至對照組胃 腸運動水平，與生理鹽水組相比較，香檳方組及嗎丁啉組均能明顯增強術後胃腸動力（均P <〇· 01)，且香檳方組促空腸和結腸動力作用強於嗎丁啉（均P <〇· 05)。（表1)。
[0044] (2)剖腹探查術後0?3日，從胃瘻灌入香檳方煎劑200ml ·151^·?!可克服術後消 化間期胃腸動力紊亂，重新出現MMC及位相收縮，明顯增加胃腸動力。給藥後胃、幽門、十二 指腸、空腸和結腸振幅指數增加（101.16±17.64)%?（479.96±77.61)%(均卩〈0.01)，且 給予25ml · 15kg · h香檳方促胃腸動力作用不明顯，至50ml · 15kg · h香檳方可增強十二 指腸、空腸運動，隨著香檳方由低劑量至高劑量依次增強，其作用強度也依次增強（表2)。
[0045] 結論：
[0046] 香檳方可明顯增強犬剖腹探查手術後胃腸收縮運動，呈作用強度-效應反應，香 檳方具有全胃腸道促動力作用，且對空腸、結腸作用強於嗎丁啉。
[0047] 表1香檳方對犬剖腹探查術後胃腸振幅指數作用（MI · g/120min，η = 10)
[0048]

【權利要求】
1. 一種中藥組合物，其特徵在於，該組合物含有烏藥、砂仁、人參、桃仁及檳榔五味藥 材。
2. 如權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於，該組合物含有8?12重量份的烏藥、 7?11重量份的砂仁、7?11重量份的人參、8?12重量份的桃仁及10?14重量份的檳 榔。
3. 如權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於，該組合物含有10重量份的烏藥、9重 量份的砂仁、9重量份的人參、10重量份的桃仁及12重量份的檳榔。
4. 如權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於，該組合物根據需要還可含有藥學上 可接受的載體。
5. 如權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於，該組合物可製備成任一可藥用的劑 型。
6. 如權利要求5所述的中藥組合物，其特徵在於，該組合物優選製成顆粒劑或口服液。
7. 如權利要求1-6任一所述的中藥組合物，其特徵在於，所述中藥組合物是按照如下 方法進行製備的： 取砂仁加5?15倍量重量體積比的水，浸泡0. 5?2h，蒸餾提取揮髮油4?8h，收集 揮髮油，蒸餾後的水溶液另器存儲；另取人參加4?10倍量重量體積比的60?90%乙醇 提取1?3次，每次0. 5?3h，濾過，合併濾液，回收乙醇至無醇味，濃縮，備用；藥渣與上述 砂仁藥渣以及檳榔、桃仁、烏藥加水煎煮2?4次，每次煎煮0. 5?2小時，濾過，濾液與上 述蒸餾後的水溶液合併，濃縮，加入人參濃縮液，混勻，加入砂仁揮髮油及適量輔料，再進一 步製成各種製劑，即得。
8. 如權利要求7所述的中藥組合物，其特徵在於，所述中藥組合物是按照如下方法進 行製備的： 取砂仁加8倍量的水，浸泡0. 5h，蒸餾提取揮髮油6h，收集揮髮油，蒸餾後的水溶液另 器存儲；另取人參加6倍量70%乙醇提取2次，每次lh，濾過，合併濾液，回收乙醇至無醇 味，並濃縮至相對密度為1. 08?1. 12 (60°C )，備用；藥渣與上述砂仁藥渣以及檳榔、桃仁、 烏藥加水煎煮3次，每次煎煮1小時，濾過，濾液與上述蒸餾後的水溶液合併，濃縮至相對密 度為1. 08?1. 12 (60°C )，加入人參濃縮液，混勻，加入砂仁揮髮油及適量輔料，再進一步制 成各種製劑，即得。
9. 如權利要求1所述的中藥組合物，其在製備治療促進腹部術後胃腸功能恢復的藥物 中的應用。
10. 如權利要求9所述的應用，其特徵在於，所述應用為所述中藥組合物在製備治療腹 部術後未有肛門排氣或排便，納差神疲，輕度腹脹等中醫辨證為脾胃氣虛氣滯證的藥物中 的應用。
【文檔編號】A61K36/9064GK104435990SQ201410778959
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月15日 優先權日:2014年12月15日
【發明者】陳志強, 曹立幸, 陳其城, 蔣志 申請人:廣州中醫藥大學第二附屬醫院